La hemocromatosis hereditaria (HH) es una enfermedad potencialmente grave debida a una absorción intestinal excesiva de hierro que ocasiona una acumulación de este metal y el subsiguiente daño celular en diversos órganos1-3. Si no se diagnostica y trata precozmente puede causar cirrosis hepática y hepatocarcinoma, diabetes mellitus e infertilidad, alteraciones en el corazón y lesiones articulares4.
El tratamiento de la hemocromatosis consiste en eliminar el hierro del organismo a través de flebotomías (400 o 500 ml por semana) hasta que se normalizan los parámetros bioquímicos del metabolismo del hierro. Una vez normalizada la cantidad de hierro en el organismo hay que mantener los depósitos de este metal en valores normales mediante flebotomías periódicas (1 a 3 meses). El tratamiento detiene la progresión de la enfermedad y mejora el pronóstico. De hecho, si la hemocromatosis se diagnostica y se trata de forma temprana, antes de que se desarrollen lesiones irreversibles, es posible prevenir las alteraciones asociadas y restablecer una esperanza de vida similar a la de la población general.
El diagnóstico de HH suele considerarse cuando se halla una elevación de la ferritina sérica (> 500 µg/ml) o bien una elevación del índice de saturación de la transferrina (> 55%). Conviene repetir estas determinaciones pasado un tiempo a fin de asegurarse de que el incremento detectado sea persistente, en cuyo caso deben efectuarse nuevos exámenes. La biopsia hepática se ha considerado el método más útil para el diagnóstico de la HH5 ya que permite determinar el índice de hierro hepático (µmol de Fe/g de tejido hepático seco dividido por la edad del paciente en años). Se considera que un índice de hierro hepático (IHH) superior a 1,9 es diagnóstico de la enfermedad6. Si no se puede efectuar una biopsia hepática, una alternativa diagnóstica consistiría en iniciar un tratamiento con flebotomías. En el caso de detectar una mejoría en la sintomatología y una movilización de 5 g o más de hierro (20 sangrías o más) se podría considerar que la respuesta positiva al tratamiento confirma la sospecha diagnóstica, ya que los pacientes con sobrecarga de hierro de causa distinta a la HH no toleran las sangrías repetidas.
Ninguno de estos dos procedimientos está desprovisto de inconvenientes. En las formas iniciales de HH cuando la acumulación de hierro no es todavía muy elevada, el IHH puede ser inferior a 1,9 y se produce anemia antes de haber movilizado 5 g de hierro. Por contra, algunas cirrosis avanzadas de causas diversas pueden asociarse con depósitos muy elevados de hierro que determinan IHH superiores de 1,97.
El reciente descubrimiento del gen de la HH (denominado HFE) y la identificación de mutaciones específicas de la enfermedad han permitido simplificar su diagnóstico. Una sola mutación (Cys282Tyr) en estado homocigoto en el gen HFE ocurre aproximadamente en el 90% de los casos de HH8-12. Una segunda mutación en el gen HFE, la mutación His63Asp en estado heterocigoto combinado con la mutación Cys282Tyr (genotipo Cys282Tyr/His63Asp), también se ha encontrado con mayor frecuencia en los enfermos de hemocromatosis9,10,13. La detección de la mutación C282Y en estado homocigoto en un paciente con clínica de hemocromatosis confirma el diagnóstico de HH. Aparte del interés diagnóstico, el descubrimiento del gen HFE también ha permitido determinar la prevalencia de individuos heterocigotos y homocigotos en la población general. Por ejemplo, tras el estudio de 512 controles en España ha sido posible determinar que nada menos que uno de cada 17 individuos de nuestra población es portador del gen mutante, y que uno de cada 1.110 es homocigoto y, por tanto, potencialmente afectado10.
Con toda esta información es conveniente plantear qué aporta el análisis genético de esta enfermedad a la práctica clínica2,3,10,14. Las ventajas de la determinación genética en un paciente con sospecha de hemocromatosis son múltiples. Primero, la determinación genética supera las limitaciones de los procedimientos clásicos basados en la saturación de la transferrina y otras alteraciones bioquímicas de los parámetros del hierro, ya que éstos pueden estar influidos por el estado nutricional, pérdidas de sangre o incluso otros factores genéticos o ambientales. Por ejemplo, un paciente con hemocromatosis que previamente a la determinación hubiese perdido sangre de forma crónica podría tener unas cifras de saturación de transferrina relativamente normales, mientras que la determinación genética detectaría siempre el mismo genotipo.
Otra ventaja de la determinación genética ante una sospecha de HH es que puede hacer innecesaria la biopsia hepática en los casos en los que no resulte imprescindible determinar si existe lesión hepática. En un paciente relativamente joven con una elevación de la saturación de la transferrina pero sin alteraciones clínicas o analíticas que sugieran la existencia de daño hepático, la detección de un genotipo homocigoto para la mutación C282Y confirmaría la sospecha diagnóstica y justificaría iniciar el tratamiento por flebotomías sin necesidad de recurrir a una biopsia hepática2,3,14.
La determinación del gen HFE podría, además, facilitar el reconocimiento de una hemocromatosis en pacientes atendidos en servicios de endocrinología, de reumatología o de urología en caso de que las manifestaciones clínicas iniciales o más destacadas de la enfermedad fuesen una diabetes mellitus, una condrocalcinosis o una impotencia coendi, respectivamente. De todos modos no hay todavía ningún estudio publicado sobre la relación coste-beneficio de incluir sistemáticamente esta determinación entre los exámenes que se deberían efectuar en los pacientes con alguna de las manifestaciones clínicas señaladas, pero sería razonable efectuarla en el caso de detectar alguna alteración de las pruebas hepáticas.
Las ventajas de la determinación genética no se acaban con su utilidad diagnóstica. La prueba genética también presenta claras ventajas para el cribado de familiares respecto al análisis bioquímico convencional. El análisis genético sólo es necesario realizarlo una vez y su diagnóstico es definitivo, en contraste con las periódicas pruebas bioquímicas, que se deben realizar antes de confirmar o descartar la existencia de una HH. Realizando un genotipado se distingue con certeza a los individuos heterocigotos de los homocigotos, cosa que no es factible con el método tradicional15,16. Además, con los métodos clásicos había que cribar a todos los hijos. En cambio, actualmente, basta con realizar la determinación genética al cónyuge y, caso de que éste sea portador, proceder subsiguientemente al análisis de los hijos17. De esta forma, para cada conjunto de 17 enfermos se evita tener que examinar a los hijos de 16 de los pacientes, ya que es previsible que tan sólo uno de cada 17 cónyuges sea portador de la mutación C282Y del gen HFE. Por ejemplo, ante un paciente homocigoto C282Y/C282Y y un cónyuge no portador es posible deducir, sin necesidad de realizar ningún análisis adicional, que todos los hijos son portadores heterocigotos (C282Y/) y ninguno homocigoto.
Por último, también de forma práctica, el análisis genético puede tener una gran repercusión en la identificación precoz de individuos homocigotos asintomáticos de la población. En concreto, la hemocromatosis es tan prevalente que el análisis genético se está planteando como una herramienta de cribado poblacional con el fin de detectar precozmente a los individuos potencialmente afectados. Por ejemplo, en España sería previsible la detección de hasta 40.000 individuos homocigotos (C282Y/C282Y) potencialmente afectados en los que a través de una detección precoz podría evitarse la aparición de enfermedad hepática y de la morbilidad asociada (cirrosis, cáncer de hígado, cardiomiopatía, diabetes, condrocalcinosis). También podrían beneficiarse unos 500.000 heterocigotos compuestos (C282Y/H63D) previsiblemente existentes en España que podrían tener un riesgo incrementado de desarrollo de sobrecarga de hierro. Actualmente, ya existen diversos estudios en marcha para evaluar la relación coste/beneficio a fin de determinar si puede estar justificado el cribado de toda la población general. Un valor añadido posible del cribado de la población general, aparte de la detección de individuos homocigotos potencialmente afectados de hemocromatosis, estaría en la detección de los individuos heterocigotos, ya que se ha observado en algunos estudios que poseen un riesgo incrementado de enfermedad cardiovascular18,19 o de episodios de tromboflebitis20. Se especula que sería una disfunción mínima en el metabolismo del hierro la que podría estar relacionada con este tipo de alteraciones. De todas formas todavía hay que confirmar estas asociaciones con otros estudios. El estudio de este gen puede ayudar también a aclarar la patogenia de otras enfermedades en las que se conoce que también está implicado el hierro. Por ejemplo, se ha detectado que entre los pacientes con porfiria cutánea tarda una proporción significativamente elevada son homocigotos o heterocigotos compuestos para mutaciones del gen de la hemocromatosis21. Igualmente en la esteatohepatitis no alcohólica se ha detectado un incremento de heterocigotos y de homocigotos para las mutaciones del gen HFE22.
Para concluir, cabe mencionar que la detección de la mutación C282Y en estado homocigoto o en estado heterocigoto compuesto en aproximadamente el 90% de los pacientes con hemocromatosis diagnosticada por los criterios convencionales plantea la cuestión de cómo catalogar a este 10% restante de pacientes sin mutación del gen HFE. Las posibilidades son dos: la primera que exista otra mutación en la región reguladora del gen HFE23 o en otro gen o genes todavía no descubiertos, y la segunda que este 10% sea debido a otras causas y que la alteración en los parámetros del metabolismo del hierro sea secundaria a éstas. Es previsible que diversos estudios actualmente en curso clarifiquen este punto en un futuro inmediato.
