¿Cómo podemos identificar a los pacientes con cáncer colorrectal afectados de un síndrome de Lynch?
ANTECEDENTESEl síndrome de Lynch es la forma más frecuente de cáncer colorrectal (CCR) hereditario, y representa entre el 1 y el 5% de todos los casos de CCR. Se trata de una enfermedad autosómica dominante debida a la presencia de mutaciones en los genes reparadores del ADN, principalmente MSH2 y MLH1 y, con menor frecuencia, MSH6 y PMS21. Uno de los principales retos en la práctica clínica es cómo identificar a estos pacientes con el fin de favorecer la prevención del CCR a través de las oportunas medidas de consejo genético2.
DISCUSIÓNLa clave para el diagnóstico del síndrome de Lynch es el análisis genético3, aunque al tratarse de un procedimiento complejo y caro, no se puede realizar ante cualquier paciente con CCR. Por ello, es necesario establecer unos criterios que ayuden a seleccionar a los pacientes con una mayor probabilidad de padecer esta enfermedad en los cuales sea coste-efectivo realizar el análisis genético. Esta selección se fundamenta en las características propias del síndrome de Lynch, tanto clínicas como moleculares1. Así, esta enfermedad se caracteriza por el desarrollo de CCR en una edad precoz (habitualmente antes de los 50 años), la presencia de múltiples neoplasias sincrónicas o metacrónicas, tanto colorrectales como en otros órganos (endometrio, ovario, estómago, sistema urinario, páncreas, intestino delgado, cerebro, etc.), y una carcinogénesis acelerada. Estas características están contempladas en los criterios de Ámsterdam (tabla I), los cuales definen clínicamente el síndrome de Lynch4. Por otro lado, desde un punto de vista molecular, la presencia de mutaciones en los genes reparadores del ADN comporta, en el tumor, la acumulación de alteraciones en regiones repetitivas del genoma, lo que se conoce como inestabilidad de microsatélites (IMS), que constituye el marcador fenotípico de esta enfermedad5, y la pérdida de expresión de la proteína correspondiente al gen mutado que puede detectarse mediante inmunohistoquímica (IHQ).
Criterios clínicos para el diagnóstico y la identificación del síndrome de Lynch
| Criterios de Ámsterdam IIa |
| Tres o más familiares afectados de una neoplasia asociada al síndrome de Lynch (cáncer colorrectal, endometrio, intestino delgado, uréter, pelvis renal), uno de ellos familiar de primer grado de los otros 2 |
| Dos o más generaciones sucesivas afectadas |
| Uno o más familiares afectados de cáncer colorrectal diagnosticado antes de los 50 años de edad |
| Exclusión de poliposis adenomatosa familiar |
| Criterios revisados de Bethesdab |
| Cáncer colorrectal diagnosticado antes de los 50 años de edad |
| Presencia de cáncer colorrectal sincrónico o metacrónico, u otra neoplasia asociada al síndrome de Lynch (endometrio, estómago, ovario, páncreas, urinario, cerebro, intestino delgado), con independencia de la edad |
| Cáncer colorrectal con infiltración linfocitaria, células en anillo de sello o crecimiento medular diagnosticado antes de los 60 años de edad |
| Un o más familiares de primer grado con una neoplasia asociada al síndrome de Lynch diagnosticada antes de los 50 años de edad |
| Dos o más familiares de primer o segundo grado con una neoplasia asociada al síndrome de Lynch, con independencia de la edad |
Por todo lo mencionado anteriormente, hay 3 estrategias posibles para identificar a los pacientes con síndrome de Lynch: a) utilización de criterios clínicos; b) empleo de técnicas moleculares (IMS y/o IHQ) en el tumor, y c) combinación de ambas estrategias. En este sentido, si bien los criterios de Ámsterdam fueron fundamentales para establecer una definición del síndrome de Lynch que permitió la identificación de su base genética, éstos poseen una baja sensibilidad para su empleo en la práctica asistencial. Para soslayar esta dificultad se establecieron los criterios de Bethesda, recientemente revisados6 (tabla I), los cuales pretenden seleccionar los pacientes con CCR en los que realizar el estudio molecular del tumor, ya sea IMS y/o IHQ, para confirmar o descartar la alteración en la reparación del ADN que sugiera la presencia de una mutación germinal. En relación con esta evaluación molecular, hay un amplio consenso sobre la equivalencia de ambas técnicas, aunque la IHQ se ve favorecida por su mayor sencillez y por aportar información sobre cuál es el gen mutado3.
Los resultados del proyecto EPICOLON, un estudio prospectivo, multicéntrico y de base poblacional, demuestran que la aplicación de los criterios revisados de Bethesda seguido del análisis molecular del tumor mediante IMS y/o IHQ constituye una estrategia coste-eficaz para la detección de los pacientes con mutación en los genes MSH2/MLH1 (valor predictivo positivo del 25%)7. Estos resultados pueden verse incluso mejorados si se añade el análisis de la mutación V600E del gen BRAF cuando se observa pérdida de expresión de MLH1, al poder diferenciar entre los casos debidos a una mutación germinal (ausencia de la mutación BRAF) y los que la pérdida de expresión es consecuencia de hipermetilación de su promotor (presencia de la mutación BRAF)8.
Además de los criterios revisados de Bethesda, recientemente han aparecido diferentes modelos matemáticos predictivos para determinar el estado de portador de mutaciones en los genes reparadores del ADN9–11. Estos modelos proporcionan una estimación cuantitativa del riesgo en función de determinados factores clínicos, y son accesibles en internet. De nuevo, el rendimiento diagnóstico de estos modelos se incrementa cuando se combinan con el análisis del sistema de reparación mediante análisis de IMS y/o IHQ12.
RESPUESTAActualmente, la combinación de los criterios revisados de Bethesda con el estudio molecular del tumor (análisis de IMS y/o IHQ para las proteínas reparadoras del ADN) constituye la aproximación más útil para la detección de los individuos con mutaciones en los genes responsables del síndrome de Lynch (grado de recomendación: B; nivel de evidencia: 2b).
