Conclusiones: La gastritis histológica asociada a la úlcera gástrica afecta al antro y al cuerpo, aunque la gastritis crónica activa grave y las lesiones de atrofia y metaplasia intestinal son superiores en el antro. La gastritis histológica está íntimamente relacionada con la infección por H. pylori y no con los AINE. La erradicación de H. pylori conlleva una mejoría progresiva de la gastritis crónica durante el primer año y una mejoría precoz (al mes) de la gastritis crónica activa; sin embargo, la atrofia y la metaplasia intestinal permanecen sin cambios.
Objetivo: Estudiar en pacientes con úlcera gástrica las lesiones histológicas en la mucosa gástrica, y analizar la evolución de las mismas durante un año tras la erradicación de Helicobacter pylori.
Métodos: Se estudiaron prospectivamente 73 pacientes con úlcera gástrica. Durante la endoscopia se tomaron biopsias de antro y cuerpo tanto para estudio histológico (hematoxilina-eosina) como para test de ureasa. También se realizó serología y prueba del aliento con urea-13C. Cincuenta y seis pacientes infectados por H. pylori y tratados fueron seguidos mediante estudio histológico tras 1, 6 y 12 meses del tratamiento erradicador.
Resultados: La prevalencia de la infección por H. pylori en los pacientes con úlcera gástrica fue del 86,3% (IC 95%: 76-92%). Antro y cuerpo presentaron similares porcentajes de gastritis crónica y gastritis crónica activa 2%. Por contra, las gastritis crónicas activas graves fueron superiores en el antro (p < 0,01). En los pacientes con infección por H. pylori y sin uso de antiinflamatorios no esteroides (AINE) los porcentajes de gastritis crónica y gastritis crónica activa fueron superiores a los obtenidos tanto en los casos con ambos factores (p < 0,01) como en los enfermos con ingestión de AINE y sin infección (p < 0,0001). En el antro las lesiones de atrofia glandular (17,8%, 11-28%) y metaplasia intestinal (68,5%; 57-78%) fueron superiores a las del cuerpo (4,1%; 1-11%, y 16,4%; 10-26%, respectivamente) (p < 0,01). En el antro de los pacientes infectados tratados con éxito los porcentajes de gastritis crónica/gastritis crónica activa previos al tratamiento y 1, 6 y 12 meses después fueron: del 100%/97%, el 74%/14%, el 44%/11% y el 11%/2%, respectivamente. En el cuerpo: el 88%/86%, el 51%/14%, el 23%/4% y el 4%/0%. Se objetivó una mejoría de la gastritis crónica al mes, que continuó a los 6 y 12 meses (p < 0,01), mientras que la mejoría de la gastritis crónica activa se evidenció principalmente al mes del tratamiento (p < 0,001). No se produjeron cambios en la atrofia y la metaplasia intestinal tras la erradicación de H. pylori
La forma más común de gastritis, la llamada gastritis tipo B o gastritis antral, que anteriormente al aislamiento de Helicobacter pylori (H. pylori) era atribuida al efecto acumulativo de varios factores, se engloba dentro de las gastritis crónicas según la clasificación establecida en el Congreso Mundial de Gastroenterología celebrado en Sidney (Australia) en 19901, y se asocia a la presencia de H. pylori. Esta relación del microorganismo con la gastritis fue puesta de manifiesto ya en las publicaciones iniciales2, y ha sido confirmada posteriormente por diversos autores3-5. La infección por H. pylori y la toma de antiinflamatorios no esteroides (AINE) constituyen los principales agentes etiológicos de la úlcera gástrica6. El objetivo de este trabajo es estudiar las lesiones histológicas en la mucosa gástrica de pacientes con úlcera gástrica, tanto desde el punto de vista global como tras separar a los enfermos en grupos en función de la presencia de infección por H. pylori y de antecedentes de uso de AINE. Así mismo, en los casos con infección se analizará la evolución de la gastritis histológica tras completar una terapia erradicadora, realizando un seguimiento prolongado de un año.
MATERIAL Y MÉTODOS
Pacientes y técnicas diagnósticas
Se incluyeron en este estudio prospectivo 73 pacientes consecutivos con úlcera gástrica activa diagnosticada en la unidad de endoscopias de nuestro hospital. La edad media (± desviación estándar) fue de 54 ± 13 años, con una proporción de varones del 69%. Fueron criterios de exclusión la toma de antisecretores, bismuto o antibióticos en los 30 días previos al diagnóstico. Se obtuvo el consentimiento informado en todos los pacientes. En el momento de la endoscopia inicial se tomaron dos biopsias del antro y dos del cuerpo gástrico para estudio histológico y al menos seis muestras de la lesión ulcerosa para descartar malignidad. También se obtuvo una biopsia de antro y cuerpo para realizar la prueba rápida de la ureasa (Jatrox H.p. Test, Röhm Pharma, Weiterstadt, Alemania), y se llevó a cabo una extracción de sangre para estudio serológico mediante un ELISA IgG validado previamente en nuestra comunidad (Helico G, Porton, Cambridge, Reino Unido)7; fueron considerados positivos títulos superiores a 15 U/ml. En las 24 horas posteriores se realizó una prueba del aliento con urea marcada con 13C (comida de prueba: ácido cítrico; dosis de urea: 75 mg), considerando como criterio de positividad de esta técnica para la infección cuando la diferencia del cociente 13C/12C entre la muestra basal y la realizada a los 30 min, expresada en unidades delta, era superior a 5 por mil. La presencia de infección por H. pylori se determinó por la positividad de, al menos, tres de los métodos diagnósticos empleados.
Tratamiento y seguimiento
Cincuenta y seis de los 63 pacientes infectados aceptaron su inclusión en un programa de seguimiento durante un año. En el estudio de seguimiento se excluyeron aquellos casos en los que existía uso crónico de AINE. Los enfermos recibieron un tratamiento erradicador que incluía omeprazol 20 mg/12 h, claritromicina 500 mg/12 h y amoxicilina 1 g/12 h durante 7 días, seguido de omeprazol 20 mg/24 h durante 5 semanas. El estudio histológico y la prueba del aliento se repitieron transcurridos 1, 6 y 12 meses de la finalización de la terapia. La erradicación de la infección se definió como la ausencia de H. pylori al mes de la finalización del tratamiento, tanto en los métodos histológicos como en la prueba del aliento.
Estudio histológico
Las biopsias remitidas para estudio histológico fueron fijadas en formaldehído al 10% durante un período de 12-24 h, y posteriormente incluidas en parafina en un Autotechnicon Dúo. A continuación se practicaron de cada una de ellas varios cortes de 5 micras con microtomo, tiñéndose con las técnicas de hematoxilina-eosina. La interpretación histológica se hizo de acuerdo con los criterios establecidos por White head, modificados según la clasificación de las gastritis propuesta en el Congreso Internacional de Sidney, que tiene en cuenta tanto el grado de gastritis, como el tipo de infiltrado inflamatorio (agudo o crónico), así como la distribución de dicho infiltrado. De acuerdo con éste, se considera criterio de gastritis crónica (GC) la observación de un infiltrado crónico constituido por linfocitos, monocitos y células plasmáticas. En función de la presencia de leucocitos polimorfonucleares se definió la existencia de actividad inflamatoria aguda, que se clasificó en leve, moderada y grave dependiendo de la intensidad y la extensión de la misma. Así mismo, se evaluó la existencia de atrofia glandular, así como la presencia de metaplasia intestinal. Finalmente, se señaló la presencia o ausencia de formas bacterianas morfológicamente compatibles con H. pylori.
Estudio estadístico
En las variables cualitativas se determinaron las frecuencias absoluta y relativa y el intervalo de confianza (IC) al 95%. En las variables cuantitativas se calculó la media aritmética y la desviación estándar. Las proporciones se evaluaron mediante tablas de contingencia de 2 * 2, y las comparaciones se realizaron mediante la prueba de la * 2. Para la prueba de homogeneidad de marginales se empleó el estadístico de McNemar. Los valores de p < 0,05 se consideraron estadísticamente significativos.
RESULTADOS
Hallazgos histológicos en la cavidad gástrica al inicio
De los 73 pacientes estudiados inicialmente, 63 tenían infección por H. pylori siguiendo el criterio de positividad descrito con anterioridad (86,3%; IC 95%: 76-92%). El porcentaje de aislamiento de H. pylori en el antro gástrico fue del 84,9% (75-91%) y en el cuerpo del 86,3% (77-92%), sin existir diferencias entre ambos porcentajes. Al excluir los casos en los que existía antecedente de uso de AINE, la prevalencia de la infección por H. pylori en los pacientes con úlcera gástrica fue del 98% (89-100%).
Los hallazgos histológicos en antro y cuerpo gástrico se detallan en la figura 1. Considerando globalmente los casos de GC, no se obtuvieron diferencias significativas entre el porcentaje de las mismas en el antro (87,6%; 78-93%) y en el cuerpo gástrico (79,4%; 69-87%). Tampoco se objetivaron diferencias significativas al comparar los porcentajes de gastritis crónica activa (GCA) en el antro (84,9%; 75-91%) y en el cuerpo gástrico (75,3%; 64-83%). Por el contrario, se observó que la proporción de GCA clasificadas como graves en el antro (49,3%; 38-60%) fue significativamente superior a la encontrada en el cuerpo (24,6%; 16-35%) (p < 0,01).
Al separar a los pacientes en grupos, en función de la presencia de infección por H. pylori y de la existencia de antecedentes de toma de AINE, se evidenciaron los resultados que se exponen en la figura 2. En los pacientes con infección por H. pylori y sin antecedente de toma de AINE los porcentajes de GC y GCA fueron significativamente superiores a los obtenidos tanto en los casos con ambos factores (antro: p < 0,001; cuerpo: p < 0,01) como en los enfermos con ingestión de AINE y sin infección (antro y cuerpo: p < 0,0001) (fig. 2).
En el antro, el 17,8% (11-28%) de los pacientes presentaba atrofia glandular, mientras que en el cuerpo únicamente aparecía en el 4,1% (1-11%) de los casos, existiendo diferencias al comparar ambos porcentajes (p < 0,01). Con respecto a la metaplasia intestinal, esta lesión se evidenció en el antro en el 68,5% (57-78%) de los pacientes, porcentaje significativamente superior al que evidenciaba el cuerpo (16,4%; 10-26%) (p < 0,0001).
Efecto del tratamiento sobre las lesiones histológicas
La erradicación de H. pylori se obtuvo en el 82,1% (IC 95%: 70-90%) de los enfermos. Las lesiones histológicas presentes en la mucosa gástrica de estos pacientes se representan gráficamente en la figura 3 y fueron las siguientes:
En el antro gástrico de los 43 pacientes en los que se logró la erradicación y no se evidenció reinfección durante un año de seguimiento, al mes de la finalización del tratamiento se objetivó una mejoría significativa, tanto en la GC global (estadístico de McNemar: 11) como en la GCA (McNemar: 36) (p < 0,001). A los 6 meses se había incrementado la mejoría en la GC, existiendo diferencias significativas (McNemar: 13; p < 0,001), lo que no sucedía con la GCA. La mejoría en la GC continuó en los meses siguientes, puesto que se demostraron diferencias al comparar los resultados a los 6 y los 12 meses (McNemar: 12,2; p < 0,001); con respecto a la GCA, a los 12 meses se apreció una mejoría leve aunque estadísticamente significativa (McNemar: 4; p = 0,043).
En el cuerpo gástrico de los pacientes en los que se logró la erradicación y no se evidenció reinfección durante un año de seguimiento, al mes de la finalización del tratamiento se objetivó una mejoría significativa, tanto en la GC global (McNemar: 16) como en la GCA (McNemar: 31) (p < 0,001). A los 6 meses la mejoría en la GC se había incrementado, existiendo diferencias significativas (McNemar: 7,2; p < 0,01), lo que no sucedía con la GCA. La mejoría en la GC continuó en los meses siguientes, puesto que se demostraron diferencias al comparar los resultados a los 6 y los 12 meses (McNemar: 8; p < 0,01), lo que no ocurría con la GCA.
Antes del tratamiento, el 100% de los pacientes en los que no se logró la erradicación de H. pylori presentaban una GC en el antro (69-100%), y el 90% en el cuerpo (55-99%). Esta gastritis era de la variedad activa en todos los casos, y estos hallazgos se mantuvieron invariables en los controles realizados en los meses 1, 6 y 12.
En los pacientes en los que se obtuvo la erradicación del germen, los porcentajes de lesiones de atrofia glandular al inicio, y tras 1, 6 y 12 meses del tratamiento fueron en el antro: el 18% (9-32%), el 21% (11-35%), el 16% (8-29%) y el 18% (9-32%); y en el cuerpo del 2% (IC del 95%: 0-12) en todos los controles, no objetivándose diferencias en ninguna de las comparaciones. Con respecto a la metaplasia intestinal los porcentajes en el antro en los mencionados controles fueron los siguientes: el 64% (50-77%), el 58% (43-71%), el 62% (47-75%) y el 60% (45-73%), no evidenciándose diferencias al compararlos, lo que tampoco se objetivó en el cuerpo gástrico: el 16% (8-29%) al inicio, al mes y a los 6 meses, y el 14% (6-27%) al año.
DISCUSION
La infección por H. pylori es la causa principal de la gastritis crónica que antes del descubrimiento de este microorganismo era atribuida al efecto acumulativo de varios factores8. La mayoría de las úlceras de estómago se asocian a una gastritis histológica, hecho que ya se conocía en la era previa al aislamiento de H. pylori9,10. La prevalencia de la infección en los pacientes con úlcera gástrica encontrada en nuestro estudio (86%) es semejante a la reflejada en trabajos previos11-16, y al excluir aquellos casos con antecedentes de uso de AINE la tasa de infección aumenta16-18, llegando en nuestro grupo de pacientes ulcerosos hasta el 98%.
La tinción de hematoxilina-eosina es una técnica fácil de realizar y de uso rutinario para el diagnóstico histológico, por lo que su realización no supone un coste adicional. Esta tinción permite valorar las lesiones histológicas en la mucosa gástrica y estudiar la existencia de H. pylori en ésta. Sin embargo, precisa de un cierto grado de experiencia para una correcta valoración de la presencia de la bacteria19; en nuestro hospital se han obtenido muy buenos resultados en estudios previos con el empleo de esta tinción20. En los pacientes estudiados no se encontraron diferencias al comparar las tasas de infección por H. pylori en el antro y el cuerpo gástrico, y los porcentajes de gastritis antral y corporal fueron similares, lo que probablemente es debido a que en las úlceras gástricas la inflamación es extensa y afecta también a la mucosa corporal21, es decir, se trata de una pangastritis. Además, en todas las muestras de biopsia en las que H. pylori estaba presente existía gastritis histológica, tanto en el antro como en el cuerpo. Estos resultados contrastan con los descritos en los pacientes ulcerosos duodenales, ya que en ellos se observa un elevado porcentaje de muestras histológicas normales en el cuerpo gástrico5, incluso con presencia de H. pylori22, lo que determina la existencia de diferencias entre los resultados del antro y del cuerpo.
Por contra, se observó que la proporción de GCA graves en el antro fue significativamente superior a la encontrada en el cuerpo gástrico. Es probable que las lesiones de la parte alta de la cavidad gástrica estuviesen en una fase más temprana de la evolución dentro de la progresión proximal de la inflamación desde el antro; así, al mismo tiempo que se producen lesiones avanzadas en la mucosa del antro, en el cuerpo y el fundus pueden observarse lesiones en fases iniciales, coexistiendo los distintos estadios histológicos en un mismo estómago23.
La infección por H. pylori y la administración de AINE constituyen las dos principales causas de úlcera péptica6; por ello, estudiamos los hallazgos histológicos en la mucosa gástrica de los pacientes en función de la presencia de uno u otro factor, o de la coexistencia de ambos. Se evidenció que los casos con infección únicamente presentaban unos porcentajes de GC y GCA significativamen te superiores a los de los enfermos con ambos agentes etiológicos y a los de los casos con ingestión de AINE sin infección. Estos resultados apoyan la relación entre la infección por H. pylori y la presencia de gastritis histológica. El papel patogénico de H. pylori en la gastritis crónica activa se apoya en una serie de datos, que descartan que se trate de un microorganismo que simplemente parasite la mucosa gástrica lesionada por otra causa, entre ellos destaca la estrecha relación existente entre el número de bacterias y el grado de actividad24,25. Dos estudios previos en pacientes con úlcera gástrica han demostrado que los casos con uso de AINE sin infección tenían un grado de gastritis muy inferior al que presentaban los enfermos con ambos factores etiológicos17,26, lo que coincide con los resultados de nuestro trabajo. Sin embargo, en ambos estudios los enfermos con infección por H. pylori tenían un grado de inflamación similar independientemente de que estuvieran o no recibiendo AINE17,26, lo que difiere sustancialmente de nuestro estudio, en el que los pacientes con infección por H. pylori únicamente tenían mayor GC global y GCA que aquellos con ambos agentes etiológicos. De todo ello se deduce que la gastritis asociada a la úlcera gástrica se encuentra íntimamente relacionada con la infección por H. pylori y no tiene relación alguna con las lesiones mucosas originadas por la toma de AINE, aunque por nuestros resultados no puede descartarse un cierto efecto protector de estos fármacos sobre las lesiones ocasionadas por H. pylori.
La existencia de atrofia glandular y metaplasia intestinal en la mucosa gástrica de pacientes con úlcera gástrica es relativamente común. El hallazgo de estas lesiones parece reflejar una infección de largo tiempo de evolución que ha progresado desde una gastritis superficial hasta desarrollar atrofia y/o metaplasia intestinal con el paso de los años27. Así mismo, H. pylori podría inducir ambas lesiones a través de la propia inflamación que produce en la mucosa, con activación de células inflamatorias y producción de radicales libres tóxicos28. Además, se ha descrito un riesgo aumentado de úlcera gástrica cuanto mayor es el grado de atrofia antral29. En nuestros pacientes, las lesiones de atrofia glandular y metaplasia intestinal fueron superiores en el antro, probablemente debido a que la infección se inicia en esta localización y por ello la gastritis antral tendría mayor tiempo de evolución y lesiones más avanzadas que la corporal. Nuestros datos concuerdan con los obtenidos por Meining et al30, y estos hallazgos podrían influir en el resultado de las técnicas diagnósticas basadas en la biopsia, ya que las zonas de atrofia y metaplasia intestinal no pueden ser colonizadas por el germen.
Por otra parte, al estudiar la evolución de las lesiones histológicas en la mucosa gástrica tras la terapia erradicadora, observamos que tras la eliminación de H. pylori se produce una mejoría progresiva y lenta del componente inflamatorio global, mientras que el componente agudo de la gastritis experimenta una mejoría precoz, que se objetiva principalmente en el período inmediatamente posterior a la obtención de la erradicación. Por ello, es preciso examinar separadamente la presencia de los dos tipos de infiltrado inflamatorio. La evolución de las lesiones histológicas tras la erradicación de H. pylori ha sido evaluada por diversos autores31-34. En el estudio realizado por Valle et al la evolución de las lesiones histológicas de la mucosa gástrica es similar a la nuestra32; sin embargo, los porcentajes de GC en el antro de nuestros enfermos a los 6 y 12 meses eran inferiores. En este sentido, es importante reflejar que todos nuestros pacientes eran ulcerosos gástricos, mientras que en el estudio de Valle et al se incluyeron diferentes enfermedades (úlcera duodenal, duodenitis, úlcera gástrica, gastritis) que difieren en el patrón de gastritis. En un pequeño porcentaje de nuestros casos se continuó demostrando una gastritis activa a los 6 y 12 meses a pesar de haberse obtenido y confirmado la erradicación, lo que no se ha descrito en otros trabajos31,32, si bien esta actividad inflamatoria fue siempre de grado leve.
Con respecto a la evolución de la atrofia glandular y la metaplasia intestinal tras la erradicación de H. pylori, no evidenciamos ningún cambio en dichas lesiones durante el seguimiento de un año, datos que concuerdan con los reflejados en estudios previos35,36, aunque existe controversia al respecto, y otros autores sí observan la regresión de estas lesiones37,38. Con frecuencia la atrofia glandular y la metaplasia intestinal presentan una distribución parcheada, lo que dificulta la interpretación de unas biopsias que únicamente evalúan una mínima parte de la cavidad gástrica.
En resumen, podemos concluir que la gastritis asociada a la úlcera gástrica afecta tanto al antro como al cuerpo gástrico, es decir, es una pangastritis, aunque la actividad inflamatoria grave y las lesiones de atrofia y metaplasia intestinal son superiores en el antro. La presencia de gastritis histológica se encuentra íntimamente relacionada con la infección por H. pylori y no tiene relación alguna con la ingestión de AINE. En pacientes con úlcera gástrica e infección por H. pylori, su erradicación conlleva una mejoría progresiva de la gastritis histológica en el antro y cuerpo gástrico, que se observa a lo largo de los 12 meses posteriores a la misma, existiendo una mejoría precoz del componente inflamatorio agudo en el período inmediatamente posterior a la obtención de la erradicación; sin embargo, las lesiones de atrofia glandular y metaplasia intestinal no evidencian cambio alguno.
