Una mujer de 57 años con una diabetes mellitus tipo 2 mal controlada inició la toma de acarbosa (3 * 100 mg/día) por vía oral, y a los 2 meses ingresó por una hepatitis aguda (ALT 2.300 U/l). Se descartaron otras causas de hepatopatía. Tres meses después de suspender la acarbosa todos los valores analíticos se normalizaron. Tres años más tarde, recibió acarbosa nuevamente (3 * 100 mg/día) asociado a glibenclamida (15 mg/día), presentando 2 semanas después una hepatitis aguda (ALT 2.778 U/l). Tras su suspensión, las pruebas bioquímicas hepáticas se normalizaron a los 2 meses.
Cinco de los 8 casos de hepatotoxicidad por acarbosa anteriormente publicados, así como los 2 episodios aquí descritos, eran españoles. El período de latencia, desde el comienzo del tratamiento hasta el inicio del daño hepático, es relativamente largo (>= 2 meses). Se sugiere la inclusión de la acarbosa en la lista de fármacos de uso corriente susceptibles de inducir hepatotoxicidad aguda.
La acarbosa es un nuevo fármaco antihiperglucemiante de reciente introducción en el mercado español (1994). Es una seudotetramaltosa de origen bacteriano que actúa como inhibidor competitivo y reversible de las enzimas * -glucosidasas del intestino delgado que catalizan la degradación de disacáridos y polisacáridos convirtiéndolos en monosacáridos absorbibles. De esta forma condiciona que los incrementos posprandiales de glucemia sean menores y más tardíos. Su indicación principal es como coadyuvante en el tratamiento hipoglucemiante (con dieta y/o fármacos) de la diabetes mellitus (DM)1.
Los estudios sobre su perfil de seguridad no evidenciaron reacciones adversas hepáticas importantes en ningún caso de las series amplias publicadas en Estados Unidos2, Europa3 y España4 en DM tipo 2. Se habían descrito casos aislados con incrementos asintomáticos de las transaminasas. Sin embargo, desde 1996 se han comunicado a escala internacional algunos casos de hepatotoxicidad por acarbosa5-9.
A continuación se describen 2 episodios de hepatotoxicidad (en forma de hepatitis aguda) por acarbosa en una misma paciente, observándose una reexposición positiva. Así mismo, se resumen los casos de hepatotoxicidad por este fármaco publicados con anterioridad.
OBSERVACIÓN CLÍNICA
Mujer de 57 años, obesa (1,56 cm de talla, 85 kg de peso, con índice de masa corporal de 34,9), sin hábitos tóxicos (alcohol, tabaco), con DM-2 de unos 5 años de evolución en tratamiento con dieta y glibenclamida (10-15 mg/día) desde el diagnóstico. Otros antecedentes de interés: hipercolesterolemia sin tratamiento; colelitiasis asintomática; hipertensión arterial en tratamiento con indapamida (2,5 mg/día) desde hacía varios años. Por mal control metabólico de su DM se suspendió la glibenclamida e inició la toma de acarbosa por vía oral (3 * 100 mg/día) a finales de noviembre de 1994. Dos meses más tarde desarrolló un cuadro de ictericia, astenia, anorexia y prurito, con una bilirrubina de 20 mg/dl, y una ALT de 2.300 U/l, motivo por el que ingresó en el servicio de cirugía con la sospecha de ictericia obstructiva. La ecografía y la tomografía computarizada abdominal evidenciaron colelitiasis en vesícula escleroatrófica con vía biliar, páncreas e hígado normales. Se realizó una colangiopancreatografía retrógrada endoscópica que fue, así mismo, normal. La serología vírica (repetida en meses diferentes) frente a los virus de la hepatitis A, C y E fue negativa. Presentaba un anti-HB core total (IgG + IgM) positivo aislado, con resto de marcadores del virus de la hepatitis B negativos. La serología para citomegalovirus (CMV), virus Epstein-Barr (EBV), fiebre Q y toxoplasmosis fue negativa. Los autoanticuerpos (antinucleares, antimitocondriales, antimúsculo liso) fueron negativos. Su evolución clínica fue a la curación, con normalización de todas las enzimas hepáticas a los 3 meses tras suspender la acarbosa, siendo dada de alta por parte de la sección de digestivo en mayo de 1995 con el diagnóstico de «hepatitis aguda resuelta de causa no filiada». No se realizó biopsia hepática ni se readministró acarbosa. Su médico de atención primaria reinició tratamiento con glibenclamida para su DM.
Tres años más tarde ingresó de nuevo en junio de 1998 por ictericia y coluria de una semana de evolución, con discreto adelgazamiento (de 2-3 kg), y molestias epigástricas. Su DM estaba mal controlada, a pesar de tomar glibenclamida (15 mg/día), por lo que había añadido acarbosa 15 días antes del ingreso a la dosis 3 * 50 mg/día por vía oral durante una semana, y luego 3 * 100 mg/día. Al ingreso su analítica era: glucemia 466 mg/dl, bilirrubina 3,92 mg/dl, ALT 2.778 U/l, AST 1.150 U/l, fostatasa alcalina 624 U/l, gamma-GT 174 U/l, triglicéridos 267 mg/dl, colesterol normal. Ecografía: colelitiasis, con vía biliar no dilatada. Serología de virus de la hepatitis: anti-HBc total positivo, anti-HBs positivo, anti-VHC negativo, y anti-VHA negativo. Serología de CMV y EBV y determinación de autoanticuerpos: negativas. No se realizó biopsia hepática. Se retiró la acarbosa y la glibenclamida, y a los 2 meses ya presentaba unas transaminasas normales, así como el resto de pruebas de función hepática. Durante este ingreso y al alta hospitalaria se trató su DM con insulina.
DISCUSIÓN
La paciente fue diagnosticada de hepatitis tóxica secundaria a acarbosa tras el segundo episodio. Esto se había sospechado tras el primer ingreso (1995) sin establecerse un diagnóstico de seguridad al no estar descrito en la bibliografía (primera publicación en mayo de 1996). Esta reacción adversa se clasificó como «definida»10, al cumplir los criterios de secuencia temporal, respuesta conocida, mejoría al retirar el fármaco, ausencia de otras causas de daño hepático, y además el criterio de reaparición del efecto adverso con la readministración (inadvertida en este caso). Además de nuestro caso, en que hay una reexposición a dosis plenas a la acarbosa, sólo en uno de los casos publicados previamente se describía una reintroducción parcial positiva6. En este segundo episodio pudo haber influido la toma concomitante de glibenclamida. El segundo episodio, se notificó al Centro Regional de Farmacovigilancia del Principado de Asturias, constituido recientemente, que está incluido dentro del Sistema Español de Farmacovigilancia11.
La acarbosa se consideró inicialmente como un fármaco muy seguro por su escasa absorción sistémica (< 2%) y con efectos secundarios gastrointestinales leves (flatulencia, diarrea, etc.). Incluso en un estudio japonés se documentaba la seguridad y eficacia de 300 mg/día de acarbosa en pacientes con hepatopatía crónica (hepatitis crónica o cirrosis) y DM12, aunque el número de pacientes estudiados (n = 20) era escaso, y el tiempo de exposición a acarbosa (8 semanas), breve. Sin embargo, ya se han notificado (desde mayo de 1996) varios casos de hepatotoxicidad por acarbosa (5 Cartas al Director que describen un total de 8 casos; búsqueda bibliográfica en MEDLINE; palabras clave: acarbose y hepatotoxicity o hepatic injury)5-9.
Se ha sugerido, por parte de algunos autores, que dado que 5 de los 8 casos publicados son pacientes españoles podría pensarse en la existencia de una variación genética específica (española) en el metabolismo de la acarbosa que explicaría la supuesta mayor tasa de hepatotoxicidad9. Sin embargo, el predominio de pacientes españoles puede ser debido a un sesgo de publicación, ya que todavía hay pocos casos publicados. En esta línea, en un comentario editorial reciente sobre acarbosa se cita que «en la base de datos de la Organización Mundial de la Salud hay unas 200 notificaciones de daño hepático por acarbosa, lo que supone un 25% de todos las reacciones adversas notificadas de este fármaco»13.
Del análisis de los casos publicados en inglés y del presentado aquí (tabla I) se pueden extraer algunas conclusiones: a) en general, son casos de daño hepatocelular o mixto, pero es raro el daño colestásico puro; b) las dosis eran las recomendadas para el mantenimiento (3 * 100 mg/día) o inferiores; c) existe un tiempo de latencia variable, que suele ser de al menos 2 meses, pudiendo acortarse en casos de reintroducción como en el aquí descrito, y alargarse en formas más leves; d) es más frecuente en mayores de 50 años, aunque hay dos casos más jóvenes (uno bebía alcohol y el otro tuvo una elevación menor de las transaminasas); e) todos los casos graves (hepatitis aguda) se produjeron en mujeres, el único varón presentó una elevación leve de transaminasas, y f) cuando se suspende su administración, la recuperación total es la norma.
El mecanismo de producción de hepatotoxicidad por acarbosa es desconocido. No se ha observado en ningún caso fenómenos de hipersensibilidad (fiebre, exantema, eosinofilia, etc.) por lo que no parece un mecanismo inmunoalérgico. Dado que en la mayoría de los casos se produjo con las dosis recomendadas de mantenimiento (300 mg/día) o menores, no parece debido a un mecanismo directo (intrínseco) dependiente de la dosis. En un estudio italiano de tipo retrospectivo se vio que en 770 pacientes con DM y en tratamiento único con acarbosa durante al menos 12 meses, sólo un 1,9% (15 pacientes) presentaron una elevación leve y reversible de las trans aminasas14. Dado que la incidencia de daño hepático por acarbosa es baja e impredecible, se sugiere que éste puede estar mediado por una reacción de tipo idiosincrásico por metabolitos tóxicos.
Recientemente se ha publicado un estudio experimental (en ratas) que demuestra que la acarbosa sola o en combinación con alcohol puede potenciar la hepatotoxicidad del paracetamol15. Aunque debe tenerse precaución en extrapolar hallazgos de la rata al ser humano, se ha sugerido que en sujetos diabéticos tratados con acarbosa que precisen un analgésico, sobre todo si son bebedores, debería evitarse administrar parace tamol13.
En resumen, la acarbosa durante el tratamiento de la DM tipo 2 puede producir hepatotoxidad importante por lo que debe tenerse en cuenta este efecto indeseable, y deberían realizarse controles de transaminasas en los primeros 6 meses tras el inicio del tratamiento. Sería de utilidad conocer la incidencia real de hepatotoxicidad (leve y grave) por acarbosa, y tratar de evaluar el subgrupo de pacientes diabéticos con mayor riesgo para intentar prevenirla. Además, deben tenerse en cuenta los nuevos datos sobre el posible papel de la acarbosa en la potenciación de hepatotoxidad por paracetamol, sobre todo en bebedores habituales.
