Según algunos estudios1, las mujeres con diabetes mellitus (DM) tienen más bacteriuria asintomática (BA) que las mujeres no diabéticas. No sucede lo mismo en el caso de los varones diabéticos. Se desconocen las consecuencias de la BA en estos pacientes. Los primeros estudios2-5 señalaban que los pacientes con DM y BA tienen mayor riesgo de desarrollar infecciones del tracto urinario (ITU). Se ha descrito una prevalencia de BA en mujeres con DM1 del 26% (un 21% para la DM tipo 1 y un 29% para la DM tipo 2). El 20% de ellas desarrolla ITU sintomática (un 14% en pacientes con DM tipo 1 y un 23% en la DM tipo 2). Hay controversias sobre la necesidad de realizar un cribado sistemático de BA en los pacientes diabéticos. Un estudio reciente6 no ha observado beneficio del tratamiento de la BA en las mujeres diabéticas. Actualmente sólo se recomienda la detección sistemática de la BA antes de la cirugía urológica y al comienzo del segundo trimestre del embarazo. Los objetivos del presente estudio se centran en analizar si el tiempo de evolución y el grado de control de la DM tipo 2 influyen en la presencia de BA, identificar otros factores relacionados con ésta, independientes del control metabólico, así como qué situaciones predisponen a la persistencia de BA. No hay en España estudios al respecto.
Pacientes y método
El estudio se realizó en los 2 centros de salud de Petrer (Alicante), que atienden a una población de 31.313 habitantes. En la figura 1 se representa el esquema general del estudio.
Fig. 1. Esquema general del estudio. En la rama izquierda del esquema se representa la evolución de los pacientes que presentaron bacteriuria asintomática (BA) en el momento de la inclusión: 63 desarrollaron infección del tracto urinario (ITU) y en 46 de éstos persistió la BA (BAp) al final del seguimiento. En 25 de los 28 sin ITU persistió la BA. En la rama derecha se representa la evolución de los pacientes sin BA inicial, de los cuales 17 presentaron BA al final del seguimiento.
Realizamos un estudio observacional transversal para valorar la prevalencia de la BA y su relación con determinados factores de riesgo, y un estudio observacional analítico prospectivo de cohortes para determinar la persistencia de BA tras 12 meses de seguimiento.
Se definió DM según las recomendaciones del Consenso Europeo para la Diabetes (1999)7 y las recomendaciones de 2001 de la American Diabetes Association para la práctica clínica8. También se consideró diabético a la persona que tomaba tratamiento antidiabético, aunque tuviera cifras normales de glucemia.
Se definió BA por la presencia de más de 105 unidades formadoras de colonias (UFC)/ml orina1,9 en urocultivo, en ausencia de síntomas. Se precisaron 2 urocultivos consecutivos positivos para el diagnóstico de BA10. En varones fueron significativos los recuentos de 104 UFC/ml. Se definió BA persistente como la presencia de BA al inicio y al final del seguimiento.
Se definió incontinencia urinaria como la pérdida involuntaria de orina objetivable. Incluía la incontinencia de esfuerzo, la disfunción vesical cuando aumenta la presión abdominal por encima de la resistencia uretral durante un esfuerzo (toser, inclinarse, levantar objetos pesados), la sensación de tener ganas de orinar pero la incapacidad de evitar la pérdida de orina antes de llegar al baño.
Se definió microalbuminuria en una muestra aislada como la excreción urinaria de albúmina por encima del límite normal pero por debajo del grado de nefropatía diabética establecida (en el caso de una muestra aislada que correspondía a la primera orina de la mañana, se estableció entre 30-300 mg/l, cifra a partir de la cual se considera que existe proteinuria clínica).
Se incluyó a todos los pacientes diagnosticados de DM tipo 2 registrados o no en el programa de los centros de salud que aceptaron formar parte del estudio y que no presentaron ninguno de los criterios de exclusión. No se estableció límite de edad. A todos los pacientes se les informó de la finalidad del estudio. Se informó a los médicos y enfermeros de ambos centros del estudio para que derivaran a sus pacientes diabéticos no incluidos en el programa de diabetes.
Los criterios de exclusión fueron: embarazo; presencia de anomalías en el tracto urinario conocidas, previas a la inclusión del estudio, y/o síntomas (disuria, polaquiuria, tenesmo vesical, sensación de peso en hipogastrio, dolor lumbar) o signos (fiebre, puño percusión renal positiva) de ITU; haber recibido tratamiento antibiótico en los 14 días previos por cualquier otro motivo; imposibilidad de realizar seguimiento (por falta de medio de transporte o de teléfono de contacto, cambio de domicilio, o cualquier otra circunstancia); negativa a participar en el estudio; mal pronóstico vital a corto plazo, y hospitalizaciones o cirugía reciente en los últimos 4 meses.
Inicialmente se reclutó a un total de 512 pacientes para el estudio, pero 14 no asistieron a la entrevista y se excluyó a 16 al comprobar que cumplían alguno de los criterios de exclusión (5 presentaban antecedentes de procesos renales previos a su inclusión, 4 tenían ingreso hospitalario reciente y 7 habían estado con tratamiento antimicrobiano durante los días previos a la inclusión en el estudio). En total se excluyó a 30 pacientes antes de comenzar el estudio. Se incluyó finalmente a 482 pacientes diabéticos de los que 25 se perdieron en el seguimiento.
El tamaño muestral calculado para una prevalencia esperada de BA del 26%, con un error alfa de 0,05 y una precisión de 4%, fue de 286 pacientes, más un 10% por posibles pérdidas, lo cual supuso un tamaño de 314 sujetos. Se realizó un muestreo consecutivo no probabilístico, pues se incluyó a todos los pacientes con diabetes conocida (registrados o no en los programas de los centros de salud) para garantizar una mayor representatividad y poder alcanzar el tamaño muestral necesario.
La recogida de datos se realizó a lo largo del año 2002 y se efectuó un seguimiento de 12 meses de los pacientes incluidos en el estudio. Se citó a los participantes en el centro de salud mediante llamada telefónica en la que se les explicaban brevemente las características del estudio. Cuando no se pudo establecer contacto telefónico, se envió una carta personalizada y firmada por el médico de cabecera, con el objetivo de que la adhesión fuera mayor. En la primera cita se obtenían los datos de filiación, hábitos tóxicos, sexuales y realización o no de ejercicio físico, antecedentes de diabetes, años de evolución, tratamiento, complicaciones (metabólicas, micro y macrovasculares), control e inclusión en el programa de diabetes del centro, antecedentes personales y exploración física. A todos los pacientes se les realizaron hemograma, bioquímica completa con determinación de proteína C reactiva (PCR) y hemoglobina glucosilada, sedimento de orina, microalbuminuria y 2 urocultivos consecutivos. Se revisó periódicamente la historia clínica de los pacientes incluidos en el estudio y se les llamó cada 3 meses durante el año de seguimiento para comprobar la existencia de ITU sintomática o la toma de antibióticos por otras causas.
A los médicos de los pacientes se les comunicó el resultado del cultivo para evitar que tratasen la BA. Se les notificó la ausencia de evidencias que justificasen el tratamiento y todos los médicos aceptaron y siguieron nuestras recomendaciones. Al año de seguimiento se realizó un nuevo control analítico con sedimento y urocultivos. El control de la diabetes se estableció según el Consenso Europeo7. Para la definición de sobrepeso y obesidad se utilizaron los criterios del PAPPS (Programa de Actividades Preventivas y de Promoción de la Salud).
Análisis estadístico
Para almacenar los datos se empleó el gestor de bases de datos Microsoft ACCESS 2000.
Los datos se importaron desde el programa SPSS para Windows versión 10,0.
Como medidas descriptivas se utilizaron, para las variables cuantitativas, la media, la desviación estándar, el mínimo y el máximo. Para las variables categóricas se utilizó la proporción o porcentaje de cada categoría. Para estudiar la significación estadística entre variables categóricas se utilizó la prueba de la *2 de Pearson. Consideramos significativo un valor de p inferior a 0,05.
Para la comparación de medias se utilizó la prueba de la t de Student. Se proporcionó también el intervalo de confianza del 95% de la diferencia de medias. La comparación de medias de medidas repetidas se realizó con la prueba de la t de Student para datos apareados.
En el estudio de variables categóricas con variables cuantitativas se empleó la t de Student o el ANOVA. Para estudiar la relación entre variables se realizó el análisis multivariante de regresión logística, al ser las variables dependientes dicotómicas.
Resultados
Se incluyó a un total de 457 pacientes con DM tipo 2, 168 varones (36,8%) y 289 mujeres (63,2%). Entre los 482 pacientes incluidos inicialmente hubo 25 pérdidas en el seguimiento (8 por fallecimiento y 17 por abandono). Se revisó la historia clínica y se estableció contacto con sus médicos de familia para comprobar que las causas de fallecimiento o abandono no tuvieron relación con los objetivos del estudio. Las características generales de la población se muestran en la tabla 1.
La prevalencia de BA inicial en el total de la muestra fue del 19,9% (91 pacientes) y fue significativamente mayor en la población femenina (el 25,6% en mujeres frente al 10,1% en varones). Estos 91 pacientes tenían 2 urocultivos consecutivos positivos para el mismo germen.
En 9 pacientes (1,9%) se aislaron gérmenes distintos en cada urocultivo y se consideraron contaminaciones. En 24 pacientes (5,2%) el primer urocultivo fue positivo y el segundo negativo, y en 28 (6,1%) el primer urocultivo fue negativo y el segundo positivo; en ambos casos se consideraron pacientes sin BA.
En la tabla 2 se muestran los factores de riesgo y los factores asociados a la presencia de BA inicial en el total de la muestra, en las mujeres y en los varones, que continuaron siendo significativos tras el análisis multivariante. El control metabólico, la duración y las complicaciones de la DM y la microalbuminuria no se asociaron con la BA.
En el momento inicial del estudio 91 pacientes (19,9%) tenían BA, 74 (81,3%) mujeres y 17 (18,7%) varones; al año, 71 (78,02%) mantuvieron la BA: 57 (77%) mujeres y 14 (82,3%) varones a pesar de que el 21,7% desarrolló ITU sintomática y recibió tratamiento antibiótico y un 35,2% de la muestra estudiada fue tratada con antimicrobianos por causas distintas de ITU. La prevalencia de BA persistente en el total de la muestra estudiada fue del 15,5% (un 19,7% en mujeres frente a un 8,3% en varones). Esta mayor prevalencia en mujeres se debe a que había menos varones con BA inicial, pero prácticamente en todos ellos persistía la BA a los 12 meses de seguimiento. La incidencia de ITU en el período de seguimiento fue del 21,7% (99 pacientes). De los 91 (19,9%) pacientes con BA inicial, 63 (69,2%) desarrollaron ITU, y de éstos, en 46 (73%) persistió la BA al final del estudio; 28 (30,8%) no desarrollaron ITU y, de éstos, en 25 (89,3%) persistió la BA tras los 12 meses de seguimiento. La ITU sintomática durante el seguimiento y su tratamiento con antibióticos no modificó la persistencia de la BA. Tampoco la modificó el tratamiento antimicrobiano por causas distintas de ITU. La BA persistente fue 2,4 veces mayor en las mujeres que en los varones y 6,6 veces mayor en los diabéticos con ITU sintomática en el seguimiento (el 46,5 frente al 7,0%; p = 0,000) tanto en las mujeres (p = 0,000) como en los varones (p = 0,000).
Los factores predisponentes y asociados a la BA persistente en el total de la muestra, mujeres y varones, que mantuvieron la significación tras el análisis multivariante se muestran en la tabla 3.
Discusión
En los últimos años ha habido un creciente interés por determinar las repercusiones que la BA tiene en los pacientes diabéticos a fin de establecer la necesidad de tratarla o no. Hasta la fecha no se han publicado estudios de prevalencia de BA en España. Aunque fuimos estrictos en el diseño del trabajo debemos comentar algunas limitaciones y sesgos que puede presentar el estudio. Por una parte, el hecho de haber incluido sólo a los diabéticos conocidos implica que un porcentaje de diabéticos de edades más jóvenes, no conocidos, quedara fuera del estudio. Por tanto, no se pueden extrapolar los resultados del estudio a toda la población diabética, aunque consideramos que podrían aplicarse a grupos similares de pacientes de nuestro entorno. Para obviar los falsos positivos en el urocultivo se realizaron 2 consecutivos que confirmaron la presencia de BA. Sin embargo, una limitación importante de nuestro estudio fue que no dispusimos de los urocultivos en el momento que desarrollaron ITU sintomática, que en la mayoría de los casos se trató de forma empírica.
La prevalencia de BA en el total de la muestra fue del 19,9%, algo inferior a la descrita en otros estudios1,10-13 y 3 veces mayor que la referida en población no diabética (6%)1,14. Esta cifra inferior podría deberse a las características de la población estudiada, pacientes incluidos en los programas de diabetes y seguidos de forma regular. Algunos trabajos definen la BA como la presencia de microorganismos aislados en un solo urocultivo en cantidades apropiadas, lo que puede sobrestimar la prevalencia y explicar en parte las discordancias entre los diferentes autores. Son escasas las referencias a varones en los estudios publicados14. Las mujeres de nuestro estudio tuvieron casi 3 veces más BA que los varones (el 25,6 frente a un 10,1%), al igual que se refiere en otros trabajos6,14,15, lo que podría indicar la existencia de alguna condición inherente a las mujeres diabéticas que promueva la aparición de BA. Aunque cabría esperar que la incontinencia urinaria, que fue más frecuente en las mujeres, pudiera contribuir a esta diferencia, en el análisis resultó ser un factor de riesgo independiente sólo en el total de la población, pero no al analizar por separado ambos sexos. El síndrome prostático fue un importante factor de riesgo en los varones. Ambos datos pueden traducir anomalías estructurales, debido en parte a la avanzada edad.
La PCR se asoció de forma independiente tanto con la BA inicial como con su persistencia al año de seguimiento. Todos los diabéticos con BA tenían valores de PCR superiores a 20 mg/l. Estos valores elevados podrían reflejar un proceso inflamatorio subyacente de la pared uro-epitelial o arterial, pero no determinamos la PCR ultrasensible, que es la que se ha descrito asociada a un mayor riesgo cardiovascular. No hemos encontrado referencias a este respecto en la bibliografía. Los varones diabéticos casados tuvieron 1,7 veces más BA que los viudos o solteros, pero no hubo asociación con la actividad sexual, aunque la fiabilidad de este dato en la entrevista es cuestionable. En otros trabajos16 no se ha objetivado relación entre la BA y el estado civil.
Las mujeres con índice de masa corporal elevado tuvieron más BA. Geerlings et al17 y Keane et al18 observaron que un índice de masa corporal bajo se comportaba como factor de riesgo para BA en la DM tipo 2. Aunque la obesidad puede estar relacionada con la incontinencia urinaria y un peor control de la diabetes, en nuestro estudio se comportó como factor de riesgo independiente. La colonización de la zona perineal por uropatógenos en las mujeres obesas podría ser un condicionante del aumento de la prevalencia de la BA y justificar también las diferencias con los varones.
Hay pocos estudios que analicen la relación entre microalbuminuria y BA. Watts et al19 encuentran un 3% de BA en pacientes diabéticos dependientes de insulina seleccionados para realizar un cribado de microalbuminuria. En este estudio la BA fue 4 veces mayor en las mujeres que en los varones y, además, se asoció significativamente con la neuropatía periférica. Geerlings et al12 no objetivaron asociación entre microalbuminuria y BA en mujeres con diabetes tipo 1 y tipo 2. Estos mismos autores17, al igual que Brauner et al20 consideran que la proteinuria, pero no la microalbuminuria, es un factor de riesgo para la BA en mujeres con DM tipo 2. Se desconoce la relación que el daño endotelial que representa la microalbuminuria pueda tener con la BA y la ITU en los diabéticos, aunque podría condicionar algún trastorno en los mecanismos de defensa uroepiteliales. En estudios recientes1,21 la disfunción endotelial, el estrés oxidativo y la elevada formación de productos finales derivados de la glucosilación se han implicado en el desarrollo de infecciones en los pacientes diabéticos. Las alteraciones en la migración de los monocitos y en la producción de citocinas podrían contribuir además a la BA.
Hay autores que refieren asociación entre la BA y el tiempo de evolución, el grado de control y las complicaciones de la diabetes22-28. Nosotros no hemos encontrado tal relación. Un estudio reciente28 relaciona los valores elevados de hemoglobina glucosilada con la aparición de BA en las mujeres con DM tipo 2, mientras que en otros trabajos1,13 no se observa esta asociación. Las investigaciones recogidas por Zhanel et al14 y Hoepelman29 ofrecen resultados paradójicos. Por un lado, no encuentran relación entre la duración, el tipo, el control de la DM o la presencia de neuropatía, mientras que sí observan relación entre la retinopatía y nefropatía diabéticas. Geerlings et al1 sólo observan asociación de la BA con la neuropatía periférica. Mendoza et al13 observaron que las mujeres diabéticas con BA tenían mayor tiempo de evolución de la DM que las mujeres sin BA.
La bacteriuria persistente por el mismo germen es muy frecuente en los pacientes diabéticos, aun a pesar del tratamiento antimicrobiano. En nuestros pacientes la prevalencia de BA persistente fue del 15,5%. Posiblemente esta prevalencia esté infravalorada, pues no dispusimos de urocultivos de los pacientes durante el seguimiento, siendo ésta la limitación más importante de nuestro estudio al no incluir como BA persistente a pacientes que hubiesen adquirido BA después del inicio del seguimiento y antes del final. En un 84,5% de los casos de BA persistente se aisló la misma especie de microorganismo, si bien no analizamos las cepas. No podemos determinar si este hecho representa la persistencia del mismo patógeno no erradicado o nuevas reinfecciones. Hooton et al16, observan que el 42% de las mujeres jóvenes, sanas y sexualmente activas con BA inicial mantienen la BA en el urocultivo recogido en la siguiente visita del estudio, mientras que en las mujeres sin BA únicamente aparece urocultivo persistentemente positivo en un 3% (p < 0,001). También observan que la persistencia de la BA a los 2 meses de seguimiento es poco frecuente (2%). De los pacientes con BA por Escherichia coli que se analizan en este trabajo, el 32% mantienen la BA y el 26% corresponde a la misma cepa de E. coli. Batalla et al30 encontraron mayor persistencia de BA en las mujeres con complicaciones microvasculares de la diabetes, pero no objetivaron diferencias en la función renal al final del seguimiento. En nuestro estudio la PCR se asoció con la persistencia de BA. No hay referencias en la bibliografía a este respecto. En diversos ensayos clínicos se señala que el tratamiento erradicador de la BA condiciona la aparición de recidivas y/o reinfecciones14. El tratamiento antibiótico recibido por los diabéticos de nuestro estudio por diferentes causas no influyó en la persistencia de BA, pero tampoco fue capaz de erradicarla.
Quedan todavía por responder varias cuestiones sobre la repercusión que la BA puede tener en los pacientes diabéticos. Se ha referido que la colonización vaginal persistente por E. coli podría ser un factor de riesgo para la BA persistente; este dato no se determinó en nuestras pacientes pero podría ser de interés en futuras investigaciones. Se necesitan estudios que determinen las razones del incremento de BA en mujeres pero no en varones diabéticos y si esas condiciones se deben a la diabetes o son específicas del sexo. El aspecto más cuestionable es la necesidad o no de tratamiento. Las últimas guías recientemente publicadas31 no recomiendan tratar la BA de las mujeres diabéticas pero no hacen mención de los varones. Establecen para esta recomendación un nivel de evidencia A-I basándose en el trabajo de Harding et al6. El tratamiento de la BA en mujeres diabéticas no redujo las complicaciones, así que, para estos autores, la diabetes per se no debe ser una indicación para el cribado y el tratamiento de la BA. Sin embargo, la heterogeneidad de los pacientes incluidos en el trabajo (mujeres no seleccionadas, pre y posmenopáusicas, con DM tipo 1 y tipo 2 y con un amplia variación en la duración de la DM y sus complicaciones) limita la identificación de subgrupos de pacientes que podrían beneficiarse del tratamiento de la BA. Por tanto, sobre la base de las evidencias actuales, y puesto que en la mayoría de los pacientes la BA persiste a pesar del tratamiento antibiótico, deberían diseñarse estrategias alternativas a los antimicrobianos para intentar su erradicación.
