147 - GWAS DE LA FRECUENCIA DE LAS DEPOSICIONES REVELA GENES, VÍAS Y TIPOS DE CÉLULAS RELEVANTES PARA LA MOTILIDAD GASTROINTESTINAL Y EL SÍNDROME DEL INTESTINO IRRITABLE
1Monash University, Melbourne (Australia). 2Karolinska Institutet, Stockholm (Suecia). 3Broad Institute, Cambridge, MA (EEUU). 4University of Michigan, Ann Arbor, MI (EEUU). 5UMCG, Groningen (Países Bajos). 6KU Leuven (Bélgica). 7Nim. 8Biodonostia HRI, San Sebastian. 9Linkoping University (Suecia). 10University of Oxford (Reino Unido). 11University of Cambridge (Reino Unido). 12University of Bristol (Reino Unido). 13IKMB, Kiel (Alemania). 14University of Exeter (Reino Unido). 15University of Gothenburg (Suecia). 16Mayo Clinic, Rochester, MN (EEUU). 17CIC bioGUNE, Derio.
Introducción: La dismotilidad intestinal se asocia con estreñimiento, diarrea y trastornos gastrointestinales funcionales (FGID) como el síndrome del intestino irritable (IBS). Sus fundamentos moleculares y sus anomalías en los trastornos de FGID están mal caracterizados. Si bien los estudios directos de la motilidad gastrointestinal en humanos requieren procedimientos de diagnóstico exigentes, nunca se han realizado investigaciones genéticas a gran escala.
Métodos: Aquí utilizamos la frecuencia de las deposiciones (STL-FRQ) como un rasgo cuantitativo (sustituto) para estudiar la genética de la motilidad intestinal, aprovechando datos de cuestionario y de genotipado desde UK Biobank y cuatro cohortes poblacionales más pequeñas (LifeLines-Deep, Genes for Good, Flemish Gut Flora Project y PopCol), en un metanálisis de GWAS que abarca 8.817.117 marcadores SNP de alta calidad y 167.875 individuos de ascendencia europea.
Resultados: Identificamos 14 loci significativos en todo el genoma (p ≤ 5,0 × 10-8) que albergan genes priorizados que están: i) involucrados en la percepción sensorial, la vía de señalización de neuropéptidos y neurotransmisores en la célula postsináptica ii) enriquecidos para la expresión en neuronas motoras entéricas excitadoras e inhibidoras asociadas con el control de la peristalsis (p = 7,0 × 10-8) iii) previamente vinculados a otros rasgos y afecciones, incluidos los síndromes de motilidad y dismotilidad gastrointestinales, y la respuesta a su tratamiento farmacológico. La arquitectura genética de STL-FRQ se correlaciona fuertemente con la de IBS (rg = 0,42; p = 1,1 × 10-3). En UK Biobank, el riesgo de SII con diarrea fue 5 veces mayor en individuos del 1% superior de la distribución de estimadores de riesgo poligénicos (PGS) calculados en base a las estadísticas de resumen STL-FRQ GWAS (OR = 5,5; P = 1,3 × 10-15).
Conclusiones: Identificamos regiones genomics y genes con un papel plausible en la motilidad GI, posiblemente actuando a través de la neurotransmisión y vías similares en neuronas entéricas especializadas. La relevancia demostrada de estos hallazgos para el SII justifica estudios adicionales para la identificación de mecanismos patológicos accionables en los síndromes de dismotilidad.
