Patogenia de la hepatopatía grasa no alcohólica primaria

Los retos de la creciente prevalencia e indudable tendencia a la progresividad lesional de la hepatopatía grasa no alcohólica primaria contrastan con el limitado conocimiento de su patogenia. Parece desarrollarse en 2 fases. En la primera, la hiperproducción de adipocinas, en el contexto de un proceso inflamatorio subclínico, conduce a resistencia a la insulina en el tejido adiposo. Ello lleva tanto a lipólisis, con aumento de ácidos grasos circulantes y su captación hepática, como a hiperinsulinemia. En el hepatocito la lipogénesis resultante, junto a la disminución de excreción de lipoproteínas, induce la acumulación grasa (esteatosis), que supone cierta agresión oxidativa pero que queda contrarrestada por la activación de proteínas desacoplantes mitocondriales y sistemas antioxidantes. En la segunda fase, la exacerbación del catabolismo graso por beta y omegaoxidación promueve una hiperactividad de la cadena respiratoria, con sobreproducción de radicales libres y especies reactivas del oxígeno que superan la capacidad antioxidante. Esos agentes conducirán a lesión hepatocelular y necrosis, inflamación y fibrosis (esteatohepatitis), merced a la inducción tanto del ligando Fas como de citocinas (factor de necrosis tumoral alfa, factor betatransformador del crecimiento e interleucina 8) y de peroxidación lipídica y sus subproductos (malondialdehído e hidroxinonenal). La implicación de otros factores (hierro hepático, disfunción de células de Kupffer o endotoxemia) es incierta.

The challenges of growing prevalence and evident trend to progressive damage of primary nonalcoholic fatty liver disease confront a poorly understood pathogenesis. It appears to develop in two steps. First, a high adipocyte protein production in the context of a silent inflammatory background causes insulin resistance in adipose tissue. It leads both to lipolysis, with increase of the circulating and hepatic uptake of free fatty acids, and hyperinsulinemia. Within hepatocytes, the subsequent lipogenesis, together with a decreased secretion of lipoproteins, induces an accumulation of excessive hepatic triglycerides (steatosis), impliying some oxidative damage, but it remain balanced by uncoupling protein upregulation and antioxidant systems activation. Second, a more forceful fat catabolism by beta and omega oxidation results in respiratory chain hyperactivity with overproduction of free radicals and reactive oxygen species that exceed the antioxidant capacity. These agents lead to hepatocellular injury and necrosis, inflammatory infiltration and fibrosis (steatohepatitis) through induction of Fas ligand and cytokines (tumor necrosis factor *, transforming growth factor ß, interleukin-8), and lipid peroxidation and by-products (malondialdehyde and 4-hydroxynonenal). Other mechanisms (hepatic iron, Kupffer cells dysfunction or endotoxemia) play uncertain roles.