Riesgo de infección asociado a los inhibidores de las quinasas Janus (JAK) y las terapias biológicas en enfermedad inflamatoria intestinal y artritis reumatoide. Estrategias de prevención

Resumen

Los pacientes con ciertas enfermedades inflamatorias mediadas inmunológicamente, como la artritis reumatoide (AR) y la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), presentan una mayor incidencia y gravedad de enfermedades infecciosas que la población general, asociadas especialmente a los tratamientos inmunosupresores que reciben.

Dichos tratamientos actúan sobre el sistema inmunitario a través de diferentes mecanismos, causando diferentes grados de inmunosupresión y un riesgo variable dependiendo de si el patógeno es un virus, una bacteria o un hongo. Este artículo es una revisión de la bibliografía más relevante sobre el tema, seleccionada y debatida por un panel de expertos. El objetivo de este artículo es revisar el riesgo de infecciones en pacientes con EII y AR y las potenciales medidas preventivas.

Abstract

Patients with certain immune-mediated inflammatory diseases, such as rheumatoid arthritis (RA) and inflammatory bowel disease (IBD), have an increased risk of severe infectious diseases than the general population, which are mainly associated with the immunosuppressive treatments that they receive.

These treatments act on the immune system through different mechanisms, causing different degrees of immunosuppression and a variable risk depending on whether the pathogen is a virus, bacteria or fungus. This article reviews the most relevant literature on the subject, which was selected and discussed by a panel of experts. The aim of this article is to review the risk of infections in patients with IBD and RA, and the potential preventive measures.

Introducción

La artritis reumatoide (AR) y la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) se encuentran entre las enfermedades inflamatorias crónicas o autoinmunes más prevalentes. Tanto los pacientes con AR como los pacientes con EII presentan una mayor incidencia y gravedad de enfermedades infecciosas que la población general. El riesgo de infección se asocia a la edad, a la propia enfermedad y su grado de actividad y a los tratamientos inmunosupresores que reciben^1-3. Algunas de las infecciones pueden prevenirse mediante el tratamiento de la infección latente (p.ej., tuberculosis) o mediante vacunación^4-7.

El cumplimiento de las recomendaciones de vacunación descrito tanto en pacientes con EII como en aquellos con enfermedades reumáticas es muy bajo^4,8-11. Entre las razones argumentadas se incluye el miedo a efectos adversos, la preocupación respecto de la eficacia de la vacuna debido al estado de inmunosupresión, la creencia injustificada de que la vacunación puede exacerbar la enfermedad y por la falta de conocimiento de los especialistas respecto a las vacunas recomendadas^4,8,12. Es, por tanto, importante que tanto médicos como pacientes conozcan el riesgo de infección asociada a cada terapia y las medidas de prevención de infecciones en este tipo de enfermedades¹³.

Una de las causas más importantes del aumento del riesgo de infecciones son los medicamentos inmunosupresores. Entre los tratamientos inmunosupresores o fármacos modificadores de la enfermedad (FAME) convencionales (sc) más utilizados se encuentran corticoides, tiopurinas (azatioprina, mercaptopurina), ciclosporina, metotrexato (MTX), leflunomida y biológicos. Recientemente se han incorporado a este arsenal terapéutico pequeñas moléculas orales dirigidas a dianas, entre ellas baricitinib y tofacitinib, ambos inhibidores de las quinasas de Janus o JAK (de Janus Kinase, en inglés)⁸. Dichos tratamientos actúan sobre el sistema inmunitario a través de diferentes mecanismos causando diferentes grados de inmunosupresión. Además, el riesgo es variable dependiendo de si el patógeno es un virus, una bacteria o un hongo¹⁴.

El objetivo de este artículo es revisar el riesgo de infecciones en pacientes con enfermedades inmunomediadas, en concreto en EII y AR y las potenciales medidas preventivas.

Riesgo de infección en pacientes con EII que reciben tratamiento inmunosupresor

El incremento de riesgo de infecciones en pacientes con EII parece ser atribuido principalmente a los tratamientos inmunosupresores^3,15. Así, el tratamiento con corticoides sistémicos se asocia a un riesgo muy elevado de infección grave. La combinación de terapias inmunosupresoras también aumenta notablemente el riesgo de infección^16-18. Otros factores relacionados son la edad avanzada, la actividad de la enfermedad y la malnutrición^7,16-18. En un reciente estudio observacional y retrospectivo utilizando el registro ENEIDA, de Zabana et al.³, incluyó a 6.914 pacientes con EII tratados con inmunosupresores (tiopurina, MTX) y/o terapia biológica (anti-TNF-α) seguidos durante una media de 12 años. El riesgo de infección durante el periodo de tratamiento fue 30 veces superior que antes del inicio del tratamiento y 6 veces mayor que tras su retirada. Dentro de los diferentes tratamientos analizados, el 5% de los pacientes sufrieron al menos una infección grave³.

Los resultados publicados sobre el riesgo de infecciones y la estrategia terapéutica empleada difieren según se analicen ensayos clínicos¹³ o la experiencia a largo plazo en estudios observacionales en práctica habitual^15,16. Wheat et al.¹³, en un metaanálisis que incluyó 38 estudios aleatorizados y 24 estrategias terapéuticas diferentes, no observaron diferencias significativas en el riesgo de infecciones graves entre los tratamientos inmunosupresores¹³.

Por el contrario, los estudios observacionales muestran un riesgo distinto de infecciones graves en relación con el tratamiento empleado y con el tiempo de exposición^3,15,16. Así, Singh et al.¹⁶, analizaron el riesgo de infecciones graves asociado a la administración de inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (anti-TNF-α) en una reciente revisión sistemática y metaanálisis que incluyó 15 estudios observacionales. El tratamiento con anti-TNF-α en monoterapia aumentó notablemente el riesgo de infección respecto a la monoterapia con tiopurinas o MTX¹⁶. La terapia combinada con anti-TNF-α y tiopurinas o MTX se asoció a un incremento adicional del riesgo¹⁶.

Estos hallazgos han sido reproducidos en estudios de bases de datos poblacionales por otros autores¹⁵. Así, Kirchgesner et al.¹⁵ evaluaron el riesgo de infecciones graves en 190.694 pacientes con EII (base de datos francesa del Sistema Nacional de Información sobre Seguros de Salud entre Regiones [SNIIRAM]). La tasa de incidencia (TI) de infecciones graves fue de 0,84 por 100 pacientes-año en pacientes no tratados con anti-TNF-α ni tiopurinas, aumentando a tasas de 1,05, 1,89 y 2,24 por 100 paciente y año en aquellos que recibieron tratamiento en monoterapia con tiopurinas, anti-TNF-α o una combinación de ambos, respectivamente. Comparado con el tratamiento en monoterapia, la terapia combinada con anti-TNF-α y tiopurinas se asoció con un aumento del riesgo de infección grave con un hazard ratio (HR) de 1,23; IC 95%: 1,05-1,45¹⁵. Asimismo, la monoterapia con anti-TNF-α se asoció con un incremento significativo del riesgo de infección grave (HR: 1,72; IC 95%: 1,56-1,88), infecciones por micobacterias (HR: 1.98; IC 95%: 1,15-3,40) e infecciones bacterianas (HR: 2,38; IC 95%: 1,23-4,58) comparado con la monoterapia con tiopurinas¹⁵.

Con respecto a vedolizumab, el análisis de seguridad del estudio aleatorizado realizado en 374 pacientes con colitis ulcerosa que recibieron vedolizumab frente a 521 con placebo no mostró diferencias respecto a la incidencia de enfermedades infecciosas graves entre los dos grupos¹⁹. La tasa de incidencia (TI) de infecciones graves fue de 1,8 por 100 pacientes-año²⁰.

Sands et al.²¹, no observaron diferencias en incidencia de infecciones graves en la semana 44 (mantenimiento) entre los grupos que recibían ustekinumab y placebo en un estudio aleatorizado que evaluó ustekinumab en 961 pacientes²¹. En el estudio de extensión, entre la semana 44 y la 96 la tasa de infección grave de ustekinumab fue 2.33 vs. 2.99 por 100 pacientes-año en el grupo placebo²²

Tofacitinib ha sido recientemente aprobado para el tratamiento de la colitis ulcerosa (CU) moderada a grave. Un metaanálisis²³ comparó la eficacia y la seguridad de los biológicos y tofacitinib como tratamientos de primera línea (naïve a anti-TNF-α) y de segunda línea (fallo previo a anti-TNF-α) para el tratamiento de CU moderada a grave²³. En los ensayos de mantenimiento se observó que vedolizumab y ustekinumab fueron las opciones más seguras en términos de riesgo de infecciones²³, siendo en líneas generales las infecciones graves poco frecuentes con biológicos y tofacitinib²³. Dentro del programa OCTAVE con tofacitinib, Sandborn et al.²⁴, observaron una tasa de incidencia de infección grave de 2,0 casos por 100 pacientes-año (IC 95%: 1,4-2,8)²⁴. La incidencia se mantuvo estable en el seguimiento hasta 6,8 años²⁵.

Riesgo de infección en pacientes con AR que reciben tratamiento inmunosupresor

Los pacientes con AR también presentan una mayor susceptibilidad a desarrollar infecciones. En este caso, se considera que pueden estar relacionados tanto con alteraciones inmunológicas asociadas a la enfermedad como con los efectos inmunosupresores de los tratamientos empleados²⁶. Otros factores que incrementan el riesgo de infecciones en estos pacientes son la actividad de la enfermedad, la presencia de manifestaciones extraarticulares (HR: 2,07; IC 95%: 1,41-3,06), la edad avanzada (HR: 1,30 por cada 10 años, IC 95%: 1,16-1,46) y las comorbilidades como enfermedad crónica pulmonar (HR: 1,84; IC 95%: 1,40-2,41), diabetes mellitus (HR: 1,60; IC 95%: 1,20-2,30) o el alcoholismo (HR: 1,67; IC 95% 1,16-2,41)²⁶.

Numerosas revisiones sistemáticas y metaanálisis han evaluado el riesgo de infecciones en AR, en función de los tratamientos y la fase de la enfermedad^27-31. Bongartz et al.²⁷ observaron en un metaanálisis que el empleo de anti-TNF-α (infliximab y adalimumab) duplicaba el riesgo de infecciones graves respecto a placebo (OR: 2,0; IC 95%: 1,3-3,1). El riesgo aumentaba con el uso de dosis altas (OR: 2,3; IC 95%: 1,5-3,6)²⁷. En esta línea, Singh et al.³¹ publicaron en 2015 una revisión sistemática incluyendo 106 estudios aleatorizados en pacientes con AR con datos de 9 biológicos. Comparado con los FAMEsc, el empleo de anti-TNF-α (con o sin FAMEsc) se asoció con un incremento del riesgo de infecciones graves tanto a las dosis estándar como a dosis altas³¹. Strand et al.²⁹, evaluaron el riesgo de infección grave asociado a biológicos y al inhibidor de JAK, tofacitinib, en una revisión sistemática y metaanálisis que incluía 66 estudios aleatorizados, 22 estudios de extensión abiertos, 3 estudios fase 3 y los estudios de extensión de tofacitinib. La TI de infección grave por 100 pacientes-año estimada para abatacept, rituximab, tocilizumab y anti-TNF-α fue de 3,04 (IC 95%: 2,49-3,72), 3,72 (IC 95%: 2,99-4,62), 5,45 (IC 95%: 4,26-6.96) y 4,90 (IC 95%: 4,41-5,44), respectivamente²⁹. La TI para tofacitinib 5 mg y 10 mg dos veces al día fue de 3,02 (IC 95%: 2,25-4,05) y 3,00 (IC 95%: 2,24-4,02) por 100 pacientes-año, respectivamente, en los estudios fase 3, y de 2,50 (IC 95%: 2,05-3.04) y 3,19 (IC 95%: 2,74-3,72) para los de extensión²⁹.

Bechman et al.³², en una reciente revisión sistemática y metaanálisis donde se incluyeron 11 estudios sobre tofacitinib y 6 sobre baricitinib, en pacientes con AR, observaron una TI de infecciones graves por 100 pacientes-año de 1,97 (IC 95%: 1,41-2,68) en el caso de tofacitinib y de 3,16 (IC 95%: 2,07-4,63) con baricitinib³².

En relación con el riesgo de infecciones graves a largo plazo en pacientes tratados con tofacitinib, en el análisis integrado de seguridad a 9,5 años³³ que incluyó 7.061 pacientes se observó una TI por 100 pacientes-año de infecciones graves de 2,5 (2,3-2,7)³³.

Smolen et al.³⁴, en un análisis de seguridad de baricitinib a 2 años que incluyó 3.492 pacientes (6.639 pacientes-año) procedentes de 6 estudios, observaron una TI de infecciones graves por 100 pacientes-año en AR tratadas con baricitinib 2 mg y 4 mg al día de 3,8 y 4,2, respectivamente³⁴. Curtis et al.³⁵, en un análisis llevado a cabo en pacientes con AR tratados con dosis de tofacitinib de 5 mg y 10 mg dos veces al día mostraron una TI de infecciones graves por 100 pacientes-año de 2,38 y 2,78, respectivamente, en pacientes < 65 años frente a 3,89 y 8.06, respectivamente, en pacientes > 65 años³⁵. Fleischmann et al.³⁶ evaluaron la seguridad y la eficacia de baricitinib en pacientes ancianos con AR y observaron también un aumento de infecciones graves en mayores de 65 años (2,9% con baricitinib 4 mg vs. 1,8% con placebo)³⁶.

Recientemente, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) emitió una recomendación con respecto a los pacientes mayores de 65 años en tratamiento con tofacitinib, basado en un estudio clínico poscomercialización, abierto y en curso (estudio A3921133; NCT02092467)^37,38. En este estudio se observó que la TI aumentó marcadamente entre los pacientes de 60-70 años y los de mayor edad. Se observó la misma tendencia con anti-TNF, aunque el aumento fue menos pronunciado hasta la edad de ≥ 75 años³⁷.

COVID-19 en pacientes con enfermedades inmunomediadas

Los pacientes con tratamiento inmunosupresor podrían tener mayor riesgo de infección por el coronavirus SARS-CoV-2 en comparación con la población general. Sin embargo, también es posible que dicho tratamiento esté asociado a una disminución de resultados adversos por la enfermedad por SARS-CoV-2 (COVID-19) al verse limitada la tormenta de citoquinas, característica propia de la COVID-19 grave³⁹. En pacientes con EII o AR, al igual que en la población general, se ha visto que los factores de riesgo para desarrollar una COVID-19 grave son la obesidad, la edad, la diabetes, la enfermedad cardiovascular, la enfermedad pulmonar obstructiva y la enfermedad crónica renal^40-42; comorbilidades crónicas como la diabetes mellitus, la enfermedad pulmonar obstructiva, la enfermedad coronaria y la hipertensión influyen en la severidad de la COVID⁴². Datos muy iniciales apuntaron a que el riesgo de COVID-19 en pacientes reumáticos tratados con agentes biológicos o FAMEsc no parecía ser diferente al de la población general⁴². Datos de 525 pacientes con EII de 33 países (registro SECURE IBD) para estudiar la historia natural de COVID-19 en pacientes pediátricos y adultos con EII mostraron una tasa global de letalidad del 3%. Los factores de riesgo de sufrir una COVID-19 grave fueron la edad avanzada, el número de comorbilidades, el uso de corticoides sistémicos y el uso de 5-ASA/sulfasalazina. La terapia con anti-TNF-α, no resultó ser un factor de riesgo independiente de COVID-19 grave⁴³.

Un reciente estudio llevado a cabo con 1.439 pacientes con EII (112 [7,8%] desarrollaron COVID-19 grave) procedentes del registro SECURE-IBD³⁹ investigó el impacto de los diferentes tratamientos relacionado con el riesgo de presentar COVID-19 grave. Se observó que comparado con monoterapia de anti-TNF-α, el tratamiento con tiopurinas en monoterapia (OR ajustado [ORa]: 4,08) o en combinación con anti-TNF-α (ORa: 4,01) se asociaba con un aumento de riesgo de COVID-19 grave³⁹. El empleo de mesalazina/sulfasalazina se asoció a aumento del riesgo respecto a la ausencia de uso (ORa: 1,70). Este riesgo estimado se incrementaba cuando se empleaba anti-TNF-α en monoterapia como grupo de referencia (ORa: 3,52)³⁹. No disponemos de datos que sugieran que los inhibidores del JAK aumenten el riesgo de infección por COVID-19 y sus complicaciones, aunque se necesitan más estudios para comprender mejor este riesgo^25,44.

Medidas de prevención y vacunas específicas en enfermedades inmunomediadas

En el momento del diagnóstico de una EII o AR y antes de iniciar un tratamiento inmunosupresor es necesario valorar una serie de aspectos clave^6,7 (tabla 1). El estado de vacunación y el cribado de infecciones latentes (tabla 1) en el momento del diagnóstico determinarán las medidas de prevención necesarias^6,45.

Tabla 1.

Cribado de seguridad y vacunación antes de iniciar tratamiento inmunosupresor

Entrevista

Historia previa de infecciones por bacterias (en especial las respiratorias y del tracto urinario)

Historia previa de infecciones por hongos

Riesgo de infección latente o activa de tuberculosis: fecha de la última vacunación, contactos recientes con pacientes con tuberculosis, país de origen, estancias prolongadas en zonas endémicas, historia de tratamiento por tuberculosis latente o activa

Historia previa de infección por el virus herpes simple

Estado de inmunización de hepatitis B

Revisar antecedentes de enfermedad y vacunación contra sarampión, rubeola, parotiditis y varicela

Historia de viajes y futuros planes de viajes a zonas con enfermedades infecciosas endémicas

Examen físico

Signos de infección sistémico o local de infección activa (gingivitis, candidiasis oral o vaginal, intertrigo por infección fúngica)

Frotis vaginal

Pruebas de laboratorio

Proteína C reactiva, neutrófilos y linfocitos

Análisis de orina en pacientes con historia de infección urinaria previa o síntomas activos

Serología de varicela-zoster en pacientes sin historia previa de inmunización

Serología virus hepatitis B y C

Serología virus de Epstein-Barr

Serología virus VIH

Eosinófilos, examen de heces, serología estrongiloidiaisis (viajeros)

Serología hepatitis A

Serología sarampión, rubeola y parotiditis

Cribado de tuberculosis

Radiografía de tórax^a

Test de tuberculina y/o test de liberación de interferón-ϒ (IGRA)

a

La radiografía de tórax se realizará únicamente en el caso de una prueba de cribado positivo, sea esta test de liberación de interferón gamma o prueba de la tuberculina (Riestra et al.⁸¹).

Fuente: Rahier et al.⁷.

La vacunación debe planificarse desde el momento del diagnóstico y, si esto no es posible, antes de iniciarse el tratamiento inmunosupresor, aunque no está justificado retrasar el tratamiento para vacunar si este es urgente⁴⁶. Se recomienda seguir un esquema de vacunación apropiado a la edad y siguiendo las guías locales⁴⁶. Es conveniente revisar el estado de vacunación según edad, asegurando la inmunidad contra sarampión, rubeola, parotiditis y varicela previamente al inicio del tratamiento⁴⁶. El tétanos, la difteria, la tosferina, la poliomielitis y, más recientemente, el virus del papiloma humano en niñas, son vacunas obligatorias de rutina en el calendario vacunal desde la infancia⁴⁶.

En caso de que el paciente esté ya recibiendo tratamiento, hay que tener en cuenta que el nivel de inmunosupresión puede reducir la respuesta a la vacuna; además, es importante tener en cuenta el tipo de vacuna, si es inactiva o atenuada^4,5,46 (tabla 2). La inmunosupresión puede ser clasificada de alto nivel o de bajo nivel^5,46 (tabla 3).

Tabla 2.

Intervalos para administrar vacunas según tratamiento inmunosupresor*

		Vacunas Atenuadas		Vacunas Inactivas
Tratamiento		Desde la interrupción del tratamiento a la vacunación	Desde la vacunación al inicio del tratamiento	Desde la interrupción del tratamiento a la vacunación	Desde la vacunación al reinicio del tratamiento
Glucocorticoides	Dosis ≥ 20 mg/día de prednisona o equivalente ≥ 2 semanas	4 semanas	4 semanas	No es necesaria interrupción del tratamiento pero puede ser disminuir su eficacia	No hay intervalo mínimo, pero puede disminuir su eficacia
	Bolo	3 meses	4 semanas
FAMEsc	Metotrexato, azatioprina, 6-mercaptopurina	0 a 3 meses^a	4 semanas
	Hidroxicloroquina, sulfasalazina y mesalazina (vía oral)	4 semanas	2 semanas
	Otros (tacrolimus, micofenolato, ciclofosfamida y ciclosporina A)	3 meses	4 semanas
	Leflunomida	2 años	4 semanas
Antagonistas TNF-α^b	Etanercept	4-12 semanas	4 semanas
	Adalimumab	12 semanas	4 semanas
	Golimumab	12 semanas	4 semanas
	Certolizumab	12 semanas	4 semanas
	Infliximab	12 semanas	4 semanas
Inhibe unión CD28 a CD80/CD86^b	Abatacept	12 semanas	4 semanas
Bloquea receptores IL-6^b	Tocilizumab	12 semanas	4 semanas
Anti-IL-12/23^b	Ustekinumab	15 semanas	4 semanas
Anti-IL-1^b	Anakinra	12 semanas	4 semanas
	Canakinumab	12 semanas	4 semanas
Anti-CD-20^b	Rituximab^c	12 meses	4 semanas	6 meses	4 semanas
Anti-BLyS^b	Belimumab	12 semanas	4 semanas	4 semanas	4 semanas
Anti-CD52^b	Alemtuzumab	12 meses	6 semanas	6 meses	4 semanas

a

No es necesario aplicar estos intervalos en pacientes con inmunosupresión baja: terapia con metotrexato ≤ 0,4 mg/kg/semana, Terapia con azatioprina ≤ 3 mg/kg/día, terapia con 6-mercaptopurina ≤ 1,5 mg/kg/día o con corticoides a dosis no inmunosupresoras.

b

No hay evidencia suficiente sobre intervalos entre cese del tratamiento inmunosupresor y vacunación. Las recomendaciones se basan en opiniones de expertos y en las propiedades farmacológicas de los diferentes inmunosupresores, tiempo de semivida de eliminación y efecto residual sobre el sistema inmune.

c

La vacunación se puede realizar dentro de los 6 meses posteriores a rituximab, pero en esta situación es alto el riesgo de una respuesta insuficiente a la vacuna. Fuente: * https://www.mscbs.gob.es/profesionales/saludPublica/prevPromocion/vacunaciones/VacGruposRiesgo/docs/

Inmunodeficiencias.pdf

Tofacitinib: la vacunación con vacunas de microorganismos vivos debe realizarse al menos 2 semanas, aunque es preferible 4 semanas, antes del inicio del tratamiento con tofacitinib, o de acuerdo con las guías actuales de vacunación en relación a medicamentos inmunomoduladores**.

Vedolizumab: las vacunas de microorganismos vivos, en particular las vacunas orales de microorganismos vivos, deben utilizarse con precaución cuando sean administradas simultáneamente con vedolizumab***.

^** Ficha técnica de tofacitinib.

^*** Ficha técnica de vedolizumab.

Tabla 3.

Tratamientos e inmunosupresión

Inmunosupresión alta

Terapia con agentes quimioterápicos (ciclofosfamida, metotrexato, micofenolato) y combinaciones de fármacos inmunosupresores para enfermedades reumatológicas Terapia diaria de corticoides a dosis de ≥ 20 mg (o ≥ 2 mg/kg/día en pacientes > 10 kg de peso) de prednisona o equivalente durante ≥ 14 días Terapia con determinados inmunomoduladores biológicos, como los antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) (adalimumab, certolizumab, infliximab, etanercept, y golimumab), anticuerpos monoclonales anti-linfocitos B (rituximab), anticuerpos monoclonales anti-linfocitos T (alemtuzumab)

Inmunosupresión baja

Terapia durante menos de 14 días con una dosis diaria de corticoides sistémicos inferior que la que ocasiona inmunosupresión alta, o quienes reciben terapia de corticoides a días alternos Terapia con metotrexato ≤ 0,4 mg/kg/semana, Terapia con azatioprina ≤ 3 mg/kg/día, o Terapia con mercaptopurina ≤ 1,5 mg/kg/día

Fuente: https://www.mscbs.gob.es/profesionales/saludPublica/prevPromocion/vacunaciones/VacGruposRiesgo/docs/Inmunodeficiencias.pdf

Las vacunas atenuadas (tabla 4) están contraindicadas en pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor y deberán ser administradas al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento o respetar un periodo de tiempo una vez finalizado el tratamiento (tabla 2). En el caso de tofacitinib, se podrían administrar 2 semanas antes, aunque es preferible aumentar este periodo a 4 semanas³⁸.

Tabla 4.

Vacunas inactivadas y atenuadas

Vacunas inactivadas

Gripe. Una dosis anual

Streptococcus pneumoniae. Se administrará la PCV13 seguida de la PPSV23 (primera dosis después de 8 semanas si se está inmunocomprometido o ≥ 1 año después si es inmunocompetente; segunda dosis de PPSV23 después de 5 años; tercera dosis después de cumplir 65 años de edad). Si ha sido vacunado previamente con PPSV23, entonces la PCV13 debe administrarse al menos un año después de la PPSV23 en adultos tanto inmunocompetentes como inmunocomprometidos

Hepatitis A. Se administrarán dos dosis (mes 0 y mes 6-12)

Hepatitis B. Se administrarán tres dosis (mes 0, mes 1 y mes 6). Se evaluará inmunidad tras 1-2 meses de la última dosis; si no hay adecuada respuesta inmune se dará una dosis doble de la vacuna de hepatitis B o una dosis combinada de hepatitis B-A

Virus del papiloma humano. Se deberán vacunar todas las personas de edades de 11 a 26 años

Meningococo. Antimeningocócica B (2 dosis separadas por un mínimo de 4 semanas en adultos y niños mayores de 10 años). Antimeningocócica tetravalente (2 dosis separadas por un mínimo de 8 semanas en adultos y niños mayores de 2 años)

Tétanos difteria. Tres dosis administradas en el momento 0, a las 4-8 semanas y a los 6-12 meses con refuerzos cada 10 años

Herpes zoster. Shingrix indicada en mayores de 50 años, 2 inyecciones administradas con 2 meses de diferencia. En caso necesario, se administrará una segunda dosis en los 6 meses siguientes a la primera dosis

Vacunas atenuadas

Sarampión, paperas, rubeola. Todos los adultos deben de estar vacunados; en caso de seronegatividad vacunar se administrarán una o dos dosis. Si se requiere la segunda (de refuerzo), se administrará al menos 4 semanas después de la primera

Varicela zoster. Se administran 2 dosis de por vía subcutánea con un intervalo de 4-8 semanas

Herpes zoster. Zostavax® una sola dosis, solo está indicada en mayores de 50 años

PPSV23. Vacuna neumocócica polisacárida; PCV13: la vacuna neumocócica conjugada

Las vacunas inactivadas son seguras y no están contraindicadas en los pacientes en tratamiento inmunosupresor (tabla 4)⁴⁶. Entre estas se incluyen las vacunas trivalente de la gripe, neumocócica (PCV13, PPSV23), hepatitis A, hepatitis B, Haemophilus influenzae B, virus del papiloma y tétanos⁴. La vacuna antigripal inactivada y la neumocócica son las únicas recomendadas de forma general en personas con inmunodeficiencia⁴⁶. En general, para aumentar su eficacia se recomienda inmunizar al menos 2 semanas antes del tratamiento o 3 meses tras su finalización, salvo para rituximab, donde se recomienda 4 semanas antes del tratamiento y 6 meses tras la finalización⁴⁶. Es recomendable que las personas que conviven con los enfermos de EII inmunodeprimidos estén también vacunadas de la gripe, paperas, sarampión, rubeola y varicela¹¹.

Virus Influenza

La gripe es una enfermedad respiratoria estacional que ocasiona un incremento de la morbilidad en pacientes inmunodeprimidos⁴⁷. Los pacientes con EII o AR infectados con el virus de la gripe tienen más probabilidades de sufrir complicaciones como hospitalización o neumonía^4,45.

La vacuna de la gripe es una vacuna trivalente inactivada que contiene partículas de las tres cepas del virus influenza: dos cepas A (H1N1 y H3N2) y una cepa B¹. Recientemente se ha comercializado una formulación cuadrivalente que protege contra una cepa B adicional⁴⁵. Los datos publicados indican que la respuesta inmune a la vacuna de la gripe no se altera por el uso de anti-TNFα⁴⁸, tocilizumab⁴⁹ o tofacitinib⁵⁰, mientras que no se han publicado datos concluyentes respecto a MTX⁴⁸ o abatacept⁵¹. Sin embargo, la respuesta parece estar claramente disminuida en pacientes tratados con rituximab, o con terapia combinada con tiopurinas y anti-TNF-α⁴.

A pesar de que la vacuna de la gripe es segura^1,45 y genera una respuesta humoral adecuada, la tasa de vacunación entre pacientes con EII o enfermedades inmunomediadas está por debajo de lo esperado^4,8,9. Por esto es necesario insistir en la vacunación anual en los pacientes con EII o enfermedades reumatológicas. Se debe utilizar la vacuna inactivada trivalente y siguiendo el esquema de inmunización habitual^1,4,45, y está contraindicada la vacuna viva atenuada inhalada en los pacientes en tratamiento inmunosupresor^4,45.

Streptococcus pneumoniae

El Streptococcus pneumoniae es la principal causa de neumonía y meningitis en países occidentales⁴⁵. En los pacientes con AR^45,52 o EII el riesgo de infección neumocócica se encuentra significativamente incrementado^4,53. Al igual que con la gripe, la tasa de vacunación contra Streptococcus pneumoniae es subóptima, con datos del estudio COMORA en los que solo el 17% de los pacientes con AR habían sido inmunizados⁹.

Actualmente existen dos variantes disponibles: la vacuna neumocócica polisacárida (PPSV23) y la vacuna neumocócica conjugada (PCV13)⁴⁵. La respuesta humoral a PPSV23 no se ve reducida significativamente por certolizumab, ustekinumab, tocilizumab, anti-TNF-α^45,48, o vedolizumab⁵⁴, mientras que con tofacitinib la respuesta puede estar disminuida, especialmente en el grupo tratado con tofacitinib y MTX, desconociéndose el impacto clínico de estos hallazgos³⁷. En los pacientes tratados con MTX y rituximab la respuesta está marcadamente reducida^45,48. El empleo conjunto de tiopurinas y anti-TNF-α también parece reducir la respuesta a la vacuna⁴.

En el caso de pacientes adultos que reciben terapia inmunosupresora y que no hayan sido inmunizados previamente con PPSV23 o PCV13, se recomienda administrar las dos vacunas antineumocócicas disponibles de forma secuencial y empezando por la conjugada con el fin de maximizar la cobertura de serotipos (tabla 4)^4,7,55.

Herpes zoster

La aparición de herpes zoster (HZ) es el resultado de la reactivación del virus varicela-zoster que se encuentra latente en los ganglios de las raíces dorsales⁴⁷. Los pacientes con EII y AR presentan un mayor riesgo de infección de HZ que la población general^4,56.

Una reciente revisión sistemática y metaanálisis⁵⁷ mostró, comparado con los controles, un riesgo mayor de esta infección con el tratamiento con tofacitinib (OR: 2,16; IC 95%: 0,84-5,58), biológicos no-anti-TNF-α (OR: 2,19; IC 95%: 1,20-4,02) y terapia combinada de tiopurinas y anti-TNF-α (OR: 3,29; IC 95%: 2,33-4,65). En pacientes con AR, un estudio basado en datos de la práctica clínica habitual mostró que la incidencia de HZ era superior en pacientes tratados con tofacitinib que en los que recibieron biológicos⁵⁶.

El aumento de riesgo de HZ en pacientes tratados con tofacitinib es dosis-dependiente^57,58. En pacientes con AR que recibían tofacitinib, los factores de riesgo relacionados con HZ fueron el uso de glucocorticoides, el origen asiático (incidencia más del doble de la observada en Europa) y ser no fumador o exfumador⁵⁹. El riesgo fue similar con bariticinib⁵⁸. Sin embargo, en el programa de desarrollo clínico en CU solo se observaron la edad (aumento por cada 10 años HR: 1,28; IC 95%: 1,34-1,87; p < 0,0001) y el fallo previo a anti-TNF-α (p < 0,05) como factores de riesgo independientes para la infección por HZ⁶⁰.

En pacientes con CU tratados con tofacitinib, datos del análisis integrado de seguridad hasta 6,8 años²⁵ muestran una TI de HZ de 3,48 casos por 100 pacientes-año. La mayoría de los casos se consideraron como leves o moderados (92,1%), y solo hubo 7 casos de HZ diseminado y 4 casos de neuralgia postherpética²⁵. El 92,4% de los casos se resolvieron, y en la mayoría de las ocasiones sin que fuera necesario retirar tofacitinib (70,1% de los pacientes), aunque se decidió interrumpir temporalmente la dosis de tofacitinib en 18 pacientes (20,7%)²⁵.

Winthrop et al.⁵⁹ analizaron el riesgo de HZ en 6.192 pacientes con AR (16.839 pacientes-año) incluidos en 19 estudios con tofacitinib. Un total de 636 (10%) pacientes desarrollaron HZ. La mayoría de los casos (93%) fueron leves, y en el 94% (597) se afectó un solo dermatoma⁵⁹. En el análisis integrado de seguridad a 9,5 años en pacientes tratados con tofacitinib, la TI por 100 pacientes-año de HZ derivada fue de 3,6 (IC 95%: 3,4-3,9)³³. Respecto a baricitinib, en un análisis de seguridad a 2 años³⁴ se observó una mayor tasa de HZ en pacientes con AR tratados con baricitinib 4 mg frente a placebo (1,8% vs 0,4% de los pacientes)³⁴. En la revisión sistemática y metaanálisis de Bechman et al.³² la incidencia por 100 pacientes-año de HZ fue de 2,51 (IC 95%: 1,87-3,30) en el caso de tofacitinib y de 3,16 (IC 95%: 2,07-4,63) para baricitinib³².

La infección por HZ podría ser prevenible mediante una vacunación adecuada. Actualmente hay disponibles dos tipos de vacuna. La primera de ellas es la vacuna viva-atenuada, que está disponible desde hace más de una década y está aprobada para su uso en adultos mayores de 50 años. Se administra una única dosis y requiere una dosis de recuerdo a los 5 años. Se recomienda su administración previa al inicio del tratamiento o en pacientes con un bajo nivel de inmunosupresión^45,61. Como alternativa, se dispone de una vacuna recombinante inactivada, constituida por la glicoproteína E, que ha demostrado reducir el riesgo de HZ y neuralgia postherpética en adultos con una eficacia superior a la de la vacuna viva-atenuada, alcanzando unas tasas de prevención del 97% en mayores de 50 años^62,63. Los resultados preliminares de los estudios de fase 3 indican que la vacuna recombinante para HZ puede ser inmunogénica en adultos inmunocomprometidos, incluidos los pacientes con neoplasias malignas hematológicas, aquellos con tumores sólidos que reciben quimioterapia inmunosupresora, los receptores de trasplantes renales en terapia inmunosupresora crónica y los receptores de trasplantes de células hematopoyéticas autólogas. Estos resultados están respaldados por los de los estudios de fase 1/2 en pacientes con infección por VIH⁶⁴.

La vacuna recombinante no está contraindicada en individuos inmunocomprometidos, y se prefiere a una vacuna viva atenuada de HZ en individuos inmunocompetentes, según las directrices de Estados Unidos y Canadá⁶⁴.

Esta vacuna, recomendada por el Advisory Committee of Immunization Practices⁶⁵, podría ser la mejor estrategia en pacientes sometidos a terapia inmunosupresora, en especial en personas sometidas a tratamientos inhibidores JAK^18,46. La vacuna recombinante de HZ no está actualmente comercializada en nuestro medio.

Hepatitis B y hepatitis A

Se considera recomendable valorar el riesgo individual y solicitar determinaciones serológicas antes de proceder a la vacunación. Diferentes estudios han demostrado el riesgo de reactivación del virus de la hepatitis B (VHB) y sus graves consecuencias en pacientes con EII y AR tras el tratamiento con fármacos inmunosupresores^4,66. El riesgo y la cinética de reactivación difieren según el tratamiento inmunosupresor empleado y el estatus de la infección, por lo que es imprescindible estratificar el riesgo individual para así poder adecuar las medidas preventivas⁶⁷.

Está establecido que el mayor riesgo se produce durante el tratamiento con anti-TNF-α y rituximab⁴⁵. Recientemente se ha publicado que existe también riesgo de reactivación en pacientes con antígeno de superficie (HBsAg) positivo tratados con abatacept, tocilizumab, tofacitinib y ustekinumab^45,68,69, pero no así en pacientes con hepatitis B resuelta⁷⁰.

Se recomienda realizar un cribado del estado de infección de todos los pacientes mediante los marcadores serológicos (HBsAg, anticuerpo anti-core total [HBcAc] y anticuerpo anti-antígeno de superficie [HBsAc]) antes de iniciar tratamiento inmunosupresor y vacunar a aquellos sin evidencia de infección pero con riesgo^4,7,45,67. Además, en los pacientes con HBsAg positivo se debe determinar la carga viral⁷. Está indicada terapia antiviral (entecavir o tenofovir) en pacientes con EII seropositivos con infección crónica (HBsAg+) que han de iniciar biológicos o inhibidores del JAK, siendo necesario introducirla al menos 2 semanas antes, extendiéndose durante 12 meses tras su retirada⁷. En el caso de pacientes seropositivos con evidencia de infección pasada (HBsAg–, anti-HBcAc+ con o sin anti-HBsAc), la reactivación de VHB en EII ocurre muy raramente, por lo no se recomienda profilaxis de rutina^7,67. Sí se recomienda en el caso de los pacientes con enfermedades inmunomediadas tratados con rituximab⁷¹. Se debe realizar una monitorización de transaminasas (ALT) y ADN-VHB para aquellos con HBsAg positivo e infección oculta por VHB. Entre los pacientes con infección por VHB resuelta con HBsAc positivo seguirá siendo necesaria la monitorización periódica de los niveles de ALT, especialmente en áreas endémicas de VHB⁶⁷.

En individuos sanos, la vacuna contra VHB presenta una eficacia del 95%⁴; sin embargo, en individuos con EII el rango de protección se reduce hasta el 33-76%⁷², por lo que se consideran necesarias estrategias de vacunación más intensivas^4,47. La administración de una dosis doble de la vacuna en tres dosis (0, 1 y 2 meses) seguida, en caso de una respuesta serológica insuficiente, de la revacunación de nuevo a dosis doble con la misma pauta parece ser más eficaz que el esquema de vacunación recomendado para la población general⁷.

Los datos sobre el impacto de los tratamientos sobre la vacuna de VHB son escasos, pero parecen indicar que los anti-TNF-α y el rituximab podrían reducir la respuesta humoral⁴⁵, mientras que vedolizumab no afecta su eficacia⁷³.

Tuberculosis

La tuberculosis (TB) es una infección causada por Mycobacterium tuberculosis, que tras la primoinfección puede persistir en estado latente inactivo (LTBI por sus siglas en inglés). En este estado, la infección es asintomática, pero existe riesgo de reactivación en función del estado inmunológico del paciente⁷⁴. En España, más del 10% de los pacientes candidatos a recibir tratamiento con biológicos presentan LTBI^75,76. La terapia con anti-TNF-α se asocia con un incremento entre dos y cuatro veces del riesgo de reactivación de una TB latente, siendo este riesgo menor con etanercept⁷⁷. Zhang et al.⁷⁸, en un análisis agrupado de ensayos clínicos y estudios de registro, observaron una TI de tuberculosis por 100 personas-año de 0,08 para tocilizumab, 0,09 para abatacept, 0,2 para tofacitinib y 0,0-0,47 para anti-TNF. Baricitinib presentó una TI de 0,15³⁴. La TI con vedolizumab en los ensayos clínicos fue también baja, de 0,1⁷⁹. La experiencia con ustekinumab es más corta, pero hasta ahora se han descrito pocos casos de TB con este tratamiento⁸⁰.

Las recomendaciones de cribado de LTBI y su tratamiento antes de administrar la terapia inmunosupresora han reducido el riesgo de tuberculosis activa en un 78-90%⁷⁶. En España⁷⁴ se recomienda la realización de dos técnicas: la liberación de interferón-γ (IGRA) y la prueba de la tuberculina (PT) para el diagnóstico de la LTBI. Se considera indicativo de LTBI un resultado positivo en cualquiera de ellas⁷⁴. Además, deben evaluarse los antecedentes de TB^7,81. La radiografía de tórax se realizará únicamente en el caso de una prueba de cribado positivo, sea esta test de liberación de interferón gamma o prueba de la tuberculina⁸¹. Un estudio reciente en España puso de manifiesto un bajo grado de adherencia a dichas recomendaciones (56%), donde solo el 36% de los encuestados solicitaba las pruebas diagnósticas recomendadas⁷⁶. Es esperable que un seguimiento más exhaustivo de las recomendaciones podría contribuir a reducir aún más la incidencia de tuberculosis en los pacientes candidatos a recibir terapias biológicas e inhibidores JAK⁷⁶.

En el caso de LTBI, se recomienda retrasar el tratamiento biológico durante al menos 3 semanas después de iniciar el tratamiento antituberculoso, excepto en los casos de urgencia clínica y bajo asesoramiento del especialista⁷. El tratamiento adecuado de la TB activa se define como ≥ 6 meses de terapia con fármacos de primera línea, e incluye ≥ 2 meses con la asociación rifampicina + isoniazina + pirazinamida + etambutol⁷⁴. El tratamiento adecuado de la infección latente se puede realizar con 9 meses de isoniazida (esquema más frecuente), 3 meses de isoniazida + rifampicina o 4 meses de rifampicina sola⁷⁴. Cabe indicar que la rifampicina es un inductor del CYP450 3A4 y podría disminuir la exposición a diferentes fármacos, incluido tofacitinib, y disminuir su eficacia⁷⁸.

Conclusiones

Los pacientes con EII o AR presentan un aumento del riesgo de desarrollar infecciones. El riesgo de infecciones graves y oportunistas se incrementa especialmente durante la terapia inmunosupresora. Algunas estrategias, como la tasa de vacunación y el cribado de la tuberculosis latente en estos pacientes en nuestro medio, son susceptibles de mejora. Se recomienda, por tanto, valorar el estado de vacunación en el momento del diagnóstico administrando las vacunas necesarias y realizar el cribado de infecciones y tratamiento de la tuberculosis latente antes del inicio de la terapia inmunosupresora.

Conflicto de intereses

Rosario García-Vicuña ha recibido formación y becas de investigación de Abbvie, BMS, Janssen Lilly, Novartis, MSD, Roche y Sanofi; honorarios por participación en comités de expertos de Abbvie, Biogen, BMS, Celltrion, Mylan, Pfizer, Roche, Sandoz y Sanofi; ha realizado presentaciones patrocinadas por BMS, Lilly, Pfizer, Sandoz y Sanofi; ha recibido ayudas no financieras de Abbvie, BMS, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer y Sanofi.

Xavier Calvet ha recibido becas de investigación de Abott, MSD, Vifor; honorarios por participación en comités de expertos de Abott, MSD, Takeda, Pfizer, Janssen y Vifor, y ha impartido conferencias para Abott, MSD, Janssen, Pfizer, Takeda y Allergan.

Jordi Gratacós ha recibido becas de investigación para Pfizer, honorarios por participación en comités de expertos o ponencias para Pfizer, Novartis, Janssen, Amgen, MSD, Abbvie y Lylli.

Daniel Carpio ha recibido honorarios por charlas, ponencias, elaboración de material formativo de Abbvie, Amgen, Ferring, Janssen, Kern, MSD, Pfizer y Takeda; por participar en comité de expertos para Abbvie, Amgen, Celltrion, Dr Falk, Janssen, MSD, Pfizer, Takeda y Tillots; becas de investigación de Janssen, y por apoyo al Servicio/Hospital/Institución de Abbvie, MSD. Los demás autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Financiación

Este manuscrito ha sido financiado por Pfizer España.

Agradecimientos

Los autores desean agradecer al Dr. Guillermo Bastida Paz del hospital Universitario la Fe, a la Dra. Elisa Trujillo Martin del hospital Universitario de Canarias, a la Dra. Marta Carrillo Palau del hospital Universitario de Canarias, a la Dra. Eva Pérez Pampin del hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela, a la Dra. M. Luz García Vivar del hospital de Basurto, al Dr. Luis Alberto Menchen Viso del hospital Gregorio Marañon y a la Dra. Dolores Martin Arranz del hospital La Paz su participación en el panel de expertos; a Mónica Valderrama, M. del Pilar Fortes, Ana Cábez y Susana Gómez de Pfizer la búsqueda bibliográfica y la revisión del manuscrito, y a Esther Tapia la asistencia en su redacción.