Objetivo: Evaluar secuencialmente las variaciones hemodinámicas tras la administración de propranolol y 5-mononitrato de isosorbide en pacientes cirróticos.
Pacientes y método: Fueron estudiados 17 pacientes cirróticos con hipertensión portal mediante cateterismo y ecografía Doppler dúplex en condiciones basales, después de administrar propranolol por vía intravenosa (0,15 mg/kg) y posteriormente 5-mononitrato de isosorbide 20 mg por vía oral. Se evaluaron frecuencia cardíaca, presión arterial, índice cardíaco, presión capilar pulmonar, gradiente de presión de venas suprahepáticas, flujo y resistencia portal. Los pacientes que evidenciaron una disminución del gradiente de presión de venas suprahepáticas >= 20% y/o < 12 mmHg fueron considerados respondedores.
Resultados: No hubo diferencias significativas en los parámetros clínicos o hemodinámicos portales basales entre respondedores y no respondedores a los fármacos. Después de administrar propranolol se observó una disminución del índice cardíaco (p < 0,05) con aumento de la presión capilar pulmonar (p < 0,0001); 6 pacientes (35%) respondieron; la falta de respuesta se debió a una insuficiente disminución en el flujo o a un aumento en la resistencia portal. Después de administrar 5-mononitrato de isosorbide disminuyó más el índice cardíaco (p < 0,05) con normalización de la presión capilar pulmonar. Siete pacientes respondieron (cinco no respondedores a propranolol) y presentaron una reducción significativa del gradiente de presión de venas suprahepáticas debido a una reducción del flujo y la resistencia portal; los 10 pacientes restantes no disminuyeron el gradiente de presión a venas suprahepáticas a pesar de evidenciar un descenso en el flujo portal, con un aumento significativo de la resistencia portal.
Conclusión: La adición de 5-mononitrato de isosorbide al propranolol aumentó el porcentaje de respondedores, disminuyendo el flujo portal con un efecto variable en la resistencia portal.
Aim: To study the acute variations in portal and systemic hemodynamics after propranolol and 5-isosorbide mononitrate (IMN) administration in cirrhotic patients.
Patients and methods: Seventeen cirrhotic patients with portal hypertension were studied with catheterization and Doppler duplex Ultrasound Systemic hemodynamics. Hepatic venous pressure gradient (HVPG), portal blood flow and resistance were evaluated in baseline, after intravenous propranolol (0.15 mg/kg), and after 20 mg p.o. of IMN. Patients who showed a decrease >= 20% and/or < 12 mm/hg in HVPG were considered responders.
Results: There were no significant differences in clinical or portal hemodynamic baseline data between responders and non-responders to the drugs. After propranolol administration cardiac index decreased (p < 0.05) and pulmonary capillary pressure increased (p < 0.0001). Six patients (35%) were responders; lack of response was associated with an insufficient decrease in portal blood flow or with an increase in portal resistance. After IMN administration cardiac index decreased (p < 0.05) with normalization of pulmonary capillary pressure (p < 0.05). Seven patients were responders to the addition of IMN (5 non-responders to propranolol) and showed a decrease in HVPG associated with a reduction in portal blood flow and resistance; in the remaining 10 patients HVPG did not decrease despite a reduction in portal blood flow, with an increase in portal resistance.
Conclusions: Addition of IMN increased the number of responders and reduced portal blood flow with a variable effect in portal resistance.
El objetivo principal del tratamiento farmacológico de la hipertensión portal es la prevención del sangrado por varices esofágicas. Éste se considera efectivo cuando el gradiente de presión de las venas suprahepáticas (GPVS) disminuye más de un 20% o a 12 mmHg o menos1-3 tras la administración del fármaco. La administración de propranolol disminuye el riesgo de primer sangrado y de resangrado por varices esofágicas en pacientes cirróticos1,2,4; sin embargo, en un porcentaje variable de pacientes no se logra una reducción adecuada del GPVS5. Esta falta de respuesta puede deberse a un aumento reflejo de la resistencia vascular portal, a una disminución insuficiente del flujo sanguíneo portal, o a ambos6-8.
Se ha demostrado que asociar 5-mononitrato de isosorbide (MNI) al propranolol aumenta el porcentaje de respondedores por hemodinámica9-11 y probablemente la combinación de fármacos sea más eficaz en la prevención de la hemorragia por varices que el propranolol solo12. Sin embargo, aún persisten algunas controversias acerca del mecanismo fisiopatológico por el cual el MNI produce este efecto; se discute si es por una mayor disminución del flujo portal o por una disminución de la resistencia portal.
El objetivo de este trabajo fue evaluar las variaciones agudas de la hemodinámica portal y sistémica mediante cateterismo y ecografía Doppler en pacientes con cirrosis e hipertensión portal tras la administración de propranolol y posteriormente de MNI.
MATERIAL Y MÉTODOS
Pacientes
Fueron estudiados 17 pacientes ambulatorios y hemodinámicamente estables con cirrosis e hipertensión portal; 16 presentaban varices esofágicas. El diagnóstico de cirrosis se estableció mediante biopsia hepática percutánea o por vía transyugular en todos los pacientes. Las varices esofágicas se clasificaron en grados (I-II-III)13. La población, compuesta por 11 varones y 6 mujeres, presentó una edad media de 53 años (rango, 29-69). El grado de suficiencia hepática fue evaluado de acuerdo con la clasificación de Child-Pugh. La etiología de la cirrosis fue en 6 pacientes alcoholismo, en siete hepatitis C (dos de ellos además consumían alcohol), y autoinmune, hepatitis B, cirrosis biliar primaria y criptogénica en los cuatro restantes. Las características clínicas se describen en la tabla I. Todo tratamiento con diuréticos o fármacos vasoactivos fue interrumpido 96 h antes del cateterismo y del estudio con ultrasonidos. Este trabajo se realizó de acuerdo con las normas del comité de ética del hospital y los pacientes dieron su consentimiento por escrito.
Cateterismo
El estudio se efectuó en la unidad de hemodinámica, estando los pacientes en ayunas. Por punción en la vena yugular interna derecha, a través de un set introductor de 8,5F, se introdujo un catéter balón de 7,5F en la vena suprahepática derecha bajo control radioscópico. Se midieron las presiones suprahepática libre (PSHL) y enclavada (PSHE) por medio de un transductor de presiones (Sthatam), y se obtuvo el GPVS como PSHE menos PSHL (expresada en mmHg). Posteriormente, se colocó un catéter de Swan-Ganz y se midieron la presión capilar pulmonar (PCP) (mmHg) y el volumen minuto, calculándose el índice cardíaco (IC) (l/min/m2). La frecuencia cardíaca y la presión arterial fueron medidas en forma automática por un monitor de signos vitales (VR 12, Electronics for Medicine). La resistencia periférica también fue calculada en forma automática y expresada en din/s/cm5. Cada medición fue realizada por triplicado obteniéndose su promedio en forma electrónica. Todas las mediciones fueron realizadas a los 30 min de la introducción de los catéteres; después de las mediciones basales se administró propranolol intravenoso (0,15 mg/kg), repitiéndose a los 30 min. Posteriormente se administró un comprimido de 20 mg de MNI por vía oral, y a los 60 min se registraron nuevamente los parámetros hemodinámicos. Los pacientes que presentaron un gradiente de presión portal menor de 12 mmHg o una disminución igual o mayor al 20% de los valores basales tras la administración de cada fármaco fueron considerados respondedores.
Ecografía Doppler
Todos los pacientes fueron evaluados entre 3 y 7 días después del cateterismo. Las mediciones basales fueron obtenidas estando los pacientes en ayunas, después de 20 min de reposo en decúbito dorsal, con un equipo de ecografía Doppler dúplex color y de potencia (Aloka SS1700) con un transductor sectorial de 3,5 MHz. Los detalles acerca de la aplicación de este método para la evaluación de pacientes con hipertensión portal han sido previamente descritos14,15. En síntesis, fueron medidas el área y la velocidad media de flujo, calculándose el flujo sanguíneo (ml/min) en la vena porta. El ángulo de isoniación fue siempre menor a los 60°. Después del estudio basal se administró propranolol intravenoso (0,15 mg/kg), y se repitieron las mediciones a los 30 min. Posteriormente se administraron 20 mg de MNI por vía oral, y a los 60 min se midió nuevamente el flujo portal. Todas las mediciones fueron obtenidas por el mismo operador, quien desconocía los resultados del estudio hemodinámico. La variación intraobservador se había establecido previamente midiendo la velocidad de flujo en condiciones basales y a los 30 min en un grupo control de 10 pacientes cirróticos no seleccionados con hipertensión portal, y fue de 7 ± 5,2% (NS entre las dos series de mediciones)16. La resistencia al flujo sanguíneo portal fue calculada como la relación entre el GPVS y el flujo portal expresándose en mmHg/l/min17.
Análisis estadístico
Los resultados se expresaron como el promedio ± desviación estándar. Para comparaciones de variables numéricas se utilizó el test de Student de dos colas para datos apareados y no apareados; para comparar proporciones se utilizó la prueba de la * 2 o la prueba exacta de Fisher.
RESULTADOS
Datos basales
En todos los pacientes se observó flujo portal hepatópeto. No hubo diferencias significativas en los parámetros clínicos o hemodinámicos basales entre los pacientes respondedores y los no respondedores a propranolol o a ambos fármacos (tablas I y II) salvo en la PCP, que fue mayor en los pacientes no respondedores a propranolol.
Cambios hemodinámicos tras la administración de propranolol
Después de la administración de propranolol disminuyeron la frecuencia cardíaca de 81 ± 10 a 63 ± 5 lat/min (p < 0,0001) y el índice cardíaco de 4 ± 1 a 3,3 ± 1 l/min/m2 (p < 0,0001), con un aumento en la PCP (8,8 ± 3 a 12,4 ± 4 mmHg [p < 0,0001]), y en la resistencia vascular periférica (de 1.065 ± 407 a 1.194 ± 418 din/s/cm5 [p = 0,05]). El GPVS disminuyó de 14,6 ± 6 a 13,6 ± 5 mmHg (NS), el flujo portal, de 1.480 ± 612 a 1.259 ± 399 ml/min (p = 0,05) sin cambios significativos en la resistencia portal. Los cambios hemodinámicos de los pacientes en forma individual se observan en la figura 1.
Seis pacientes (35 %) presentaron una disminución del GPVS igual o superior al 20% del valor basal o por debajo de los 12 mmHg y fueron considerados respondedores al propranolol. Los respondedores a propranolol presentaron una reducción del GPVS (de 16,7 ± 5 a 12 ± 5 mmHg [p < 0,0001]) a expensas de la PSHE (en 5 de los 6 pacientes), aunque con un aumento de la PSHL (de 8,5 ± 3,8 a 10,3 ± 3,4 [p < 0,01]), que no se observó en no respondedores. El flujo portal disminuyó en respondedores y no respondedores (12 % [NS] y 9 % [NS]), y la resistencia portal disminuyó en respondedores (16 % [NS]) y aumentó en los no respondedores (30 % [p = 0,05]) (fig. 2).
No se observaron diferencias significativas en las variaciones de los parámetros hemodinámicos sistémicos entre los pacientes respondedores y los no respondedores después de la administración del propranolol.
Cambios hemodinámicos tras de la administración de MNI
En la población total, después de la administración de MNI y con respecto a los valores pospropranolol, la frecuencia cardíaca aumentó de 63 ± 5 a 67 ± 8 latidos/min (p < 0,05), el índice cardíaco disminuyó de 3,3 ± 1 a 3,1 ± 1 (p < 0,05) con una disminución de la PCP (12,4 ± 4 a 8,2 ± 3 mmHg [p < 0,0001]), sin cambios significativos en la resistencia vascular periférica. El GPVS disminuyó de 13,6 ± 5 a 12,1 ± 6 mmHg (NS), el flujo portal de 1.259 ± 399 a 972 ± 356 ml/min (p < 0,01) y la resistencia portal aumentó de 11,3 ± 4 a 13,6 ± 7 mmHg/l/min (NS).
Cuando analizamos los cambios después de asociar MNI según la respuesta previa a propranolol observamos que tanto el flujo como el GPVS disminuyeron levemente en respondedores (15 % [NS] y 10 % [p = 0,01], respectivamente) como en no respondedores al bloqueador beta (25% [NS] y 5% [NS], respectivamente) con respecto a los valores pospropranolol. La resistencia portal aumentó aún más en los pacientes no respondedores a propranolol (de 12 ± 3 a 15 ± 7 mmHg/l/min [NS]) (fig. 2).
Siete pacientes presentaron una disminución del GPVS superior al 20% tras la administración de MNI, cinco previamente no respondedores a propranolol. Los 7 pacientes respondedores a MNI, independientemente de la respuesta previa al bloqueador beta, presentaron una reducción significativa del GPVS asociada a una disminución del flujo (NS) y de la resistencia portal (p < 0,05). En cambio, el grupo de los 10 pacientes no respondedores a MNI no evidenció una disminución del GPVS pese a una reducción del flujo portal (p < 0,001), que fue contrarrestada por el aumento de la resistencia portal (p < 0,001) (fig. 3).
Cinco de los 11 pacientes no respondedores a propranolol respondieron tras la administración de MNI, presentando una disminución del GPVS de 16,8 ± 3,1 a 10,8 ± 3,8 mmHg (p < 0,01).
En los 6 pacientes restantes, que no respondieron a ninguno de los dos fármacos, no hubo descenso del GPVS debido al gran aumento de la resistencia portal (de 8,2 ± 2,5 a 19,8 ± 7,1 mmHg/l/min [p = 0,01]) a pesar del importante descenso del flujo portal (de 47% [p < 0,05]) (fig. 4).
DISCUSION
La combinación de bloqueadores beta y MNI provoca, desde un punto de vista hemodinámico, una mayor disminución de la presión portal que el tratamiento con bloqueadores beta como único fármaco, incrementando el porcentaje de pacientes respondedores9,10,18. Sin embargo, la utilidad clínica en la prevención del primer sangrado como del resangrado por varices no está claramente probada ya que en algunos estudios el tratamiento combinado fue más eficaz que los bloqueadores beta como único fármaco12,19,20, pero en otros no21,22.
En este estudio hemos analizado los cambios agudos en la hemodinámica sistémica y portal por cateterismo y ecografía Doppler, después de la administración intravenosa de propranolol y de 20 mg de MNI por vía oral en forma secuencial. Teniendo en cuenta que la presión portal está determinada por el flujo y la resistencia portal (mediante la fórmula F = P/ R, donde P es presión portal, F flujo portal y R resistencia portal), hemos estimado los cambios en la resistencia portal conociendo las otras dos variables.
Analizando los cambios en la hemodinámica sistémica, el propranolol redujo (por efecto ß 1) el índice cardíaco con un aumento de la presión capilar pulmonar y de la resistencia vascular periférica. La asociación de MNI a propranolol disminuyó aún más el índice cardíaco, por disminución de la precarga, debido a su efecto vasodilatador venoso, con normalización de la presión capilar pulmonar y aumento de la frecuencia cardíaca.
En cuanto a los cambios en la hemodinámica portal en la población total, el propranolol disminuyó el flujo portal (p = 0,05) con pocas variaciones en la resistencia portal, aunque observamos gran variabilidad entre los distintos pacientes (fig. 1). Si analizamos estos cambios de acuerdo con la respuesta al propranolol notamos que los pacientes no respondedores no pudieron disminuir el GPVS por un inadecuado descenso del flujo portal o por un marcado aumento de la resistencia portal. Estos resultados concuerdan con los del estudio de Merkel et al6, donde se observa un aumento de la resistencia portal en los pacientes no respondedores a los bloqueadores beta, aunque con distintos patrones de respuesta en las variaciones de flujo y resistencia portales cuando se analizan individualmente los pacientes.
En nuestra serie, la adición de MNI aumentó el porcentaje de pacientes respondedores del 35 al 65%. Produjo una disminución del GPVS significativa sólo en respondedores al propranolol; más de la mitad de los pacientes no respondedores a propranolol tampoco respondió al MNI, por lo cual no se observó un descenso significativo de la presión portal en este grupo de pacientes. Esto contrasta con estudios previos en los que se observa un descenso significativo del GPVS en no respondedores a bloqueadores beta, tanto en forma aguda11 como en forma crónica6.
La disminución del GPVS en los pacientes respondedores al MNI se asoció con una reducción significativa de la resistencia portal. Los pacientes que no respondieron al MNI presentaron una reducción significativa del flujo portal, que fue contrarrestada por un aumento en la resistencia.
Los mecanismos postulados por los que el MNI puede disminuir la presión portal incluyen disminución del gasto cardíaco, vasodilatación de la vasculatura intrahepática, vasodilatación de la vasculatura colateral, y vasoconstricción esplácnica secundaria a la vasodilatación sistémica23,24. Esta vasoconstricción esplácnica podría estar originada en la estimulación de baroceptores por disminución de la presión arterial secundaria a relajación del músculo liso arterial, en la estimulación de baroceptores cardiopulmonares por la reducción de la precarga secundaria a la dilatación venosa sistémica24. En nuestra serie, al igual que en los estudios de García-Pagán et al11 y Piscaglia et al25, se observó una disminución significativa del flujo portal después de la adición de MNI. Esto podría deberse, en parte, a la disminución del gasto cardíaco (que fue moderada), o a vasoconstricción esplácnica refleja secundaria a dilatación venosa, ya que no hubo cambios significativos en la resistencia sistémica pero sí disminución de las presiones de cavidades derechas, reflejando venodilatación.
Ningún parámetro clínico basal pudo predecir la respuesta al propranolol o a ambos fármacos; si bien la proporción de pacientes con enfermedad hepática avanzada (Child-Pugh C) que no respondió a propranolol fue mayor, esta diferencia no alcanzó a ser estadísticamente significativa.
El GPVS obtenido por cateterismo refleja la presión portal, medida por punción de la vena porta, en cirrosis alcohólica y por hepatitis C, en condiciones basales y tras la administración de propranolol26 y es el procedimiento habitual para la evaluación de pacientes cirróticos con hipertensión portal. La ecografía Doppler permite una evaluación no invasiva de la hemodinámica portal. Por este motivo, varios autores han tratado de establecer parámetros predictivos de la respuesta a fármacos vasoactivos. Algunos estudios han sugerido que las variaciones agudas en el flujo portal pueden predecir la respuesta a bloqueadores beta del GPVS16,27, o la respuesta clínica, evaluada como el porcentaje de pacientes con sangrado por varices28. Sin embargo, otro estudio concluye que las mediciones obtenidas por ecografía Doppler poseen un valor limitado para predecir la respuesta crónica del GPVS después de la administración de propranolol29. Si consideramos el tratamiento combinado de propranolol y MNI, los resultados de nuestro estudio sugieren que los parámetros obtenidos por ecografía Doppler no son de utilidad para predecir la respuesta hemodinámica, debido a que la mayoría de los pacientes en esta serie presentó una disminución del flujo portal, independientemente de la respuesta del GPVS.
En conclusión, la adición de MNI al propranolol aumentó el porcentaje de respondedores, aunque en menor proporción que en otras series, y disminuyó aún más el índice cardíaco con normalización de la PCP por efecto dilatador venoso. Se observó, además, una disminución del flujo portal con un efecto variable en la resistencia portal.
