La depresión es una de las enfermedades más prevalentes en la sociedad de nuestros días. Del mismo modo constantemente el número de fármacos antidepresivos se multiplica en el mercado. Las opciones terapéuticas se incrementan de manera que los antidepresivos «clásicos» casi ya han pasado a un segundo plano. La introducción de nuevos fármacos o en nuevas dosis o presentaciones hace que debamos estar atentos a la posible aparición de efectos secundarios no suficientemente conocidos.
Las reacciones adversas a medicamentos son causa de enfermedad hepática con gran frecuencia.
En un estudio multicéntrico realizado en España en el año 2002 se establece la frecuencia de daño hepático agudo producido por fármacos (descartadas otras causas) en aproximadamente 7,4 casos por millón de habitantes y año1.
La expresión clínica es tremendamente variable, desde una mera elevación asintomática y a menudo reversible de las enzimas hepáticas hasta una necrosis hepática fulminante.
Los medicamentos causan daño en el hígado principalmente por dos mecanismos:
- •
Toxicidad directa o intrínseca: daño reproducible, dosis dependiente con aparición de la clínica en general al cabo de unos días de exposición al fármaco. Puede ser causado de forma directa (ej. AINES, paracetamol) o a través de metabolitos activos (ej. anticonvulsivantes).
- •
Toxicidad indirecta o idiosincrásica: es por el contrario impredecible, difícilmente reproducible, es independiente de la dosis y afecta únicamente a una minoría de los expuestos. Este tipo de mecanismo puede ser o no dosis dependiente. Podemos hablar de idiosincrasia metabólica (refleja tendencia del individuo afectado a producir un metabolito tóxico en mayor cantidad que otros sujetos) o idiosincrasia inmunoalergica (el fármaco se comporta como un hapteno en esa persona concreta).
El hidrocloruro de anfebutamona o bupropion es un antidepresivo del grupo de las aminocetonas. Se trata de un inhibidor selectivo de la recaptación de catecolaminas (noradrenalina y dopamina) con un mínimo efecto sobre la recaptación de serotonina y que no inhibe la acción de ninguna monoaminoxidasa. La acción antidepresiva de este fármaco no es bien conocida pero se supone mediada por los mecanismos noradrenérgicos y/o dopaminérgicos.
Autorizado como antidepresivo en nuestro país desde marzo de 2007, es utilizado a su vez desde el año 2000, a dosis menores, en la terapéutica de deshabituación tabáquica. Desde el año de autorización hasta octubre de 2008 el Sistema Español de Farmacovigilancia ha recogido 668 notificaciones de reacciones adversas en las que bupropion es el medicamento sospechoso.
Las reacciones adversas más conocidas son neuropsiquiatricas (insomnio, ansiedad, cefalea, temblor leve, etc) y aunque menos frecuentes pero mas graves las convulsiones. Solo en<1/10.000 de los pacientes produce alteración de las pruebas de función hepática según se recoge en la ficha técnica.
CasoPresentamos el caso de un varón de 59 años, de raza blanca, con 1,80m de altura y 96kg de peso; que 24h después de ingerir, por vía oral, un único comprimido de Bupropion (Elontril® 150mg) presentó un cuadro clínico caracterizado por dolor a nivel de epigastrio e hipocondrio derecho, asociado a nauseas y vómitos. Horas después comenzó con fiebre, escalofríos y aparición de ictericia por lo que acude a la consulta de su médico de familia. Salvo los datos referidos el resto de la exploración física resultó anodina sin detectarse presencia de heptomegalia ni otros signos llamativos.
Entre los antecedentes personales figuraban la ausencia de alergias medicamentosas y no tener hábitos tóxicos. El paciente padece desde hace 3 años dislipemia a tratamiento exclusivamente dietético y un síndrome depresivo de larga evolución seguido en el servicio de salud mental. Es importante señalar que en su historia clínica se recoge la presencia de hemangiomas hepáticos controlados clínica y ecográficamente en el servicio de digestivo desde el año 2002. La última prueba radiológica realizada (año 2008) fue informada como: «lesiones ocupantes de espacio, compatibles con angiomas sin haber sufrido cambios respecto a controles previos».
El paciente sigue tratamiento desde hace 5 años a consecuencia de su problema psiquiátrico, con risperidona en formulación flash a dosis de 3mg nocturnos y fluvoxamina a una dosis de 100mg diarios, ocasionalmente como ansiolítico tomaba 1mg de lorazepam. En la última revisión realizada en el servicio de salud mental el 1 de julio de 2009 y ante el empeoramiento de la clínica depresiva se retira la fluvaxamina y se inicia tratamiento con bupropion a dosis de 150mg nocturnos. Aproximadamente 24h después de ingerir la primera dosis de este fármaco presenta la clínica comentada y acude a nuestra consulta.
Ante la sospecha de lesión hepática aguda el paciente es derivado al servicio de urgencias de nuestro hospital de referencia, desde donde es ingresado en el servicio de digestivo al objetivarse la siguiente analítica que indica marcado patrón de lesión hepatocelular (Alt ×2; razón ALT/FA >5/1) TGP 1116UI/l; TGO 1837UI/l; GGT 369UI/l;BILIRRUBINA TOTAL 1,6mg/dl; FOSFATASA ALCALINA 146UI/l.
Durante los 7 días que permaneció ingresado las pruebas de función hepática fueron regularizándose, hasta ser completamente normales en la fecha del alta. Se le realizó un TAC y una ecografía abdominal encontrándose en ambas pruebas como únicos hallazgos, las lesiones ya conocidas, etiquetadas como hemangiomas hepáticos. El resto de pruebas analíticas realizadas, así como serología virusVHA, VHB, VHC, VIH, alfafetoproteina, Ac antinucleares, Ac antimitocondriales, Ac anti-músculo liso, Ac anti LKM, índice saturación transferrina, etc fueron negativas. La evolución analítica de las pruebas hepáticas se muestra en la tabla 1.
Evolución analítica pruebas de función hepática
| fecha | Ast (4–41UI/l) | Alt (4–41UI/l) | Ggt (8–61UI/l) | Fa (40–129UI/l) | bilir total (0–10mg/dl) |
| Mayo 2008 | – | 18 | 23 | 67 | 0,7 |
| Mayo 2009 | 19 | 17 | 23 | 54 | 0,8 |
| 2 julio 09 | 1837 | 1116 | 369 | 146 | 1,6 |
| 3 julio 09 | 505 | 885 | 347 | 122 | 8,7 (BD 8) |
| 7 julio 09 | 135 | 312 | 267 | 131 | 2,0 |
| 9 julio 09 | 78 | 205 | 203 | 104 | 1,3 |
| 23 julio 09 | 22 | 28 | 90 | 70 | 0,8 |
| 5 agosto 09 | 32 | 38 | 57 | – | 0,9 |
| 10 sept 09 | 19 | 15 | 25 | 60 | 0,9 |
Puesto que no se realizó biopsia del hígado y las lesiones hepáticas de base del paciente no justificaban la clínica la cual mejora claramente al retirar el fármaco así como la secuencia temporal entre la ingesta y la aparición de las lesiones hacen pensar (ante la ausencia de otra causa) en una consistente causa efecto con dicho fármaco como causante plausible de la patología, por lo que se le diagnosticó de hepatitis tóxica aguda secundaria a drogas.
No se realizó una reintroducción del fármaco al no considerarlo éticamente aceptable ante el riesgo de reaparición de los síntomas.
DiscusiónEn la búsqueda bibliografía realizada se han encontrado muy escasos cuadros de hepatitis tóxica relacionados con el consumo de este fármaco y en ningún caso un episodio tan agudo como el que presentamos. El primero de los casos data ya del año 19932 y la elevación, tras 51 días de tratamiento, de las pruebas de función hepática aparece de nuevo con la reintroducción del fármaco. El quinto y último de ellos fue declarado en nuestro país en el año 2008 en Murcia3 En este, el daño hepático apareció 30 días después de iniciar el tratamiento y 15 días después de realizar un aumento de dosis. Los otros 3 casos encontrados presentaban alteraciones hepáticas en un rango entre 41 días de inicio del tratamiento y los 6 meses4–6. Únicamente se llego a un desenlace fatal en uno de ellos6.
El paciente nunca había tomado fármacos de la misma familia del bupropion (ni por supuesto tampoco este), lo que descartaría en principio, que pudiéramos pensar en sensibilización previa.
No se describe en la literatura consultada7 la posibilidad de interacciones medicamentos entre los diversos tratamientos pautados a nuestro paciente que pudieran hacer pensar en este mecanismo con causante de la patología. En la anamnesis dirigida el paciente niega conocer su posible exposición a algún tóxico ambiental o laboral ni tampoco consumo por su cuenta de otros fármacos o productos dietéticos salvo los recogidos en su historia clínica. Las pruebas de imagen también descartan la presencia de alguna otra lesión incluso una posible esteatosis hepática asociada a su diagnóstico de dislipemia.
Dada la ausencia de marcadores específicos que distingan una hepatitis tóxica medicamentosa de las causadas por otro motivo el diagnóstico se basa en elementos más o menos circunstanciales que en ocasiones pueden llegar a ser incluso calificados de subjetivos. Con el fin de objetivar estos casos se han desarrollado diferentes escalas para intentar asegurar la certeza de que una lesión hepática es causada por un fármaco.
Se trata de escalas o tablas de decisión derivadas de categorías de probabilidad. Así tenemos escalas generales, más sencillas, pero no órganoespecificas, independientes del tipo de reacción adversa, como la diseñada en 1981 por Naranjo8. Y por otro lado escalas específicas, diseñadas para estimar causalidad de lesión hepática como es el caso de la escala CIOMS9 o la escala Maria y Victorino10.
Lucena et al han comparado la utilidad de las 2 últimas concluyendo que la escala Maria y Victorino identificaba únicamente el 18% de las hepatitis toxicas11 Esto era debido sobre todo a la diferencia que se producía cuando existe gran periodo de latencia entre la retirada del fármaco y aparición de la lesión hepática, así como en casos de colestasis, casos cronificados y aquellos que evolucionaban de manera mas fulminante.
La escala CIOMS se validó utilizando casos reales de hepatotoxicidad en reexposición positiva conocida y resulta se suficientemente especifica y sensible.
En el caso expuesto los resultados en las citadas escalas son: Escala CIOMS 8 puntos (diagnóstico probable entre 6–8pts) Escala M & V: 12 puntos (categoría de probabilidad ente 10–13=posible) Escala de Naranjo 6 puntos (categoría de probabilidad entre 5–8pts, posible).
A diferencia de otros casos descritos en la literatura lo sorprendente de el que presentamos es la aparición de la clínica tras la ingesta únicamente de una sola dosis del fármaco. Posiblemente estaríamos ante una reacción hepatotóxica idiosincrásica siguiendo la clasificación de tipos de daño hepático comentada al inicio.
Así pues en nuestra opinión parece posible que el daño hepático producido en nuestro paciente fue secundario a la ingesta de una sola dosis de bupropion. A pesar de la ausencia de confirmación histológica el proceso de exclusión de otras causas parece el adecuado. Se ha comunicado esta reacción a las autoridades sanitarias de nuestra comunidad.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
