La venlafaxina es un antidepresivo de segunda generación que inhibe significativamente la recaptación de serotonina y noradrenalina, y que carece de afinidad por otros receptores. Presentamos un caso de hepatotoxicidad producido por venlafaxina con buena evolución clínica.
Se trata de un varón de 39 años de edad, que no presentaba hábitos tóxicos ni antecedentes médicos ni quirúrgicos de interés. Se le diagnosticó de un cuadro ansiosodepresivo un mes previo al ingreso, por lo que inició tratamiento con 1 mg/24 h de loracepam, 5 mg de cloracepato dipotásico (3 comp/día durante 4 días) y 75 mg/12 h de venlafaxina. Tras 10 días de tratamiento, el paciente refirió molestias en hipocondrio derecho, astenia e ictericia, posteriormente se añadió prurito y coluria. Por este motivo, el paciente quedó hospitalizado en nuestro centro.
En las diferentes pruebas complementarias realizadas al ingreso destacó una elevación de enzimas hepáticas de citólisis (546 U de aspartato-aminotransferasa, 103 U de alanina-aminotransferasa) y colestasis (880 U/l de fosfatasa alcalina, 120 U/l de gammaglutamil transpeptidasa, 18,64/15,21 mg/dl de bilirrubina total y directa). La ecografía abdominal mostró colelitiasis sin signos u otras alteraciones, la tomografía computarizada abdominal resultó normal y una biopsia hepática se informó como hígado con signos de colestasis. La serología de virus (virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, virus de la inmunodeficiencia humana, citomegalovirus), anticuerpos no organo-específicos (ANOE), ceruloplasmina y metabolismo férrico resultaron normales o negativos.
Ante la sospecha de hepatotoxicidad producida por fármacos, se retiró el tratamiento y el paciente experimentó una mejoría gradual con normalización de los parámetros hepáticos a los 5 meses.
La venlafaxina es un inhibidor de la recaptación de la serotonina de segunda generación, no relacionado estructuralmente con ninguno de los fármacos de su mismo grupo. Según la ficha técnica de Vandral®1, se describe la elevación de las aminotransferasas como una reacción adversa poco frecuente (del 0,01 al 0,1%), sin mencionar en ningún caso la hepatitis o la ictericia. Lucena et al2 encontraron una incidencia de hepatotoxicidad en el 2,4% de los pacientes en tratamiento con venlafaxina, perfil de seguridad muy similar a los fármacos de su mismo grupo y mucho más favorable que con los antidepresivos tricíclicos o los inhibidores de la monoaminoxidasa.
La posología habitual para el tratamiento de depresión o para la prevención de nuevos cuadros depresivos es de 75 mg/día, pero la dosis aumenta progresivamente si no se consigue un efecto terapéutico. En la literatura científica se han hallado casos de hepatotoxicidad con dosis bajas de venlafaxina3, aunque en el caso relatado por Sencan et al4, la paciente también padecía de hepatitis crónica previamente. Aunque este tipo de reacciones adversas suelen ser impredecibles3, parece ser que algún mecanismo que reduzca la capacidad de metabolización del fármaco en el individuo podría estar implicado; por esto, el hecho de no haberse realizado la escalada de dosis en nuestro paciente podría haber contribuido a la aparición de la toxicidad. Recientemente se ha puesto de manifiesto, en todo caso, que la hepatotoxicidad idiosincrásica no es completamente independiente de la dosis y que es más probable cuando el fármaco se ingiere a una dosis diaria igual o superior a 50 mg5.
La hepatotoxicidad de nuestro caso es de tipo colestásico, sin embargo, otros casos encontrados muestran un patrón hepatocelular6 o mixto7, por lo que el mecanismo de daño hepático no está todavía clarificado.
Si se aplica el algoritmo diagnóstico indicado por Andrade et al8, todos los datos indican que la hepatotoxicidad se debió a toxicidad inducida por venlafaxina, ya que las pruebas realizadas descartan una enfermedad autoinmunitaria o por infección vírica, y que la sintomatología aparece después del inicio del tratamiento y desaparece tras la suspensión de éste.
En la medicación concomitante del paciente en el momento de producirse la reacción adversa se describe la incidencia de alteración de las enzimas hepáticas de forma excepcional u ocasional (menos del 0,01 al 9%). Según sus fichas técnicas9,10, no se ha documentado ninguna interacción entre los distintos fármacos que pueda explicar una inhibición en el metabolismo, ya que la venlafaxina es un inhibidor débil de citocromo P450 2D6 y se metaboliza principalmente a través de este mismo citocromo, ruta metabólica que no comparten el resto de los fármacos.
La monitorización de las enzimas hepáticas para la prevención de la hepatotoxicidad inducida por fármacos sigue siendo controvertida. Si bien ha demostrado su utilidad para algún supuesto concreto, como el tratamiento antituberculoso, el hecho de que esta reacción aparezca de forma abrupta y variable en el tiempo desde el inicio del tratamiento (de 20 días a 2 meses) haría que esta práctica no sea muy eficiente en el caso de venlafaxina. Por esto, ante la falta de un método de cribado que identifique a los individuos susceptibles de presentar hepatotoxicidad inducida por fármacos, la actuación precoz ante la aparición de los primeros síntomas puede prevenir la aparición de un daño hepático grave.
Autor para correspondencia.
Virginia Collados Arroyo
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