El trasplante de progenitores hematopoyéticos es la principal causa de enfermedad venooclusiva hepática (EVOH) en nuestros días, y ésta es la complicación precoz con mayor morbilidad y mortalidad a corto plazo de este procedimiento terapéutico.
Dado que la mortalidad de las EVOH severas puede ser cercana al 100%, reviste especial interés la búsqueda de medidas destinadas a prevenir o tratar esta complicación.
Se han identificado diversos factores de riesgo favorecedores de dicha complicación y, además, se ha puesto de manifiesto que el evento desencadenante que conduce a la obstrucción sinusoidal es la lesión del endotelio sinusoidal.
En esta revisión se analiza la forma evitar/modificar los factores de riesgo causales de dicha complicación, así como las medidas farmacológicas que pueden prevenir o modificar la disfunción endotelial inicial o la consiguiente oclusión sinusoidal.
Hematopoietic stem cell transplantation is currently the main cause of hepatic veno-occlusive disease, which is the early complication of this procedure with the highest short-term morbidity and mortality.
Given that mortality from severe hepatic veno-occlusive disease can be nearly 100%, the search for measures to prevent of treat this complication is essential.
Several risk factors for this complication have been identified and the triggering event that leads to sinusoidal obstruction has been shown to be sinusoidal endothelial cell injury.
The present review analyzes measures to avoid or modify the casual risk factors for this complication, as well as the pharmacological agents that can prevent or modify the initial endothelial dysfunction or the resulting sinusoidal occlusion.
El síndrome caracterizado por ictericia, hepatomegalia y aumento de peso por retención hídrica, desarrollado de forma precoz tras un trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH), suele denominarse enfermedad venooclusiva hepática (EVOH), si bien lo correcto sería emplear la nueva terminología de síndrome de obstrucción sinusoidal. Desde la primera descripción en 1979, el TPH se ha convertido en la principal causa de EVOH y ésta en una de las principales causas de morbilidad y mortalidad tras el TPH1–4.
PatogeniaLos estudios realizados en ratas tratadas con monocrotalina, agente inductor de EVOH, revelan que el primer cambio morfológico observado en la microscopia electrónica es la alteración de las células endoteliales (CE) de los sinusoides hepáticos. Estas células se balonizan, con la consiguiente aparición de brechas en la barrera sinusoidal. A través de estas brechas los hematíes penetran en el espacio de Disse y van disecando el lecho sinusoidal que se ve empujado hacia la luz del sinusoide. Finalmente, las CE descamadas van obliterando la luz de las venas centrolobulillares, obstruyendo el flujo sinusoidal y originando una hipertensión portal post-sinusoidal, responsable de los síntomas de esta enfermedad. Así, a pesar de que otros factores pueden contribuir al desarrollo de la EVOH, la lesión endotelial parece ser desencadenante de la cascada de eventos que conducen a las manifestaciones clínicas de esta complicación5–7.
Las alteraciones sinusoidales se observan predominantemente en la zona 3 del ácino hepático, rodeando las venas centrolobulillares8. Esta localización es consecuencia del especial metabolismo de los fármacos en el hígado. La toxicidad hepática de los fármacos se ve limitada por varios mecanismos protectores, como la transformación en metabolitos estables por parte del glutatión y las enzimas dependientes de glutatión. La zona 3 del ácino es muy rica en citocromo P-450, y por ello productora de gran cantidad de metabolitos potencialmente hepatotóxicos, y pobre en glutatión. El empleo de agentes que reducen la concentración de glutatión en dicha área (como busulfán, BCNU o radioterapia) favorece la toxicidad en dicha área por parte de los metabolitos tóxicos producidos por el sistema del citocromo P-4509-11. La mayor susceptibilidad al desarrollo de EVOH en pacientes que han sufrido procesos capaces de reducir los niveles de glutatión, como las hepatitis virales o farmacológicas, apoyan este mecanismo1.
Incidencia y factores de riesgoLa revisión de la literatura médica muestra que la incidencia de EVOH oscila entre el 0 y el 60%1–3,12–14. Esta disparidad probablemente refleja los diversos criterios empleados para el diagnóstico, el pequeño tamaño de algunas de las series y la variable distribución de los factores de riesgo. En un estudio prospectivo realizado por el EBMT (European group for Blood and Marrow Transplantation), la incidencia de EVOH fue del 5% (9% en alogénico y 3% en autólogo)15. Este y otros estudios han puesto de manifiesto que la incidencia de EVOH guarda una estrecha relación con la presencia o ausencia de diversos factores de riesgo y que estos tienen un efecto acumulativo. En la tabla 1 se exponen los factores de riesgo más destacables.
Factores de riesgo de enfermedad venooclusiva hepática
| Factor de riesgo | Menor riesgo < mayor riesgo |
| Tipo de trasplante | Singénico/autogénico < alogénico |
| Tipo de donante | Hermano < otro familiar < donante no emparentado |
| Grado de compatibilidad | Hla idéntico < alguna incompatibilidad |
| Tipo de progenitores | SP < MO//con DLT < sin DLT |
| Diagnóstico/estado | No neoplasia < neoplasia/remisión < recidiva |
| Acondicionamiento | |
| — Tipo | AIR < AMA |
| — ICT | Fraccionada < dosis única |
| Menos de 12Gy < más de 12 Gy | |
| — Intensidad | Baja tasa de dosis < alta tasa de dosis |
| — Busulfán | Cy < Cy + ICT < BVC |
| — Forma administración | Bu IV < Bu ajustado a 900 mg/ml < Bu no ajustado |
| Tiempo entre Cy e ICT 36 h < 12 hCy + Bu < Bu + Cy | |
| Edad/sexo | Menor edad < mayor edad/hombres < mujeres |
| Índice Karnofsky | 100-90 < inferior a 90 |
| Transaminasas pre-TPH | Normales < altas |
| Número de TPH | Primero < segundo |
| Irradiación hepática previa | No < sí |
| Estado del hígado | Normal < fibrosis < cirrosis o infiltración |
| Serología CMV | Negativa < positiva |
| Fiebre en acondicionamiento | Ausente < presente |
| Fármacos hepatotóxicos | Progestágenos, ketoconazol, CyA, MTX, AnB, vancomicina, aciclovir, sirolimus, altas dosis gentuzumab pre-TPH |
AIR: acondicionamiento de intensidad reducida; AMA: acondicionamiento mieloablativo; AnB: anfotericina B; BVC: BCNU, etopósido, ciclofosfamida); Cy: ciclofosfamida; Bu: busulfán; CyA: ciclosporina A; MTX: metotrexato; DLT: depleción linfoide T; ICT: irradiación corporal total; MO: médula ósea; SP: sangre periférica.
El 75-85% de casos de EVOH se resuelven a los 15-25 días de su inicio pero el 15-25% de los pacientes pueden fallecer como consecuencia directa de la venooclusión o de complicaciones relacionadas1–4,15,16. La clasificación de gravedad de la EVOH hasta ahora empleada era de escasa utilidad ya que, por su carácter retrospectivo, tan sólo era útil desde el punto de vista descriptivo13,15. Por ello, hoy en día se consideran EVOH graves, independientemente de su evolución posterior, aquellas que presentan un riesgo superior al 30% de evolución fatal en la escala de Bearman, si bien esta escala tan sólo es aplicable en receptores de acondicionamientos mieloablativos basados en la ciclofosfamida (Cy), o aquellas que presentan datos de fallo multiorgánico (fallo hepático más pulmonar [SatO ≤ 90%], o renal [duplicación creatinina], o neurológico [encefalopatía]), ya que en ellas la mortalidad puede alcanzar el 95-100%4,17,18.
ProfilaxisDebido a la elevada morbilidad y mortalidad de esta complicación y a los malos resultados obtenidos con la mayoría de las medidas terapéuticas empleadas, la prevención de la EVOH debe tener carácter prioritario. Las medidas preventivas deben dirigirse, en primer lugar, a reducir al máximo el impacto de los factores de riesgo conocidos que sean modificables. Así, la demora del TPH si el paciente presenta una hepatitis13,15,16,19; el evitar el empleo de busulfán (Bu)20–22 o, de no ser posible, ajustar sus dosis mediante el control de niveles séricos23,24 o a su administración intravenosa25; el reducir las dosis totales y la tasa de dosis de la irradiación corporal total (ICT), o bien fraccionar su administración o proteger el hígado durante la misma26–28; el aumentar el intervalo entre los agentes citotóxicos y la ICT o modificar su orden de administración (mejor Cy/Bu que Bu/Cy); el empleo de regímenes no mieloablativos29, y el evitar agentes hepatotóxicos durante (progestágenos, azoles) o antes (gentuzumab) del TPH1,30,31.
Además de estas medidas básicas, se han empleado diversos agentes farmacológicos a lo largo de los años. La administración de heparina sódica en perfusión continua se mostró inefectiva en un amplio estudio prospectivo15 y en el primer estudio aleatorizado realizado32, mientras que fue efectiva en el siguiente33 y en un estudio control34. Las heparinas de bajo peso molecular se han mostrado efectivas en algunos estudios pero no se dispone de estudios aleatorizados lo suficientemente amplios y bien controlados como para poder asegurar su eficacia35,36. En un estudio no aleatorizado37, la prostaglandina E1 (PGE1) resultó útil en la prevención de la EVOH, pero estos resultados no se pudieron reproducir en pacientes con riesgo elevado de desarrollar esta complicación, observándose una toxicidad importante entre los tratados con ciclosporina38. El ácido ursodesoxicólico (ursodiol) se mostró efectivo en 2 estudios aleatorizados39,40 pero, en un estudio con mayor número de pacientes realizado por el grupo Nórdico, no se observó reducción en la incidencia de EVOH, si bien, curiosamente, se encontró una reducción significativa en la incidencia de enfermedad injerto contra receptor (EICR), una de las complicaciones más temibles del TPH41. Varios estudios aleatorizados han revelado que la administración profiláctica de pentoxifilina no aporta ningún beneficio42,43. Si bien algunos estudios preliminares con antitrombina III (ATIII)44, L-glutamina45 o N-acetylcysteine46,47 mostraron resultados esperanzadores, éstos no han sido reproducidos por otros grupos.
Hoy por hoy, se piensa que el agente con mayor capacidad preventiva probablemente sea el que ha mostrado tener la mayor efectividad terapéutica, el defibrótido. La experiencia con este agente queda limitada a unos pocos estudios con un total de 124 pacientes48–52 en los que se observó una clara reducción en la incidencia de EVOH, y a un amplio estudio aleatorizado realizado en población pediátrica que puso de manifiesto una significativa reducción de la misma así como un impacto aún mayor en la incidencia de EICR53. Esta observación, y el resultado de estudios in vitro54, ponen de manifiesto que este agente tiene un potente efecto modulador sobre la célula endotelial, efecto que podría justificar estos resultados. Por ello, en la actualidad, se está analizando la efectividad de diversos agentes protectores del endotelio como oligótido55, tiplaxtinin56, peroxinitrito57 o diversos flavonoides como la quercetina58.
TratamientoLa primera medida terapéutica que se debe adoptar ante la sospecha de EVOH es lograr un adecuado balance hidroelectrolítico y una restricción al aporte de sodio. El empleo de diuréticos permite reducir la retención hidrosalina pero produce una disminución del volumen intravascular que puede favorecer el desarrollo de insuficiencia renal. Este aspecto es de especial interés en el TPH ya que en él se emplean otros agentes nefrotóxicos como los antibióticos, la ciclosporina o la anfotericina B. El objetivo en estos pacientes debe ser mantener el volumen intravascular y la perfusión renal, evitando la acumulación de líquido extravascular. La administración de hematíes, coloides y albúmina ayuda a mantener el volumen intravascular1–3,13. Cuando la acumulación hídrica y la insuficiencia renal no puedan ser controladas, deberá recurrirse a la hemodiálisis o hemofiltración59. Si existe ascitis a tensión se deberá realizar una paracentesis evacuadora. La encefalopatía debe ser tratada con restricción proteica y lactulosa. Algunos casos de EVOH se han resuelto con una derivación portosistémica intrahepática (TIPS), pero en otros este procedimiento ha agravado el proceso60,61. En algunos casos la EVOH se ha resuelto mediante un trasplante de hígado62,63.
Son pocos los enfoques terapéuticos dirigidos a la mejora de la oclusión venular52. La PGE1, potente vasodilatador y protector endotelial, se mostró efectiva asociada a la heparina de bajo peso molecular en un estudio no controlado con pocos pacientes64 pero totalmente inefectiva y tóxica en un amplio estudio aleatorizado65. El empleo de potentes trombolíticos, como el activador tisular del plasminógeno (tPA), asociado o no a heparina, permite resolver algunos casos de EVOH (< 30%)52, pero no se recomienda en pacientes con disfunción multiorgánica por el elevado riesgo de de hemorragias masivas66.
Dado que la ATIII tiene un efecto protector sobre el endotelio vascular y que sus niveles están disminuidos en muchos pacientes con EVOH, se ha utilizado en diversos estudios67,68. Sin embargo, en el único estudio aleatorizado realizado en niños, el aporte preventivo de ATIII no se ha traducido en una menor incidencia de EVOH69. La experiencia con proteína C activada es anecdótica70.
Debido a este escaso arsenal terapéutico, se ha prestado una especial atención al defibrótido, fármaco que estimula la síntesis de la trombomodulina, aumenta el tPA endógeno y disminuye el inhibidor del activador del plasminógeno tipo I, con poca actividad anticoagulante71. Este agente se ha mostrado capaz de lograr una solución completa en más del 50% de los casos de EVOH grave, incluyendo aquellos con fallo multiorgánico, y de reducir significativamente la mortalidad por esta causa en el día +100 del TPH, todo ello sin toxicidad digna de mención18,72,73. De estos estudios se desprende que la dosis de 25mg/kg día durante 14 días parece ser suficiente para lograr su efecto y que este será mayor cuanto antes se inicie el tratamiento tras la sospecha diagnóstica. Hasta que no se disponga de otros agentes, y a pesar de no estar comercializado en nuestro país, defibrótido es el único agente disponible en la actualidad para el tratamiento de los pacientes con EVOH.
Conflicto de interesesEl autor declara no tener ningún conflicto de intereses.
Trabajo realizado en parte gracias a las ayudas FIS PI081056 (Fondo de Investigaciones de la Seguridad Social) y German José Carreras Leukaemia Foundation (R 07/41v).
