La infección de necrosis pancreática (INP) es una de las principales causas de mortalidad en pacientes con pancreatitis aguda (PA). La elección de un tratamiento antibiótico en PA debe basarse en la penetración del fármaco en páncreas y en el grado de cobertura que ofrece contra la flora bacteriana típica que produce la INP. Fármacos como el imipenem, el ciprofloxacino y el metronidazol se han estudiado extensamente y parecen ser los ideales para el tratamiento de la INP. Las guías de práctica clínica recomiendan carbapenem como tratamiento empírico inicial, y en caso de aislar un germen grampositivo en muestras de punción pancreática recomiendan vancomicina asociada o no a carbapenem. Actualmente, no hay pruebas científicas suficientes para apoyar el tratamiento antibiótico profiláctico de la INP, dado que tanto los estudios de mayor calidad (doble ciego) como el último metaanálisis publicado no han mostrado ninguna ventaja en su uso.
Infected pancreatic necrosis (IPN) is one of the main causes of mortality in patients with acute pancreatitis (AP). The choice of antibiotic therapy in AP should be based on penetration of the drug in the pancreas and the degree of coverage provided against the typical bacterial flora produced in IPN. Drugs such as imipenem, ciprofloxacin and metronidazole have been widely studied and seem to be ideal in the treatment of INP. Clinical practice guidelines recommend a carbapenem agent as the initial empirical treatment. When Gram-positive pathogens are isolated in pancreatic samples, vancomycin can be used alone or associated with a carbapenem. Currently, prophylactic antibiotic therapy for IPN is not supported by the scientific evidence, since both the best quality studies (double-blind) and the latest meta-analysis published have found no benefit of the use of this strategy.
La pancreatitis aguda (PA) es una enfermedad frecuente, considerada la segunda causa de ingreso hospitalario por enfermedad digestiva. En un 85% de los pacientes el curso de la enfermedad es leve, con una morbilidad escasa y una mortalidad nula1. El 15% restante presenta una enfermedad grave con importante morbimortalidad.
La mortalidad por PA se distribuye de forma bimodal, con un pico inicial en las 2 primeras semanas de evolución debido a fallo orgánico por respuesta inflamatoria sistémica derivada directamente de la propia enfermedad, y un segundo pico a partir de la segunda semana secundario a la infección de necrosis pancreática (INP). La mortalidad global por PA se da aproximadamente en el 5% de los casos; en la PA necrosante ésta se eleva al 17%; si se trata de necrosis estéril es del 12%, y en el caso de necrosis infectada es del 30% 1. El paciente con INP no sólo tiene una alta probabilidad de fallecer, sino que también tiene una gran morbilidad dado el curso tórpido de esta complicación, con tratamientos muy intensivos (generalmente necrosectomía quirúrgica con drenajes) e ingresos hospitalarios prolongados. Todo esto justifica que se haya hecho un gran esfuerzo en la búsqueda de tratamientos profilácticos que disminuyan la incidencia de la INP, de métodos para un diagnóstico certero y rápido de esta complicación y de medios terapéuticos para su tratamiento.
En este artículo se revisará el papel de los antibióticos en la profilaxis y el tratamiento de la INP en el seno de una PA.
Antibióticos útiles en las infecciones pancreáticasEl antibiótico ideal para la profilaxis y tratamiento de la INP debe penetrar adecuadamente en páncreas y cubrir la flora que más frecuentemente produce esta complicación.
En los años 80 se comenzaron a publicar estudios en los que se investigaba qué antibióticos tenían una adecuada penetración en el parénquima del páncreas o se excretaban en fluido pancreático en concentraciones adecuadas. Los primeros trabajos se realizaron en modelos animales de PA2,3. En 1984, Wallace publica un estudio en el que se administraba cefamandol, amikacina y cloranfenicol a 10 pacientes antes de realizar una colangiopancreatografía retrógrada endoscópica; posteriormente se medía la concentración de éstos en jugo pancreático. Se concluyó que la amikacina y el cefamandol se excretaban en concentraciones subterapéuticas, y que el cloranfenicol se excretaba de forma adecuada4. Los primeros estudios que señalaron a las quinolonas (ciprofloxacino, ofloxacino) y al imipenem como antibióticos con adecuada excreción en jugo pancreático fueron publicados por un grupo de cirujanos suecos que practicaban trasplante de páncreas5,6.
En 1992, Buchler7, del grupo de H. Beger, examinó la concentración de 10 antibióticos en sangre y tejido pancreático de 89 pacientes en los que se realizaba cirugía pancreática. Se describieron 3 grupos de antibióticos en función de la relación entre la concentración en tejido pancreático y la concentración inhibitoria mínima (CIM) del fármaco:
Baja concentración tisular: netilmicina, tobramicina.
Antibióticos en concentración tal que elimina algunas bacterias pero no todas: mezlocilina, piperacilina, ceftizoxima y cefotaxima.
Alta concentración tisular: ciprofloxacino, ofloxacino e imipenem.
En un estudio de Bassi8 se investigó en PA necrosante la excreción de antibióticos en muestras obtenidas por punción aspirativa con aguja fina (PAAF), cirugía y a través de drenajes. Observaron que el pefloxacino y el metronidazol se excretaban muy bien (y alcanzaban la CIM de la mayoría de las bacterias sensibles).
En la tabla 1 se resumen los estudios acerca de la biodisponibilidad de múltiples antibióticos en tejido pancreático, en necrosis pancreática tras PA o fluido pancreático (no se incluyen estudios en modelos animales).
Tabla 1. Estudios sobre penetración de antibióticos en tejido pancreático, en necrosis pancreática tras pancreatitis aguda o fluido pancreático
| Penetración | Antibiótico | Estudios | Muestras estudiadas |
| Adecuada | Imipenem | Brattström, 1989 6 . Büchler, 1992 7 . Bassi, 1994 8 . Minelli, 1996 30 | Muestras de necrosis (PA) y resecciones pancreáticas. Fluido pancreático |
| Ertapenem | Wittau, 2006 31 | Resecciones pancreáticas | |
| Ciprofloxacino | Brattström, 1988 5 . Büchler, 1992 7 . Pederzoli, 1987 32 . Brattström, 1987 33 . Isemann, 1994 34 . Adam, 2001 35 | Muestras de necrosis (PA) y resecciones pancreáticas. Fluido pancreático | |
| Ofloxacino | Brattström, 1988 5 . Büchler, 1992 7 Brattström, 1987 33 . | Muestras de necrosis (PA) y resecciones pancreáticas. Fluido pancreático | |
| Pefloxacino | Bassi, 1994 8 . Malmborg, 1990 36 . Bertazzoni, 1996 37 | Muestras de necrosis (PA). Fluido pancreático | |
| Moxifloxacino | Wacke, 2006 38 | Resecciones pancreáticas | |
| Metronidazol | Büchler, 1992 7 . Bassi, 1994 8 . Wallace, 1986 39 . Büchler, 1989 40 | Muestras de necrosis (PA) y resecciones pancreáticas. Fluido pancreático | |
| Clindamicina | Brattström, 1988 5 | Fluido pancreático | |
| Ceftriaxona | Martin, 1997 41 | Resecciones pancreáticas y fluido pancreático | |
| Ceftazidima | Drewelow, 1993 42 | Necrosis (PA) y fluido pancreático | |
| Cefepime | Delcenserie, 2001 43 | Pseudoquistes, resecciones pancreáticas y fluido pancreático | |
| Cloranfenicol | Wallace, 1984 4 | Fluido pancreático | |
| Trimetoprima sulfometoxazol | Wallace, 1986 39 | Fluido pancreático | |
| Fluconazol | Shrikhande, 2000 44 | Resecciones pancreáticas | |
| Subóptima | Cefotaxima | Büchler, 1992 7 | Resecciones pancreáticas |
| Ceftizoxima | Büchler, 1992 7 | Resecciones pancreáticas | |
| Mezlocilina | Büchler, 1992 7 . Bassi, 1994 8 . Wallace, 1986 39 . Büchler, 1989 40 . | Muestras de necrosis (PA) y resecciones pancreáticas. Fluido pancreático | |
| Inadecuada | Cefoxitina | Brattström, 1988 5 | Fluido pancreático |
| Cefamandol | Wallace, 1984 4 | Fluido pancreático | |
| Aminoglucósidos (gentamicina, tobramicina, amikacina, netilmicina) | Wallace, 1984 4 . Büchler, 1992 7 . Bassi, 1994 8 . Büchler, 1989 40 . | Muestras de necrosis (PA) y resecciones pancreáticas. Fluido pancreático | |
| Ampicilina | Koch, 1989 11 | Resecciones pancreáticas | |
| Resultados contradictorios* | Piperacilina | Brattström, 1988 5 . Büchler, 1992 7 . Komorzycki, 2006 45 | Muestras de necrosis (PA) y resecciones pancreáticas. Fluido pancreático |
Son estudios que no valoran su utilidad clínica, sólo su biodisponibilidad.
*En el caso de piperacilina se hallaron en diferentes estudios concentraciones inadecuadas, subóptimas y adecuadas de este antibiótico.
PA: pancreatitis aguda.
El uso de profilaxis antibiótica en PA surge del intento de disminuir la importante morbimortalidad que deriva de la INP. Es importante conocer la verdadera eficacia de este enfoque, ya que la exposición de un paciente a un tratamiento antibiótico que no es útil lo expone a la selección de cepas de microorganismos resistentes, al desarrollo de infecciones fúngicas y a los posibles efectos secundarios del fármaco, algunos de ellos potencialmente graves, como la colitis por Clostridium difficile o el shock anafiláctico.
Los primeros estudios que se publicaron en la década de 19709,10 no observaron beneficios en el grupo tratado con antibiótico. Estos estudios arcaicos usaron ampicilina, un antibiótico que no penetra bien en páncreas11 y no seleccionaron un grupo de alto riesgo de desarrollo de INP (incluían PA leves). Aun así, el artículo de Finch de 197610 fue el primer estudio doble ciego en profilaxis antibiótica de PA, algo que no volvería a ocurrir en casi 30 años.
En los años 90 se retomó la investigación de la profilaxis antibiótica en PA con la publicación de un estudio multicéntrico italiano aleatorizado en el que se administraba imipenem (antibiótico de probada penetración en páncreas, ver tabla 1) frente a la ausencia de tratamiento en PA necrosante12. Se observó una menor incidencia de INP e infecciones extrapancreáticas de forma significativa en el grupo tratado, sin afectar la mortalidad o necesidad de cirugía.
Poco después se publicó un estudio finlandés, de un solo centro, que comparaba cefuroxima frente a la ausencia de tratamiento en PA necrosante13. Sus resultados fueron paradójicos, ya que a pesar de que no hubo diferencias en cuanto a la incidencia de infección pancreática, sí se observó una menor mortalidad y necesidad de cirugía en el grupo tratado. El estudio ha sido muy criticado, ya que parte de las diferencias en cuanto a mortalidad se debieron a mayor incidencia en grupo control de fallo orgánico precoz, que no se relaciona con infección pancreática, y a sepsis por Staphylococcus epidermidis, probablemente asociada a catéter.
A estos 2 estudios siguieron una serie de ensayos similares en cuanto a no ser doble ciego14,15,16,17 (sus resultados se resumen en la tabla 2. En estos trabajos se describía algún beneficio para el grupo tratado con antibiótico profiláctico, salvo en uno de ellos18. Así, en los primeros metaanálisis y revisiones sistemáticas publicados se encontraba una clara ventaja para el uso de la profilaxis antibiótica y se describía una menor mortalidad19,20,21.
Tabla 2. Ensayos clínicos aleatorizados y controlados sobre profilaxis antibiótica en pancreatitis aguda
| Autor | ABT | Población (n) | IP | IEP/globales | Cirugía | Mortalidad |
| Pederzoli, 1993 12 | Imipenem i.v. | PAN (74) | < | IEP: < | = | = |
| Sainio, 1995 13 | Cefuroxima i.v. | PAN (60) | = | Globales: < | < | < |
| Luiten, 1995 15 | Cefotaxima i.v. + colistina-anfotericina- norfloxacino p.o. y p.r. | PA grado D y E de Balthazar (102) | < | = | = | |
| Delcenserie, 1996 14 | Ceftazidima+amikacina+metronidazol i.v. | PA grado E de Balthazar (23) | = | Globales: < | = | = |
| Schwarz, 1997 18 | Ofloxacino+metronidazol i.v. | PAN (26) | = | = | ||
| Nordback, 2001 16 | Imipenem i.v. | PAN (58) | < | = | ||
| Rokke, 2007 17 | Imipenem i.v. | PAN (73) | Globales: < | = | = | |
| Isenmann, 2004 22 | Ciprofloxacino+metronidazol i.v.* | PAN (114) | = | = | = | = |
| Dellinger, 2007 23 | Meropenem i.v.* | PAN (100) | = | = | = | = |
* Estudios aleatorizados controlados frente a placebo (doble ciego).
ABT: antibiótico; IEP/globales: infecciones extrapancreáticas o infecciones globales (pancreáticas más extrapancreáticas); IP: infección pancreática; i.v.: intravenoso; PA: pancreatitis aguda; PAN: pancreatitis aguda necrosante (diagnosticada por tomografía computarizada); p.o.: vía oral; p.r.: vía rectal.
Cuando el uso de antibióticos profilácticos estaba generalizado en la práctica clínica, en 2004 se publica un estudio multicéntrico alemán (Isenmann et al22), el primer ensayo clínico aleatorizado y controlado frente a placebo con antibióticos con buena penetración en páncreas (ciprofloxacino y metronidazol). En este estudio no se encontró ninguna ventaja para el tratamiento antibiótico en objetivos finales como infección pancreática y extrapancreática, necesidad de cirugía o mortalidad. El protocolo del ensayo incluía una serie de criterios para el inicio de antibióticos de forma abierta: desarrollo posterior al inicio del tratamiento aleatorizado de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, sepsis, fallo multiorgánico, aumento de proteína C reactiva con sospecha clínica o confirmada de infección pancreática o extrapancreática. Es decir que el estudio afirma que no hay diferencias entre usar antibióticos de forma profiláctica y el inicio de un tratamiento antibiótico empírico precoz ante sospecha de infección. En 2007 se publica un estudio internacional con meropenem frente a placebo, que confirma estos resultados negativos23. La inclusión de estos estudios en el último metaanálisis publicado24 revela la falta de beneficio de la profilaxis antibiótica en claro contraste con la mayoría de los metaanálisis previos. En este artículo los autores realizan un subanálisis en función de la calidad metodológica de los ensayos publicados y encuentran que la mortalidad es significativamente menor en estudios de un solo centro hospitalario y en aquellos que no son doble ciego, e indican que la presencia de sesgos ha sido importante en aquellos estudios positivos.
El uso de antifúngicos profilácticos en PA necrosante es muy discutido. Solamente un estudio prospectivo ha evaluado el uso de fluconazol y garcilina en pacientes con PA y factores predisponentes para infección por hongos25, y muestra una menor incidencia de colonización o infección. En este estudio no se diferenciaba a los pacientes con INP por hongos ni infección clínicamente relevante de mera colonización de catéter central, por vía respiratoria, urinaria o digestiva, por lo que su utilidad clínica no es clara. A pesar de que algunos autores han defendido su uso26, las pruebas disponibles no permiten aconsejar la profilaxis antifúngica, máxime cuando la propia profilaxis antibacteriana, probablemente el principal factor predisponente a la infección por hongos, no parece ser de utilidad.
Si bien en la actualidad no hay pruebas científicas de calidad que apoyen el uso de antibióticos profilácticos en PA grave, de acuerdo con el estudio de Isenmann et al22 se debe considerar la administración de un tratamiento antibiótico empírico en aquellos pacientes con PA y un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (fiebre, taquicardia, taquipnea, leucocitosis) o fallo orgánico, sobre todo a partir de la segunda semana de evolución de la enfermedad, no como profilaxis en un paciente con necrosis pancreática, sino como terapéutica precoz de una sospecha por confirmar de sepsis grave en la que el foco más probable es la necrosis pancreática27.
Uso de antibióticos empíricos ante sospecha de infección de necrosis pancreáticaLa sospecha de INP viene dada generalmente por el desarrollo de un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica o fallo orgánico a partir de la segunda semana de evolución de una PA necrosante. La clínica no es suficiente para el diagnóstico de esta complicación, con incidencia de fiebre y leucocitosis similares en pacientes con necrosis estéril o necrosis infectada28; por eso, ante la sospecha clínica de INP, ésta debe confirmarse. Actualmente, el mejor método para el diagnóstico de INP es la PAAF guiada por tomografía computarizada (TC) o ecografía con realización de Gram y cultivo de la muestra: ésta es una técnica segura y fiable para diferenciar necrosis estéril de necrosis infectada29.
Los microorganismos más frecuentemente relacionados con la INP son las enterobacterias, seguidas de los estafilococos (tabla 3). Los fármacos más estudiados en cuanto a penetración en páncreas sano y tras PA son el imipenem, las quinolonas y el metronidazol (ver tabla 2). En INP se ha descrito una alta incidencia de resistencia de microorganismos a ciprofloxacino22. Por esto, en varias guías de práctica clínica del tratamiento de PA se recomienda que ante la sospecha de INP, el primer antibiótico que utilizar es el imipenem, y en caso de alergia o intolerancia a éste, ciprofloxacino asociado a metronidazol1,29. Otra posibilidad sería ceftriaxona asociada a metronidazol. En caso de aislamiento de gérmenes grampositivos en la PAAF de necrosis pancreática se recomienda utilizar vancomicina ajustada a función renal como tratamiento único o asociada a imipenem1,29, aunque no se haya estudiado específicamente si este fármaco penetra en tejido pancreático.
Tabla 3. Microorganismos aislados en cirugía de infección de necrosis pancreática (135 pacientes)
| Microorganismo | % |
| Escherichia coli | 32 |
| Enterococcus | 25 |
| Klebsiella | 15 |
| Staphylococcus epidermidis | 15 |
| Staphylococcus aureus | 14 |
| Pseudomonas/Proteus | 11 |
| Candida | 11 |
Extraido de Rau BM, Beger HG 46 . Bacterial and fungal infections in necrotizing pancreatitis. En: Beger HG, Warshaw A, Buchler M, Kozarek R, Lerch MM, Neoptolemos J, et al., editores. The pancreas. 2 ed. Massachussets: Blackwell Publishing; 2008. p. 288–97.
El único antifúngico estudiado específicamente en páncreas humano es el fluconazol, que muestra un grado adecuado de penetración (tabla 2).
ConclusionesSe debe elegir un tratamiento antibiótico en la infección de necrosis pancreática que tenga una adecuada penetración en la glándula y que cubra los gérmenes que se asocian a esta complicación. Fármacos como el imipenem, el ciprofloxacino y el metronidazol cumplen esas premisas. El imipenem es el antibiótico empírico de elección en la infección de necrosis pancreática. En caso de aislamiento de germen grampositivo en la punción pancreática se recomienda vancomicina (asociada o no a imipenem), aunque no hay estudios acerca de la penetración de este fármaco en páncreas. Actualmente no hay suficientes pruebas científicas que apoyen la profilaxis antibiótica contra bacterias u hongos en PA necrosante. En caso de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica o fallo orgánico, sobre todo a partir de la segunda semana de evolución de la enfermedad, se debe considerar un tratamiento antibiótico empírico ante la posibilidad de una INP, y descartarla con una punción pancreática con realización de Gram y cultivo.
Preguntas testTobramicina
Ceftriaxona
Cefepime
Ofloxacino
Metronidazol
¿Cuál de los siguientes antibióticos penetra peor en páncreas?
La respuesta correcta es la a). Los aminoglucósidos han mostrado una baja penetración en páncreas en todos los estudios realizados.
Anfotericina B
Miconazol
Fluconazol
Ketoconazol
Ninguno de ellos
¿Cuál es el único fármaco antifúngico del que se ha estudiado su penetración en páncreas?
La respuesta correcta es la c).
Se debe realizar necrosectomía quirúrgica sin dilación, dado que se trata de una INP.
Se debe comenzar con imipenem en dosis profilácticas.
Se debe hacer una TC urgente para descartar aire en la necrosis pancreática; en caso de no haberlo, se descarta una infección de la necrosis.
El cuadro se debe probablemente a la propia pancreatitis y no debe tratarse con antibióticos.
Si no hay un foco séptico claro se debe realizar una punción pancreática guiada por ecografía o TC y realizar Gram y cultivo de la muestra; sería aconsejable comenzar con un tratamiento antibiótico empírico.
Paciente con PA necrosante en su tercera semana de evolución; en el que comienza a desarrollarse fiebre con taquicardia, taquipnea y leucocitosis. Seleccione la opción correcta.
La respuesta correcta es la e). La infección de necrosis pancreática se debe sospechar ante cualquier síndrome de respuesta sistémica que se desarrolla a partir de la segunda semana de evolución (en la primera semana suele deberse a la propia enfermedad, no a sepsis de origen pancreático). La clínica no es suficiente para el diagnóstico, debe confirmarse con punción pancreática, lo que también permite aislar el germen y obtener un antibiograma.
Iniciar fluconazol e imipenem empíricos hasta obtener el antibiograma.
Comenzar la administración de imipenem como antibiótico único.
Intervenir al paciente sin administrar antibióticos, ya que éstos no penetran bien en la necrosis infectada.
Iniciar vancomicina ajustada a función renal y consultar a cirugía.
El hecho de aislar un germen con la tinción de Gram no tiene valor clínico relevante, se debe esperar al cultivo.
Se realiza punción pancreática guiada por ecografía al paciente de la pregunta anterior. Se obtiene un líquido negruzco, inodoro, que se envía a microbiología para Gram y cultivo. Pocas horas después se avisa por teléfono de que se observa un germen grampositivo en la tinción de Gram. ¿Cuál sería la opción más aconsejable?
La respuesta correcta es la d). Ante una tinción de Gram que muestra gérmenes grampositivos se debe asumir una INP por S. aureus o S. epidermidis. Se recomienda actualmente vancomicina ajustada a función renal, pese a que no se ha estudiado su penetración en páncreas, ya que cubre bien esa flora.
No influye en el pronóstico del paciente con PA.
Un tratamiento antibiótico precoz permite evitar la cirugía en la mayor parte de los casos.
Las enterobacterias son los microorganismos más frecuentemente aislados.
Es una complicación de la pancreatitis necrosante que típicamente no se asocia a fallo orgánico.
Es la causa más frecuente de mortalidad en la primera semana de evolución de la pancreatitis.
Señale la respuesta correcta respecto a la INP:
La respuesta correcta es la c). La infección de necrosis pancreática ensombrece el pronóstico de la pancreatitis con una mortalidad del 30% en comparación con el 12% de la necrosis estéril. Aunque algunos casos pueden responder a antibióticos como tratamiento único, la mayor parte necesita alguna forma de tratamiento invasivo, más frecuentemente la cirugía (necrosectomía). La flora más frecuentemente aislada son las enterobacterias, sobre todo Escherichia coli. La infección de necrosis es una causa frecuente de fallo orgánico a partir de la segunda semana de evolución de la enfermedad, y la causa más frecuente de mortalidad en ese período.
