Levosulpirida es un isómero de la sulpirida que ejerce su acción procinética mediante un mecanismo dual: 1) antagonista de los receptores dopaminérgicos D2, y 2) agonista de los receptores serotoninérgicos 5HT4, lo que le confiere una acción facilitadora colinérgica. A una dosis de 25mg tres veces al día levosulpirida acelera el vaciamiento gástrico y de la vesícula biliar. Ensayos clínicos han mostrado que levosulpirida es más eficaz que placebo en la reducción de los síntomas dispépticos, y estudios comparativos han mostrado que levosulpirida posee un efecto similar o superior al de otros fármacos antagonistas dopaminérgicos. El perfil de seguridad de levosulpirida es bueno, y la frecuencia de acontecimientos adversos similar a la de otros fármacos antagonistas D2. Por ello, este fármaco constituye una opción terapéutica útil en el manejo de los pacientes con dispepsia funcional, así como en pacientes con retraso del vaciamiento gástrico como la gastroparesia.
Levosulpiride is a sulpiride isomer that exerts its prokinetic action through a dual mechanism: 1) as a D2 dopamine receptor antagonist and 2) as a serotonin 5HT4 receptor agonist, conferring this drug with a cholinergic effect. At a dosage of 25mg three times daily, levosulpiride accelerates gastric and gallbladder emptying. Clinical trials have shown that this agent is more effective than placebo in reducing the symptoms of dyspepsia, while comparative studies have demonstrated that its effect is similar or superior to that of other dopamine antagonists. The safety profile of levosulpiride is good and the frequency of adverse events is similar to that of other D2 dopamine antagonists. Therefore, this drug is a useful therapeutic option in the management of patients with functional dyspepsia, as well as in those with delayed gastric emptying.
Los trastornos motores de tracto digestivo superior se pueden dividir en dos grandes grupos: 1) los trastornos funcionales digestivos, como la dispepsia funcional, y 2) los trastornos motores digestivos propiamente dichos, como la gastroparesia. Los primeros son generalmente leves aunque muy frecuentes, y se caracterizan por una combinación de alteraciones sensoriales y motoras, muchas veces asociadas a factores psicosociales como el estrés. Por el contrario, los trastornos motores digestivos puros, que son menos frecuentes pero más graves, se suelen asociar a una alteración neurológica y/o muscular del tubo digestivo. Para el tratamiento de estos trastornos uno de los grupos de fármacos disponible son los procinéticos. Estos fármacos incrementan la motilidad digestiva favoreciendo el avance de los alimentos y las secreciones intestinales a través de los diferentes segmentos del tracto digestivo. En función de su mecanismo principal de acción los procinéticos pueden dividirse en fármacos de acción predominantemente dopaminérgica, serotoninérgica, colinérgica o agonistas de la motilina1. En este artículo vamos a revisar un fármaco procinético, la levosulpirida, que presenta una acción dual, tanto a nivel de receptores dopaminérgicos como serotoninérgicos, lo que le confiere unas propiedades de acción diferenciales.
Acción sobre el tracto digestivo en humanosTal y como su nombre indica, la levosulpirira es el enantiómero levógiro de la sulpirida (fig. 1). Es decir, es el isómero de la sulpirida que desvía la luz polarizada hacia la izquierda. Esta configuración le da una mayor afinidad por los receptores tipo 2 de la dopamina, por lo que tendrá mayor potencia de acción con dosis menores que la forma racémica (sulpirida).
El mecanismo principal de acción de levosulpirida es por inhibición de los receptores tipo 2 de la dopamina (D2) localizados en la musculatura lisa del tracto gastrointestinal2. Como consecuencia, la acción de la dopamina sobre la inervación intrínseca del tracto gastrointestinal es antagonizada, favoreciéndose la acción del sistema colinérgico. El resultado es un incremento de la actividad motora del tracto digestivo mediada por la acción de la acetilcolina.
Además de la potente actividad antagonista D2, levosulpirida posee también actividad agonista sobre los receptores tipo 4 de la serotonina (5HT4)3. Estos receptores se hallan localizados en las terminaciones presinápticas de las neuronas colinérgicas del plexo mientérico. La activación de estos receptores resulta en un incremento en la liberación de acetilcolina que a su vez estimulará la actividad motora intestinal.
El resultado final de la acción dual de la levosulpirida sobre el tracto digestivo es un incremento en el vaciamiento gástrico, así como en el vaciamiento de la vesícula biliar4. Dosis de 25mg de levosulpirida oral tres veces al día han demostrado una reducción significativa en el tiempo de vaciamiento gástrico en sujetos sanos, en pacientes con dispepsia funcional y en pacientes con gastroparesia diabética4. Así mismo, 25mg tres veces al día de levosulpirida reducen significativamente el tiempo de vaciamiento de la vesícula biliar en pacientes con dispepsia funcional5,6. Estos efectos son similares a los que se obtienen con dosis terapéuticas de cisaprida o domperidona7. Tal y como cabe esperar por su acción antagonista D2, levosulpiruda, también ha demostrado tener efecto antihemético8.
Además del efecto sobre la motilidad digestiva, también se ha descrito que levosulpirida podría reducir la sensibilidad del estómago en pacientes con dispepsia funcional que tienen una sensibilidad gástrica aumentada, un efecto que no depende de cambios en el tono del estómago9.
Tras la ingesta de levosulpirida, se alcanza un pico de concentración plasmática máxima a las 3h. La semivida de eliminación del fármaco varía entre 4 y 12h. Su eliminación se produce por vía renal sin que se metabolice ni se modifique en el organismo. La biodisponibilidad del fármaco es de un 30% si se administra vía oral y cercana al 100% cuando se usa la vía endovenosa4.
Trastornos de la motilidad gastrointestinalDado que el mecanismo principal de acción de levosulpirida es una aceleración en el vaciamiento gástrico y de la vesícula biliar, su uso debería de ser beneficioso para los pacientes que presentan alteraciones en el vaciamiento gástrico o vesicular.
Dispepsia funcionalLa dispepsia funcional se caracteriza por la presencia de dolor o molestias localizados preferentemente en epigastrio, sin ninguna alteración orgánica que las justifique. Se han desarrollado unos criterios diagnósticos (tabla 1) de la dispepsia funcional, en los que la dispepsia se divide en síndrome de dolor epigástrico, cuando la epigastrálgia es el síntoma predominante, y síndrome de distrés posprandial, cuando la digestión pesada y la saciedad precoz son síntomas predominantes10.
Criterios diagnósticos de la dispepsia funcional10
| Uno o más de: |
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| Además no habrá evidencia de enfermedad orgánica que pueda justificar los síntomas |
| Los criterios se cumplirán durante los últimos 3 meses y su debut debe de ser al menos 6 meses antes del diagnóstico |
| 1. Síndrome de distrés posprandial |
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| Puede coexistir con distensión abdominal alta, náuseas posprandiales, eructos excesivos, o síndrome de dolor epigástrico |
| 2- Síndrome de dolor epigástrico |
| Debe incluir todos los siguientes |
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| El dolor puede producirse como ardor, pero no debe tener componente retroesternal. Aunque el dolor suele exacerbarse o mejorar con la ingesta, puede producirse en ayuno. El síndrome de distrés posprandial puede coexistir |
Diversos mecanismos se han implicado en el desarrollo de la dispepsia funcional, aunque a ninguno de ellos se puede atribuir ser el causante único y definitivo de la dispepsia. En general las tres alteraciones fundamentales que se han implicado en la génesis de los síntomas dispépticos son: 1) la hipersensibilidad del estómago; 2) el retraso en el vaciamiento gástrico, y 3) la deficiente relajación adaptativa del fundo durante la ingesta. En un estudio realizado por el grupo de Jan Tack en Bélgica en 2005, se observó que la dispepsia tipo motor, lo que hoy llamaríamos el síndrome de distrés posprandial, se asocia a la presencia de un vaciamiento gástrico lento, especialmente de sólidos. Por el contrario, la dispepsia tipo ulceroso, lo que hoy denominaríamos síndrome de dolor epigástrico, se asocia a una alteración en la sensibilidad gástrica11. De entre los síntomas dispépticos, la sensación de saciedad precoz se asocia a una relajación deficiente del fundo durante la ingesta. Estas observaciones podrían usarse como guía a la hora de elegir el fármaco más adecuado para tratar a un paciente dispéptico: si un paciente tiene predominio de dolor intentaremos reducir la sensibilidad gástrica, mientras que si un paciente presenta distrés posprandial intentaremos acelerar el vaciamiento gástrico. Sin embargo, en los diferentes estudios en que se ha ensayado el efecto de un procinético sobre los síntomas dispépticos no se ha demostrado diferencias de efecto entre los pacientes con un vaciamiento gástrico alterado y los que tenían un vaciamiento normal12. Esto puede depender de los mecanismos de acción específicos de los fármacos, ya que se ha visto que el uso de procinéticos muy potentes como son los agonistas de la motilina, pueden incluso empeorar algunos síntomas dispépticos al reducir de forma drástica el volumen y la capacidad de reservorio del estómago. Por el contrario, procinéticos menos potentes como la cisaprida, que actúa como agonista 5HT4, aumenta sustancialmente el volumen de ingesta tolerado por estos pacientes13.
GastroparesiaLa gastroparesia consiste en el retraso en el vaciamiento del contenido gástrico al duodeno. Las causas de gastroparesia son múltiples (tabla 2), pero por su frecuencia e importancia destaca la gastroparesia secundaria a la diabetes mellitus. Si bien la causa de la gastroparesia diabética podría ser la neuropatía asociada a la diabetes, diversas observaciones demuestran que la hiperglicemia por sí misma retrasa de forma significativa el vaciamiento gástrco14. Por ello, un correcto control de la glicemia puede corregir por si solo la gastroparesia en una parte de estos pacientes, si bien en otros casos deberá de instaurarse tratamiento con fármacos procinéticos. Otra causa frecuente de gastroparesia es la vagotomia, aunque en los últimos años ha disminuido progresivamente su frecuencia, posiblemente por la mejora del tratamiento de la úlcera que ha supuesto la implantación de los fármacos inhibidores de la bomba de protones y el tratamiento de la infección por Helicobacter pylori15. En general el diagnóstico de gastroparesia requiere de un estudio del vaciamiento gástrico, que se realiza preferentemente con radioisotopos ingeridos mezclados en una comida normal estandarizada. Pueden usarse otras técnicas, como la medición de isótopos no radiactivos en el aliento, la ecografía, etc. pero se requiere una estricta protocolización y monitorización de la técnica para que esta resulte realmente fiable.
Causas principales de gastroparesia
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Levosulpirida esta aprobada en España para el tratamiento de la dispepsia funcional. Diversos estudios doble ciego y aleatorizados han estudiado el efecto de levosulpirida sobre los síntomas digestivos en la dispepsia funcional4. Levosulpirida disminuye significativamente la intensidad de los síntomas en los pacientes, tanto cuando son juzgados por el propio paciente como por el médico. Esta disminución es significativamente mayor que la que se produce en respuesta a placebo16. Levosulpirida mejora la mayoría de los síntomas dispépticos: epigastrálgia, malestar epigástrico, nauseas, distensión abdominal, aerofágia, así como el bienestar global del paciente4,16. Estudios comparativos randomizados, doble ciego, de levosulpirida con otros fármacos antagonistas dopaminérgicos como domperidona o metoclopramida, han mostrado que levosulpirida parece tener un efecto superior en la reducción de la intensidad de los síntomas dispépticos y en el tiempo necesario para alcanzar este efecto16. Además, la mejoría en los síntomas producida por el tratamiento con levosulpirida también se asocia a una mejoría de la calidad de vida de los pacientes con dispepsia funcional, un efecto similar al que se obtendría con cisaprida17.
En pacientes con gastroparesia diabética levosulpirida ha mostrado un efecto superior a placebo sobre las náuseas, vómitos, malestar epigástrico y pirosis18. Se ha sugerido que el tratamiento prolongado con levosupirida podría facilitar el control de la glicemia de estos pacientes19.
En pacientes con nauseas y vómitos de otro origen, como los inducidos por tratamiento antineoplásico, o los vómitos postquirúrgicos, la levosulpirida ha mostrdo una eficacia similar a la de otros fármacos antagonistas D28,20.
Perfil de seguridadDatos preclínicosEn estudios preclínicos utilizando dosis superiores a las recomendadas terapéuticamente no se han observado reacciones de toxicidad que puedan relacionarse con el principio activo. A dosis muy elevadas se pueden producir reacciones de tipo neuroléptico como somnolencia, postración y temblores en los animales estudiados. Los estudios de teratogenidad han resultado negativos2.
Datos clínicosSe ha evaluado la tolerabilidad de levosulpirida en más de 1.300 sujetos en los diversos ensayos clínicos realizados. En general la frecuencia de efectos adversos reportados es del 11–13%, aunque solamente ha sido preciso suspender el tratamiento en menos del 1% de los sujetos tratados4. En estudios comparativos entre levosulpirida, metoclopramida, domperidona y placebo la frecuencia de efectos adversos reportada con los distintos tratamientos fue similar (fig. 2)16.
Porcentaje de efectos secundarios reportados en un ensayo clínico comparando el tratamiento con diferentes procinéticos. No se observaron diferencias significativas entre los distintos tratamientos ni contra placebo16.
La tabla 3 muestra los efectos adversos más frecuentes durante el tratamiento con levosulpirida. De ellos, destaca la presencia de tensión mamaria, ginecomástia o galactorrea, que son debidos a un incremento en la concentración de prolactina por la inhibición de los receptores dopaminérgicos en la adenohipófisis21. Sin embargo, los efectos neurolépticos como la somnolencia y la sedación, que son frecuentes a dosis altas (50mg tres veces al día), son poco frecuentes a la dosis terapéutica recomendada (tabla 3)4,16. No se han comunicado casos de alteraciones del ritmo cardiaco ni prolongación del intervalo Q-T en los pacientes tratados con levosulpirida22.
Efectos secundarios de levosulpirida en 840 pacientes dispépticos16
| Acontecimiento adverso | % | Dosis |
| Tensión mamaria/ginecomástia | 1,7 | 25mg/8h |
| Disfonia | 1 | 25mg/8h |
| Dolor/retortijón abdominal | 0,7 | 25mg/8h |
| Dismenorrea/metrorragias | 0,7 | 25mg/8h |
| Aumento de peso | 0,7 | 25mg/8h |
| Galactorrea | 0,6 | 25 mg/8h |
| Sialorrea | 0,3 | 25mg/8h |
| Somnolencia | 0,2 | 25mg/8h |
| Estreñimiento | 0,2 | 25mg/8h |
| Vértigo y fatiga | 0,2 | 25mg/8h |
| 50mg/8h | ||
| Somnolencia/sedación | 2,5 | 50mg/8h |
| Otros | 2,2 | 25mg/8h |
| Total | 11 |
Levosulpirida es un fármaco procinético que actúa de forma dual inhibiendo la acción dopaminérgica (antagonista D2) y facilitando la acción colinérgica (agonista 5HT4). Ensayos clínicos controlados han demostrado que reduce el vaciamiento gástrico y el vaciamiento de la vesícula biliar, y que es superior a placebo en la mejora de los síntomas epigástricos (náuseas, vómitos, malestar epigástrico, pirosis) en pacientes con dispepsia funcional y pacientes con gastroparesia. El perfil de seguridad del fármaco es bueno, y los efectos secundarios a las dosis recomendadas poco frecuentes. Por ello, este fármaco constituye una opción terapéutica útil en el manejo de los pacientes con dispepsia funcional, así como en pacientes con retraso del vaciamiento gástrico como la gastroparesia.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
