Patogenia de la trombosis asociada a enfermedades neoplásicas: implicaciones terapéuticas

López-Pedrera, Chary; Barbarroja, Nuria; Velasco, Francisco

ISSN: 0025-7753

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Fig. 1. Propiedades protrombóticas de las células tumorales. Las células tumorales expresan: a) moléculas procoagulantes (p. ej., factor tisular [TF], cancer procoagulant [CP], receptor del factor V [FV-R]) que activan la cascada de la coagulación y promueven los procesos de angiogénesis y crecimiento tumoral; b) moléculas pro y antifibrinolíticas (p. ej., activador del plasminógeno tisular y tipo unocinasa [tPA y uPA], inhibidor del activador del plasminógeno tipo I [PAI] y el receptor soluble del activador del plasminógeno tipo urocinasa [uPAR]) responsables asimismo del aumento de la invasión tumoral, y c) citocinas proinflamatorias (p. ej., interleucina [IL] 1ß, factor de necrosis tumoral alfa [TNF-#*#] y factor de crecimiento endotelial vascular [VEGF]) que convierten las superficies endotelial y monocítica, de propiedades anticoagulantes en estado basal, en superficies protrombóticas. De modo adicional, la regulación de la síntesis de VEGF (junto a sus receptores específicos Flt-1 y Flk-1, reguladores d

Fig. 2. Interacciones de las células tumorales con el endotelio vascular. Mecanismos indirectos: potenciación de las propiedades protrombóticas y proangiogénicas de la célula endotelial por efecto de citocinas proinflamatorias (interleucina [IL] 1ß, factor de necrosis tumoral alfa [TNF-#*#], factor de crecimiento endotelial vascular [VEGF]) sintetizadas por las células neoplásicas. Mecanismos directos: la adhesión de la célula tumoral a la célula endotelial mediada por moléculas de adhesión de la superficie endotelial (moléculas 1 y 2 de adhesión intracelular [ICAM-1,2], molécula de adhesión de célula vascular [VCAM-1], E-selectina) promueve: a) la activación de la coagulación; b) la adhesión de otros tipos celulares sanguíneos; c) la migración y extravasación de células tumorales, y d) la angiogénesis tumoral como consecuencia del aumento de la expresión del factor tisular (TF) en las células endoteliales. PAI: inhibidor del activador del plasminógeno; tPA: activador tisular del plasminógeno; TM: trombomodul

Fig. 3. Interacciones de las células tumorales con las plaquetas. La activación plaquetaria por acción de las células tumorales promueve: a) activación de la coagulación, agregación plaquetaria y liberación de su contenido intracelular (gránulos alfa, alfatromboglobulina y factor plaquetario 4); b) aumento en la expresión en la superficie celular plaquetaria de CD62 y CD63, y c) producción plaquetaria del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y de trombina, que son depositados sobre las células tumorales, lo que contribuye a la progresión del tumor. ADP: adenosindifosfato.

Fig. 4. Interacciones de las células tumorales con el sistema monocito-macrofágico. Las células tumorales per se y/o moléculas liberadas por ellas (interleucina [IL] 1ß; factor de necrosis tumoral alfa [TNF-α], factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), antígenos tumorales, inmunocomplejos inmunes) pueden interaccionar con el sistema monocito-macrofágico e inducir la expresión de factor tisular (TF) en dichas células, con la consiguiente activación de la coagulación sanguínea y los procesos de angiogénesis tumoral.

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Los pacientes con neoplasias presentan una elevada incidencia de alteraciones tromboembólicas y/o trombohemorrágicas. La activación de la coagulación sanguínea en los procesos tumorales es un fenómeno complejo que implica rutas muy diferentes del sistema hemostático, así como numerosas interacciones de las células tumorales con otros tipos celulares sanguíneos. Además, la formación de fibrina está igualmente asociada a los procesos de diseminación tumoral y metástasis. El factor tisular, considerado el iniciador fisiológico de la coagulación, es también un factor determinante en la regulación del avance de los procesos tumorales. De hecho, existe una correlación directa entre la expresión del factor tisular y la síntesis del factor de crecimiento endotelial vascular, citocina multifuncional responsable de la angiogénesis tumoral. Durante la última década, se han desarrollado diversos compuestos alternativos al uso de los fármacos antitumorales convencionales. Dichas moléculas son reguladoras específicas de rutas intracelulares relacionadas con los procesos trombóticos y angiogénicos, y se hallan en muchos casos en fase de ensayo clínico para su administración en pacientes neoplásicos.

Palabras clave:

Cáncer

Hipercoagulabilidad

Factores procoagulantes

Angiogénesis

Malignancy is associated with a «hypercoagulable» state and a high risk for thrombohemorragic complications. Activation of blood coagulation in cancer is a complex phenomenon, involving many different pathways of the hemostatic system and numerous interactions of the tumour cell with other blood cells, including platelet, monocyte and endothelial cells. In addition, the involvement of fibrin formation in the processes of tumour spread and metastasis is important in this area. Experimental evidence suggest that TF expression in tumour cells is associated with enhanced procoagulant activity as well as increased tumour cell invasion, primary tumour growth and increased tumoral metastatic potential. Moreover, a close correlation exists between TF and the synthesis of the angiogenic cytokine VEGF in tumour cells and with angiogenesis in vivo. A number of agents designed specifically for targeting TF, VEGF and/or receptors are being evaluated in various clinical trials in cancer patients. This review discuss the current status in pharmacological interventions to block thrombogenicity and angiogenesis in the treatment of cancer.

Keywords:

Cancer

Hypercoagulability

Procoagulants factor

Angiogenesis