Historia clínica electrónica en los ensayos clínicos de efectividad con medicamentos integrados en la práctica clínica

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Dependiendo del objetivo &#40;y del presupuesto disponible&#41; se deber&#225; elegir un determinado dise&#241;o&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se muestran diversos tipos de estudios de efectividad comparativa y su coste estimado&#46; Entre los de mayor inter&#233;s se encuentran los ensayos cl&#237;nicos pragm&#225;ticos &#40;ECP&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los ECP se aleatorizan pacientes a 2 o m&#225;s intervenciones de uso en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; introduciendo el menor n&#250;mero de cambios en esta&#58; pretenden conservar las ventajas de la aleatorizaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> asegurando la representatividad &#40;validez externa&#41; de la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46; Llevados a su expresi&#243;n m&#225;s genuina&#44; los estudios de efectividad comparativa deber&#237;an realizarse de manera integrada e indisoluble con la propia actividad asistencial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; En este contexto&#44; el importante desarrollo de las tecnolog&#237;as de la informaci&#243;n y la comunicaci&#243;n dentro de los sistemas sanitarios ha generalizado el uso de la historia cl&#237;nica electr&#243;nica &#40;HCE&#41;&#44;algo que conlleva servidumbres que pocos hab&#237;an previsto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La HCE incorpora todos los sucesos relevantes relacionados con la salud que acontecen a los pacientes&#44; tanto desde el punto de vista sanitario como asistencial&#58; motivos de consulta&#44; diagn&#243;sticos&#44; eventos cl&#237;nicos&#44; pruebas diagn&#243;sticas &#40;de imagen&#44; patol&#243;gicas&#44; gen&#233;ticas&#44; bioqu&#237;micas&#41;&#44; intervenciones quir&#250;rgicas o de otro tipo&#44; prescripciones de f&#225;rmacos y un largo etc&#233;tera&#46; Esta informaci&#243;n&#44; correctamente recogida&#44; puede proporcionar una herramienta inestimable para realizar la evaluaci&#243;n de la efectividad comparativa&#46; Con la HCE&#44; en la que los datos se recogen y son susceptibles de an&#225;lisis en cualquier momento&#44; &#191;podr&#237;a darse el caso en el que se pudiese prescribir el mejor tratamiento disponible para el paciente y&#44; a la vez&#44; recoger datos que permitan tratar mejor a los futuros pacientes&#63; &#191;Es posible plantear un escenario de asistencia e investigaci&#243;n simult&#225;neas&#63; El ECP mediante la HCE &#40;ECPHCE&#41;&#44; &#191;cumple con este doble objetivo&#63; Y si as&#237; fuese&#44; &#191;se deber&#237;a obtener la aprobaci&#243;n de un comit&#233; de &#233;tica de la investigaci&#243;n &#40;CEI&#41; y el consentimiento informado &#40;CI&#41; de todos los participantes&#63; Como ensayo cl&#237;nico que es&#44; &#191;deber&#237;a la Agencia de Regulaci&#243;n intervenir&#63;</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">La historia cl&#237;nica electr&#243;nica&#44; una herramienta clave para la integraci&#243;n de la asistencia m&#233;dica y la investigaci&#243;n de la efectividad</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La raz&#243;n &#250;ltima del uso de la HCE es la de obtener mejores resultados en salud a partir de la toma de decisiones desde un mejor acceso a la informaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; En principio&#44; la toma de decisiones debe fundamentarse en los resultados de los estudios de efectividad comparativa de las intervenciones disponibles&#59; sin ninguna duda&#44; la mejor herramienta metodol&#243;gica para ello es el ensayo cl&#237;nico aleatorizado&#46; Ahora bien&#44; cuando los resultados se pueden obtener directamente de la HCE&#44; &#191;se puede delimitar la frontera entre asistencia m&#233;dica e investigaci&#243;n cl&#237;nica&#63; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> se describen las diferencias habitualmente esgrimidas entre investigaci&#243;n cl&#237;nica y asistencia m&#233;dica&#46; Parece que la frontera no es muy n&#237;tida&#46; Pero&#44; &#191;qu&#233; se puede decir de la diferencia esencial entre ambas actividades&#44; de sus objetivos&#63; Una busca obtener conocimiento para futuros pacientes&#44; otra&#44; curar o aliviar al enfermo en el momento presente&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Propuestas a nivel internacional y ensayos cl&#237;nicos pragm&#225;ticos con historia cl&#237;nica electr&#243;nica en marcha</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde hace d&#233;cadas se realizan estudios observacionales de efectividad &#40;y seguridad&#41; retrospectivos utilizando bases de datos unidas a los datos &#40;anonimizados&#41; de las HCE de m&#233;dicos de atenci&#243;n primaria&#46; La m&#225;s conocida en Europa es la brit&#225;nica <span class="elsevierStyleItalic">Clinical Practice Research Datalink</span> &#40;CPRD&#41;&#44; que ha tomado el relevo de la <span class="elsevierStyleItalic">General Practice Research Database</span> &#40;GPRD&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; El gobierno brit&#225;nico est&#225; haciendo una apuesta decidida para facilitar la realizaci&#243;n de todo tipo de estudios observacionales y ensayos cl&#237;nicos disponiendo de los datos de 52 millones de brit&#225;nicos a partir de la CPRD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; A partir de la CPRD se han realizado 2 ECPHCE piloto&#58; uno que comparaba 2 estatinas en pacientes con hipercolesterolemia familiar y alto riesgo de enfermedad cardiovascular&#44; y otro comparando 2 antibi&#243;ticos en el tratamiento de exarcerbaciones de EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se han publicado recientemente otros 2 ensayos cl&#237;nicos en conglomerados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las ventajas te&#243;ricas de los ECPHCE son importantes&#58; no requieren tiempo ni esfuerzo adicionales ni para el m&#233;dico ni para el sistema sanitario ni para el paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; En el ECP&#44; el paciente acude a la consulta de su m&#233;dico&#44; que recoge en la HCE los datos cl&#237;nicos y de pruebas complementarias de inter&#233;s para su enfermedad&#46; Si el m&#233;dico est&#225; participando en un ECPHCE&#44; los criterios de selecci&#243;n del mismo discriminan cu&#225;les de sus pacientes los cumplen&#59; estos deber&#225;n decidir si quieren participar&#46; Cada participante es aleatorizado a uno de los tratamientos objeto de estudio&#46; Los investigadores ir&#225;n comprobando la evoluci&#243;n de cada caso &#40;an&#243;nimo&#41; y recoger&#225;n los resultados de las variables de inter&#233;s que se vuelcan desde la HCE a la base de datos del ECP&#46; La gran ventaja de este tipo de ensayos es que se comparan tratamientos en las condiciones reales de uso en cl&#237;nica&#59; la desventaja&#44; que el estudio es abierto &#40;el paciente sabe qu&#233; tratamiento recibe&#41; &#8211;algo que no es modificable&#44; pues se pretende reducir al m&#237;nimo los cambios sobre la pr&#225;ctica asistencial habitual&#8211;&#46; Realizar este tipo de estudios debe compararse con la alternativa&#58; que los m&#233;dicos asistenciales traten a sus pacientes&#44; sin generar conocimiento &#250;til para casos futuros&#46; En el ECPHCE&#44; por tanto&#44; los m&#233;dicos asistenciales tratan a sus pacientes con tratamientos habituales en su medio &#40;buscan curar&#44; aliviar o controlar la enfermedad&#41;&#44; mientras que los investigadores buscan generar conocimiento sobre qu&#233; tratamiento es m&#225;s efectivo&#44; y de ah&#237; poder saber cu&#225;l es m&#225;s eficiente&#46; A pesar de estas ventajas te&#243;ricas&#44; la realidad en el desarrollo de los estudios mencionados en el Reino Unido es compleja&#46; Los ECPHCE se encontraron con importantes dificultades en su desarrollo&#44; desde la fase &#233;tico-administrativa hasta la participaci&#243;n de m&#233;dicos interesados y de selecci&#243;n de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#59; por el contrario&#44; los ensayos en conglomerados parecen haber sido implementados de manera eficiente&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay que mencionar que en Reino Unido se est&#225;n llevando a cabo 2 ECPCHE muy particulares en 7&#46;000 pacientes de asma y EPOC&#44; en los que se compara un medicamento experimental &#40;no autorizado&#59; es&#44; por tanto&#44; un ensayo cl&#237;nico de fase 3 abierto&#41; con los tratamientos est&#225;ndar en atenci&#243;n primaria&#44; siguiendo el proceso habitual de consulta&#44; prescripci&#243;n y dispensaci&#243;n de los medicamentos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; El promotor&#44; por tanto&#44; pretende obtener datos de efectividad &#40;y seguridad&#41; comparativa&#44; pero se encuentra con 2 distorsiones muy notables del ECP&#58; la obtenci&#243;n del CI &#8211;empleando una hoja de informaci&#243;n para el participante que&#44; probablemente&#44; contar&#225; con varias p&#225;ginas de informaci&#243;n&#8211;&#44; y la dispensaci&#243;n de un medicamento envasado posiblemente como &#171;muestra para investigaci&#243;n cl&#237;nica&#187;&#46; Estos 2 hechos alteran notablemente las condiciones habituales de la asistencia m&#233;dica y&#44; por tanto&#44; lo alejan de un verdadero ECP&#46; En todo caso&#44; estos ECPCHE preautorizaci&#243;n exploran un camino a desarrollar en el futuro&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra aproximaci&#243;n proviene de EE&#46; UU&#46;&#44; con el denominado <span class="elsevierStyleItalic">The Learning Healthcare System</span>&#44; que busca integrar investigaci&#243;n&#44; ense&#241;anza y asistencia en un nuevo marco&#44; un nuevo paradigma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Uno de los m&#233;todos es el denominado <span class="elsevierStyleItalic">point-of-care clinical trial</span>&#44; que pretende integrar los estudios de efectividad comparativa en el sistema de atenci&#243;n sanitaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; De esta manera&#44; la adquisici&#243;n de los resultados de la efectividad de las intervenciones se realiza en &#171;unidad de acto&#187; con la asistencia&#44; en lugar de ser actividades separadas&#44; como ocurre habitualmente&#46; Actualmente hay un ECPHCE piloto en marcha y&#44; seg&#250;n sus promotores&#44; la estrategia parece funcionar bien<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Aspectos &#233;ticos y reguladores a considerar en un ensayo cl&#237;nico pragm&#225;tico con historia cl&#237;nica electr&#243;nica</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desarrollo metodol&#243;gico que los estudios de efectividad comparativa han experimentado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> no se ha visto acompa&#241;ado por un desarrollo similar en sus aspectos &#233;ticos y reguladores&#46;</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Aspectos &#233;ticos</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Parece l&#243;gico asumir que los principios b&#225;sicos de la bio&#233;tica de la investigaci&#243;n en seres humanos &#40;no maleficencia&#44; beneficencia&#44; autonom&#237;a y justicia&#41; se deben considerar siempre&#44; sin que importe si las intervenciones son experimentales o si ya est&#225;n aceptadas en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#59; esto&#44; sin embargo&#44; no evita que haya ocasiones en las que la manera de ponerlos en pr&#225;ctica produce serios conflictos&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin duda alguna el problema &#233;tico m&#225;s relevante afecta al CI&#46; Con la obtenci&#243;n del CI se da cumplimiento al principio de autonom&#237;a&#44; que obliga a respetar la decisi&#243;n de cada persona de participar o no en un ensayo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Este principio es de obligado cumplimiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span></a>&#46; Aunque hay situaciones en las que la no obtenci&#243;n del CI del participante es &#233;tica y legalmente admisible&#44; son la excepci&#243;n y no la regla&#46; Adem&#225;s&#44; la experiencia de los 2 ECPHCE en el Reino Unido muestra que los CEI no aceptaron una hoja de informaci&#243;n para el participante corta&#44; de una p&#225;gina de extensi&#243;n&#44; pues entend&#237;an que faltaban muchos elementos de informaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;22</span></a>&#46; Los investigadores pensaban&#44; no sin raz&#243;n&#44; que la informaci&#243;n m&#225;s relevante a incluir en la hoja de informaci&#243;n para el participante es que la incertidumbre del m&#233;dico sobre qu&#233; medicamento es mejor para el paciente se sustituye por la aleatorizaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el contexto de los ECP integrados en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; la obtenci&#243;n o no del CI toma un cariz de importancia capital&#46; As&#237;&#44; hay quienes sostienen que en el ECP la obtenci&#243;n del CI <span class="elsevierStyleItalic">no</span> es siempre &#233;ticamente necesaria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">29&#8211;31</span></a>&#46; En los ECP con riesgo m&#237;nimo&#44; que estudian medicamentos de amplio uso y en los que no es esperable que los pacientes tengan preferencias por alguno&#44; ser&#237;a aceptable que ni siquiera fueran informados de la aleatorizaci&#243;n del tratamiento&#44; aunque s&#237; deben saber que se les invita a participar en un estudio en el que&#44; por supuesto&#44; tienen la posibilidad de no participar&#46; Adem&#225;s&#44; si se quiere realizar un ECP alterando lo m&#237;nimo posible la consulta del paciente con su m&#233;dico&#44; no es posible lograrlo si se plantea un proceso de obtenci&#243;n del CI tal y como se hace en la actualidad en los ensayos cl&#237;nicos&#44; donde se emplean hojas de informaci&#243;n para el participante que&#44; al cubrir los 20 elementos de informaci&#243;n que requieren las normas de buena pr&#225;ctica cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;32</span></a>&#44; ocupan varias p&#225;ginas de informaci&#243;n no f&#225;cilmente comprensible<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;34</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Kim y Miller<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#44; por el contrario&#44; no aceptan que pueda haber ECP sin la obtenci&#243;n del CI de los participantes&#44; pues consideran que no informar de la aleatorizaci&#243;n es enga&#241;arlos&#46; Adem&#225;s&#44; argumentan&#44; el hecho de suponer que los pacientes no tienen preferencias por alguno de los tratamientos en estudio es una actitud paternalista&#46; Como entienden que el CI al uso en ensayos cl&#237;nicos de otro tipo no es aceptable en los ECP&#44; plantean un proceso sencillo&#44; por el que al paciente se le informa verbalmente del objetivo del estudio y del m&#233;todo de asignaci&#243;n del tratamiento&#59; el m&#233;dico anotar&#237;a la obtenci&#243;n verbal del CI otorgado por el paciente en la historia cl&#237;nica&#44; mientras las variables de inter&#233;s ser&#237;an enviadas a la base de datos del ECP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Desde el punto de vista &#233;tico se puede adoptar una de las 2 posturas mencionadas&#44; pero&#44; en Espa&#241;a &#40;y en Europa&#41;&#44; mientras la legislaci&#243;n no cambie&#44; habr&#225; que obtener el CI siguiendo un proceso que resulta exagerado &#40;y fuera de lugar&#41; para los ECPHCE&#44; adem&#225;s de que&#44; como demuestran m&#250;ltiples estudios&#44; es poco &#250;til para informar adecuadamente a los participantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un caso especial son los ECPHCE que comparan un medicamento de reciente comercializaci&#243;n con otro de uso habitual&#58; primero&#44; el nuevo medicamento deber&#225;&#44; posiblemente&#44; tener alguna caracter&#237;stica &#40;por ejemplo&#44; eficacia&#44; seguridad&#44; comodidad de administraci&#243;n&#41; que lo pueda hacer m&#225;s atractivo para los pacientes&#59; segundo&#44; probablemente ser&#225; m&#225;s caro que el comparador&#46; En el caso de que el facultativo pueda prescribir ambos medicamentos con plena libertad&#44; solo se deben incluir en el ECPHCE los pacientes que no muestren preferencias por medicamento alguno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Aspectos reguladores</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como es bien sabido&#44; la realizaci&#243;n de ensayos cl&#237;nicos con medicamentos es una actividad muy regulada&#46; Hasta este momento&#44; la regulaci&#243;n es id&#233;ntica para ensayos en fases precoces del desarrollo &#40;fases 1 y 2&#41; y para los que comparan medicamentos comercializados en condiciones de uso autorizadas &#40;fase 4&#41;&#46; Desde hace tiempo&#44; existe la convicci&#243;n de que la intervenci&#243;n administrativa es excesiva para los ensayos de fase 4&#46; En el Reglamento que entrar&#225; en vigor en la Uni&#243;n Europea en 2016 se distinguen los ensayos cl&#237;nicos de &#171;bajo nivel de intervenci&#243;n&#187;&#44; en los que los participantes ser&#225;n tratados con medicamentos autorizados y en conformidad con los t&#233;rminos de la ficha t&#233;cnica&#44; y en los que los procedimientos complementarios de diagn&#243;stico o seguimiento entra&#241;an un riesgo y carga adicionales para la seguridad de los sujetos&#44; que es m&#237;nimo en comparaci&#243;n con los de la pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual&#59; estos ensayos deber&#225;n ser autorizados por el pertinente CEI y por la Agencia de Regulaci&#243;n&#44; aunque estar&#225;n eximidos de contratar un seguro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Parecer&#237;a l&#243;gico que los ECPHCE entrasen a formar parte de este tipo de ensayos&#59; es m&#225;s&#44; muchos de ellos presentar&#225;n un riesgo adicional <span class="elsevierStyleItalic">nulo</span> respecto de la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#58; la &#250;nica diferencia ser&#237;a la aleatorizaci&#243;n entre medicamentos autorizados y usuales&#44; que no conlleva incremento alguno del riesgo&#46; En contra de lo que preconiza la legislaci&#243;n actual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> y el Reglamento futuro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#44; opinamos que los ECPHCE con riesgo adicional nulo no deber&#237;an ser objeto de revisi&#243;n por parte de la Agencia de Regulaci&#243;n&#46; En todo caso&#44; los protocolos de los ECPHCE deben ser evaluados por los CEI por las razones que se recogen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un aspecto adicional a solventar es c&#243;mo asegurar el control de calidad de los datos de los ECPHCE&#44; que&#44; desde luego&#44; no puede pasar por las visitas de monitorizaci&#243;n a los centros participantes requerida por las normas de buena pr&#225;ctica cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;28&#44;32</span></a>&#46; La visita a los centros quedar&#237;a limitada a casos de sospecha de fraude<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; El hecho de que el ECPHCE se fundamente en la informaci&#243;n que los m&#233;dicos asistenciales incluyen en la HCE de cada paciente obliga a aceptar como v&#225;lida esa informaci&#243;n&#46; Desde la base de datos del ensayo&#44; el equipo de investigadores podr&#225; comprobar la adecuaci&#243;n de ciertos datos &#40;&#171;monitorizaci&#243;n central&#187;&#41;&#44; pero en &#250;ltima instancia la fiabilidad de los mismos depende de la exactitud con la que los m&#233;dicos asistenciales los registren&#46;</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">La situaci&#243;n en Espa&#241;a&#46; Perspectivas para la realizaci&#243;n de ensayos cl&#237;nicos pragm&#225;ticos con historia cl&#237;nica electr&#243;nica</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desarrollo de la HCE en las comunidades aut&#243;nomas &#40;CC&#46; AA&#46;&#41; se ha acelerado de manera importante en los &#250;ltimos a&#241;os&#46; La automatizaci&#243;n y comunicaci&#243;n de los diferentes sistemas de datos cl&#237;nicos&#44; incluyendo la incorporaci&#243;n de par&#225;metros cl&#237;nicos&#44; pruebas de laboratorio&#44; imagen&#44; receta electr&#243;nica&#44; etc&#46;&#44; es un hecho generalizado actualmente en la HCE&#46; Esto supone un salto cualitativo fundamental en la calidad de la informaci&#243;n disponible&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; la implantaci&#243;n de la HCE y sus contenidos parecen diferir de manera importante&#46; Mientras en algunas CC&#46; AA&#46; la HCE est&#225; implantada tanto en atenci&#243;n primaria como hospitalaria&#44; en otras la implantaci&#243;n es m&#225;s desigual&#46; Una encuesta a m&#233;dicos asistenciales analiz&#243; el grado de implantaci&#243;n de la HCE en la atenci&#243;n de los pacientes con diabetes&#44; y se evidenci&#243; la gran variabilidad entre CC&#46; AA&#46; en la adecuaci&#243;n de sus sistemas de informaci&#243;n sanitaria en la atenci&#243;n de estos enfermos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; Esto sugiere una variabilidad similar en otras patolog&#237;as cr&#243;nicas&#44; y probablemente mucho mayor en agudas&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin &#225;nimo de describir de forma exhaustiva las HCE y los sistemas de informaci&#243;n cl&#237;nica implantados o en desarrollo en las diferentes CC&#46; AA&#46; y su potencial&#44; en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a> se resumen las caracter&#237;sticas de informaci&#243;n cl&#237;nica mejor referenciadas en la literatura m&#233;dica en nuestro pa&#237;s&#46; BIFAP&#44; creada a imagen de la GPRD brit&#225;nica&#44; se ha desarrollado con el fin de realizar estudios observacionales retrospectivos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">43&#44;44</span></a>&#46; Por su parte&#44; SIDIAP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a> y AP-Madrid tienen la ventaja de ser sistemas de HCE de uso asistencial rutinario y&#44; por tanto&#44; su uso para ECPHCE ser&#237;a mucho m&#225;s natural&#46; Sin embargo&#44; con la informaci&#243;n p&#250;blica disponible&#44; es dif&#237;cil saber hasta qu&#233; punto son explotables para la realizaci&#243;n de ECPHCE&#46; Hay un cierto n&#250;mero de estudios epidemiol&#243;gicos observacionales que han permitido comprobar la validez de las variables registradas en estos sistemas de HCE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">46&#8211;49</span></a>&#46; Se ignora hasta qu&#233; punto se podr&#237;an realizar ECPHCE de manera integrada con la asistencia cl&#237;nica&#46; Tampoco est&#225; claro el grado de validez de las variables de salud m&#225;s relevantes&#44; aunque&#44; probablemente&#44; la validaci&#243;n que se precisa para realizar estudios observacionales ser&#237;a aceptable para la realizaci&#243;n de ECPHCE&#46; Hasta donde sabemos&#44; en Espa&#241;a no se est&#225; llevando a cabo ning&#250;n ECPHCE&#46; Sin embargo&#44; la oportunidad es clara y los gestores de estos sistemas de informaci&#243;n cl&#237;nica deber&#237;an estar abiertos a su realizaci&#243;n&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Conclusi&#243;n</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desarrollo y la integraci&#243;n de la HCE en la asistencia sanitaria hacen de aquella una herramienta innegable de futuro para la incorporaci&#243;n de los ECP a la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; y abre una puerta de enorme inter&#233;s para el estudio de la efectividad de los medicamentos&#46; Para su pleno desarrollo&#44; la regulaci&#243;n actual de los ensayos cl&#237;nicos debiera adecuarse a las caracter&#237;sticas de este tipo de ensayos&#46; Las autoridades reguladoras&#44; los investigadores y los CEI deber&#237;an considerar que este tipo de ensayos son capaces de proporcionar las mejores pruebas para el mejor &#40;y&#44; en &#250;ltimo t&#233;rmino&#44; m&#225;s eficiente&#41; tratamiento de los pacientes en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46; La entrada en vigor del nuevo Reglamento de ensayos cl&#237;nicos en Europa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> deber&#237;a servir para abordar &#8211;tras el pertinente debate&#8211; los cambios legislativos necesarios que permitiesen la realizaci&#243;n de ECPHCE con la m&#237;nima intrusi&#243;n en la pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual&#44; lo que requiere una soluci&#243;n consensuada sobre la mejor manera de obtener el CI de los participantes en estos ensayos&#46; En este sentido&#44; la obtenci&#243;n de un CI simplificado&#44; que el Reglamento permite para los ensayos en conglomerados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#44; podr&#237;a ser un punto de partida &#250;til que&#44; en todo caso&#44; no debe ser causa de sesgo en la selecci&#243;n de los participantes de ECPHCE&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Financiaci&#243;n</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo no requiri&#243; de financiaci&#243;n alguna&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Autor&#237;a</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Antonio J&#46; Carcas y Rafael Dal-R&#233; han contribuido de forma similar en el desarrollo del trabajo&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conflicto de intereses</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que no presentan conflicto de intereses alguno&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo de estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Coste estimado &#40;millones de d&#243;lares EE&#46; UU&#46;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Ensayo cl&#237;nico aleatorizado</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Muestra peque&#241;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;5-5&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Muestra grande&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">15-20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Registros</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;0-4&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Grandes estudios de cohorte</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;8-6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Peque&#241;os estudios retrospectivos &#40;bases de datos&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;1-0&#44;25&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Estudios de simulaci&#243;n&#47;modelizaci&#243;n</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;1-0&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Revisiones sistem&#225;ticas</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;2-0&#44;35&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Situaci&#243;n actual de la asistencia m&#233;dica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Objetivo&#58; obtenci&#243;n de conocimiento generalizable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Utilidad para pacientes futuros&#44; pero no necesariamente para los participantes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Objetivo&#58; curar&#44; aliviar o controlar el proceso patol&#243;gico del paciente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Investigaci&#243;n sistem&#225;tica&#46; Recogida de datos seg&#250;n el protocolo del estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">La recogida de datos es ubicua&#46; Muchos centros asistenciales recogen datos de todo tipo como parte de sus sistemas de control de calidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Los ensayos cl&#237;nicos presentan menor beneficio y mayores riesgos&#44; incomodidades y cargas que la asistencia m&#233;dica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Solo alrededor del 50&#37; de los pacientes reciben tratamientos recomendados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; La prescripci&#243;n incorrecta de medicamentos se asocia a una mayor frecuencia de acontecimientos adversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Alrededor del 40-45&#37; de las hospitalizaciones por acontecimientos adversos debidos a medicamentos son prevenibles<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a>&#46; Los procedimientos rutinarios de diagn&#243;stico y tratamiento en la asistencia m&#233;dica pueden acarrear riesgos e inconvenientes&#44; muchas veces por sobreutilizaci&#243;n de los servicios m&#233;dicos que no se acompa&#241;an de beneficios cl&#237;nicos claros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; As&#237;&#44; se han identificado m&#225;s de 250 test y procedimientos sobre o inadecuadamente utilizados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Los procedimientos de bajo valor afectan a un notable n&#250;mero de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">El protocolo del ensayo dictar&#225; qu&#233; tratamiento recibe cada participante&#46; Sin embargo&#44; hay ensayos cl&#237;nicos de efectividad de una flexibilidad enorme&#58; los pacientes reciben de forma aleatoria uno de los medicamentos comercializados&#44; pero pueden cambiar &#8211;por la raz&#243;n que sea&#8211; a otro medicamento en cualquier momento&#44; sin tener que abandonar el ensayo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">En un creciente n&#250;mero de sistemas sanitarios la libre elecci&#243;n del tratamiento por el facultativo est&#225; claramente restringida a los f&#225;rmacos incluidos en los formularios y protocolos terap&#233;uticos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">a&#41; Para evaluar que su objetivo es relevante en el medio en el que se pretende realizar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">b&#41; Para comprobar que los tratamientos en estudio son habituales en el medio asistencial y se prescribir&#225;n seg&#250;n las condiciones de uso autorizadas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#41; Para verificar que los medicamentos en estudio presentan equivalencia cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&#44; condici&#243;n indispensable para el planteamiento &#233;tico del ensayo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">d&#41; Para asegurar que ni para el m&#233;dico asistencial ni para el participante en el ensayo haya procedimientos ni inconvenientes adicionales a los esperables en la pr&#225;ctica cl&#237;nica de la enfermedad en estudio&#46; Si los hubiera &#40;por ejemplo&#44; alguna visita adicional&#44; obtenci&#243;n de una muestra de sangre adicional o cumplimentaci&#243;n de alg&#250;n formulario&#41;&#44; no conllevan superar el riesgo m&#237;nimo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">BIFAP &#40;<span class="elsevierStyleInterRef" id="intr0005" href="http://www.bifap.org/">http&#58;&#47;&#47;www&#46;bifap&#46;org&#47;</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">SIDIAP &#40;<span class="elsevierStyleInterRef" id="intr0010" href="http://www.sidiap.org/">http&#58;&#47;&#47;www&#46;sidiap&#46;org&#47;</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">AP-Madrid&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Descripci&#243;n general</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Base de datos informatizada de registros m&#233;dicos de AP para la realizaci&#243;n de estudios farmacoepidemiol&#243;gicos&#46; Propiedad de la AEMPS&#44; cuenta con el apoyo de varias comunidades aut&#243;nomas y diversas sociedades cient&#237;ficas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Promovido por el ICS y el IDIAP&#46; Su objetivo es generar bases de datos fiables para la investigaci&#243;n a partir de los registros de e-CAP y otras bases de datos complementarias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Es el sistema de HCEUC para la AP de la Comunidad Aut&#243;noma de Madrid&#46; Presenta un alto grado de normalizaci&#243;n de la informaci&#243;n&#46; Su implantaci&#243;n finaliz&#243; en octubre de 2012 y permite el acceso a la HCEUC desde cualquier centro&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="4" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="4" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Caracter&#237;sticas</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Poblaci&#243;n incluida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&#46;800&#46;207 &#40;n&#250;mero de historias cl&#237;nicas vigentes&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5&#46;835&#46;000 &#40;80&#37; de la poblaci&#243;n catalana&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6&#46;387&#46;500 &#40;todas la historias cl&#237;nicas activas&#59; cobertura universal&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#193;mbito preferente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AP&#44; 262 centros de salud y 163 consultorios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N&#250;mero de m&#233;dicos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#46;692&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">274 equipos de AP &#40;no informa sobre el n&#250;mero de m&#233;dicos&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&#46;406&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="4" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Contenido HCE</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Datos generales del paciente&#44; registro de problemas de salud&#44; de medicaci&#243;n y registros de vacunaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Demogr&#225;ficos&#44; cl&#237;nicos&#44; dispensaci&#243;n farmac&#233;utica&#44; laboratorio&#44; ingresos hospitalarios&#44; muerte&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Organizada por episodios de atenci&#243;n CIAP&#46; Problemas de salud&#44; demogr&#225;ficos&#44; registro de datos en protocolos cl&#237;nicos&#44; datos generales del paciente&#44; registro de vacunaciones&#44; prescripciones y pruebas diagn&#243;sticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Patolog&#237;as en las que se han realizado estudios epidemiol&#243;gicos con variables de resultado</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Osteoporosis&#59; da&#241;o hep&#225;tico agudo&#59; infarto agudo de miocardio&#59; sangrado gastrointestinal agudo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Diabetes&#59; fractura de cadera&#59; osteoporosis&#59; osteoartrosis&#44; enfermedades vasculares&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Diabetes&#59; anticoagulaci&#243;n oral&#59; insuficiencia renal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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