Revisión de la evidencia sobre los fármacos sintomáticos de acción lenta en la artrosis (SYSADOA)

Sanfélix-Gimeno, Gabriel; Reig-Mollá, Begoña; Sanfélix-Genovés, José; Giner-Ruiz, Vicente
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En la actualidad&#44; la aparici&#243;n reciente de f&#225;rmacos a los que se atribuye la capacidad de controlar los s&#237;ntomas de la enfermedad artr&#243;sica&#44; conocidos como &#171;f&#225;rmacos sintom&#225;ticos de acci&#243;n lenta para la artrosis&#187; &#40;SYSADOA&#44; de symptomatic slow action drug osteoarthritis&#41;&#44; con menor incidencia de efectos adversos que los antiinflamatorios no esteroideos y que&#44; adem&#225;s&#44; podr&#237;an detener la enfermedad&#44; podr&#237;a suponer&#44; de confirmarse estos efectos&#44; un cambio de primer orden en el enfoque terap&#233;utico de la artrosis&#46; En este grupo de f&#225;rmacos se incluyen la glucosamina&#44; el condroit&#237;n sulfato &#40;CS&#41;&#44; el &#225;cido hialur&#243;nico &#40;AH&#41; y la diacere&#237;na&#46; El objetivo del presente art&#237;culo es revisar la evidencia que sustenta en la actualidad el uso de estos f&#225;rmacos como SYSADOA y proponer el grado de recomendaci&#243;n para su aplicaci&#243;n en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Material y m&#233;todo</span><p class="elsevierStylePara">Para conocer la evidencia que respalda la utilizaci&#243;n de estos f&#225;rmacos como SYSADOA se han utilizado los estudios publicados hasta marzo de 2007&#46; Para la identificaci&#243;n de las publicaciones se realiz&#243; una b&#250;squeda bibliogr&#225;fica en las bases de datos MEDLINE&#44; Embase y en la Cochrane Library&#46; Los criterios de selecci&#243;n de los art&#237;culos fueron&#58; que se tratara de metaan&#225;lisis&#44; revisiones sistem&#225;ticas o ensayos cl&#237;nicos aleatorizados &#40;ECA&#41; en ingl&#233;s&#46; Dos de los autores revisaron independientemente los textos completos obtenidos de las diversas fuentes y seleccionaron los trabajos que cumpl&#237;an los criterios de inclusi&#243;n&#46; Estos trabajos fueron analizados por un primer autor&#44; que extrajo los datos de inter&#233;s&#44; y verificados de forma independiente por un segundo autor&#46; En caso de discrepancia se adopt&#243; un acuerdo por consenso&#46; Para valorar el efecto del f&#225;rmaco como SYSADOA &#40;dolor y funci&#243;n&#41; en los estudios revisados se utilizan&#58; el &#237;ndice de Lequesne &#40;dolor y funci&#243;n&#41;&#44; las subescalas de WOMAC &#40;dolor&#44; funci&#243;n y rigidez&#41; y&#47;o escalas visuales anal&#243;gicas&#46; Como medidas de resultado&#44; en la mayor parte de los estudios se utiliza la diferencia de las medias en la puntuaci&#243;n de las escalas referidas entre placebo y el grupo de intervenci&#243;n y&#47;o la diferencia de las medias estandari-zadas<span class="elsevierStyleSup">3-5</span> &#40;DME&#41;&#59; esta &#250;ltima facilita la interpretaci&#243;n de la magnitud del efecto&#46; El valor de la DME por encima de 0 a favor del grupo de tratamiento nos inclina a recomendar su uso&#46; Cohen<span class="elsevierStyleSup">3</span> estableci&#243; que un tama&#241;o del efecto igual o menor de 0&#44;20 es peque&#241;o&#59; alrededor de 0&#44;50&#44; moderado&#44; y de 0&#44;80 o mayor&#44; grande o muy grande&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><p class="elsevierStylePara">Se hallaron en total 12 trabajos<span class="elsevierStyleSup">6-17</span> que cumpl&#237;an los criterios de inclusi&#243;n &#40;tabla 1&#41;&#46; Se hab&#237;an publicado entre 2000 y 2007&#59; de ellos&#44; 11 eran metaan&#225;lisis y el restante&#44; un ECA no incluido en ninguno de los metaan&#225;lisis&#46; Las caracter&#237;sticas generales de los trabajos se reflejan en la tabla 1&#44; y sus medidas de resultado como SYSADOA&#44; en la tabla 2&#46; Los niveles de evidencia y recomendaci&#243;n propuestos por los autores se recogen en la tabla 3&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Glucosamina</p><p class="elsevierStylePara">Al revisar la literatura cient&#237;fica se encuentran 3 metaan&#225;li-sis<span class="elsevierStyleSup">6-8</span>&#46; El estudio de mayor calidad es un metaan&#225;lisis publicado en la Cochrane Library<span class="elsevierStyleSup">8</span> cuyo objetivo fue revisar todos los ECA que eval&#250;an la efectividad y la toxicidad de la glucosamina en la artrosis&#44; en sus 2 formas&#44; sulfato de glucosa-mina &#40;SG&#41; e hidrocloruro de glucosamina&#44; con resultados favorables del SG frente a placebo para el dolor y la funci&#243;n&#44; medidos con el &#237;ndice de Lequesne&#46; En cuanto al perfil de seguridad no hubo diferencias significativas respecto a placebo&#46; Un metaan&#225;lisis anterior<span class="elsevierStyleSup">7</span> analiza la eficacia estructural&#44; sintom&#225;tica y funcional del efecto combinado del SG y CS&#44; y encuentra diferencias significativas al compararlos con placebo&#46; En relaci&#243;n con los s&#237;ntomas &#40;dolor y funci&#243;n&#41;&#44; el efecto combinado de SG y CS fue de 0&#44;43 para el &#237;ndice de Lequesne y de 0&#44;30 para el WOMAC&#59; no se encontraron diferencias significativas relacionadas con la tolerabilidad respecto a placebo&#46; En el metaan&#225;lisis de McAlindon et al<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#44; que es el m&#225;s antiguo de los referidos&#44; al analizar la eficacia del SG&#44; comparado con placebo&#44; para el dolor y la funci&#243;n combinados&#44; los resultados fueron favorables al SG&#46; Recientemente se ha publicado el estudio GAIT<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#44; que valora la eficacia y seguridad del SG y el CS&#44; solos o combinados&#44; en la artrosis de rodilla&#44; a las 24 semanas&#44; comparados con placebo&#46; Los resultados no son significativos en ninguno de los grupos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n16-13111812tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">TABLA 1 Caracter&#237;sticas generales de los principales estudios que valoran el efecto de los f&#225;rmacos como SYSADOA</p><p class="elsevierStylePara">Condroit&#237;n sulfato</p><p class="elsevierStylePara">Cuatro metaan&#225;lisis analizan la seguridad y eficacia del <span class="elsevierStyleSup">6&#44;7&#44;10&#44;11</span>&#46; El objetivo del metaan&#225;lisis de McAlindon et al<span class="elsevierStyleSup">6</span> fue evaluar el beneficio del SG y del CS&#44; como ya se ha indicado&#46; Por lo que se refiere a los resultados con CS&#44; la DME fue de 0&#44;96 &#40;intervalo de confianza &#91;IC&#93; del 95&#37;&#44; 0&#44;63-1&#44;3&#41;&#44; lo que podr&#237;a interpretarse como un efecto grande y favorable del CS&#46; No obstante&#44; uno de los ECA incluidos en dicho metaan&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">18</span> presentaba un efecto excesivamente favorable para el CS&#44; que no concordaba con el resto de resultados &#40;al excluir dicho estudio la DME baj&#243; a 0&#44;78&#41;&#46; En el metaan&#225;lisis de Leeb et al<span class="elsevierStyleSup">10</span> los resultados fueron favorables al CS en cuanto a la mejor&#237;a del dolor &#40;escala visual anal&#243;gica&#41; y el &#237;ndice de Lequesne&#46; Los efectos adversos fueron leves&#44; y se presentaron en mayor medida en el grupo placebo que en el de CS&#46; Por su parte&#44; los resultados del metaan&#225;lisis de Richy et al<span class="elsevierStyleSup">7</span> respecto al CS como SYSADOA se dan junto al SG y ya han sido comentados&#46; El metaan&#225;lisis m&#225;s reciente es el de Reichenbach et al<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#44; que incluye ECA recientes&#44; de elevado tama&#241;o muestral y alta calidad metodol&#243;gica&#44; no incluidos en los metaan&#225;lisis anteriores&#46; Los resultados principales del metaan&#225;lisis fueron favorables al CS con un efecto grande &#40;DME &#61; 0&#44;75&#59; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;50-0&#44;99&#41;&#46; Sin embargo&#44; la heterogeneidad de los ECA incluidos era muy elevada &#40;I<span class="elsevierStyleSup">2</span> &#61; 92&#37;&#41;&#46; Los autores realizaron an&#225;lisis estratificados y metarregresiones para detectar las posibles fuentes de heterogeneidad&#46; Finalmente&#44; escogieron los &#250;nicos ECA que hab&#237;an realizado los an&#225;lisis por intenci&#243;n de tratar&#44; entre los que no hab&#237;a heterogeneidad y que supon&#237;an el 40&#37; de los pacientes incluidos&#46; El efecto global de estos 3 ECA no mostr&#243; diferencias significativas para el dolor frente a placebo&#46; En relaci&#243;n con la seguridad no se observaron diferencias estad&#237;sticamente significativas frente a placebo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#193;cido hialur&#243;nico</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente se ha publicado un metaan&#225;lisis en la Cochrane Library<span class="elsevierStyleSup">12</span> cuyo objetivo ha sido evaluar los efectos de los suplementos viscosos como el AH y derivados en el tratamiento de la artrosis de rodilla&#46; Sus resultados muestran que&#44; en diferentes per&#237;odos tras su inyecci&#243;n&#44; especialmente tras 5-13 semanas&#44; los pacientes mejoraron&#44; en relaci&#243;n con la situaci&#243;n basal&#44; en cuanto al dolor y la funci&#243;n&#59; no se observaron diferencias significativas en lo relativo a efectos adversos&#46; Casi al mismo tiempo se public&#243; otro metaan&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">13</span> en el que se evaluaba la eficacia y seguridad del AH como SYSADOA&#46; El dolor en reposo no pudo evaluarse debido a la excesiva heterogeneidad de los estudios incluidos &#40;I<span class="elsevierStyleSup">2</span> &#61; 94&#37;&#41;&#46; Se observ&#243; una peque&#241;a reducci&#243;n del dolor durante el ejercicio&#59; las diferencias medias mediante la escala visual anal&#243;gica fueron de &#8211;3&#44;8 mm &#40;IC del 95&#37;&#44; &#8211;9&#44;1 a 1&#44;4&#41; despu&#233;s de 2-6 semanas&#59; de &#8211;4&#44;3 mm &#40;IC del 95&#37;&#44; &#8211;7&#44;6 a &#8211;0&#44;9&#41; despu&#233;s de 10-14 semanas&#44; y de &#8211;7&#44;1 mm &#40;IC del 95&#37;&#44; &#8211;11&#44;8 a &#8211;2&#44;4&#41; despu&#233;s de 22-30 semanas&#46; No se observ&#243; mejor&#237;a en la funci&#243;n en ning&#250;n momento del seguimiento&#46; Los efectos adversos aparecieron con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron AH&#44; pero fueron de poca relevancia cl&#237;nica&#44; como dolor en el punto de inyecci&#243;n&#46; Antes de este metaan&#225;lisis se public&#243; el de Wang et al<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#44; en el que el resultado global frente a placebo en la variable dolor fue de 9&#44;93&#44; favorable al AH&#44; pero no se trata de una DME&#44; sino de la eficacia m&#225;xima porcentual&#44; calculada como la diferencia de las intensidades m&#225;ximas de dolor dividido por la escala m&#225;s alta de intensidad de dolor&#59; por tanto&#44; como tama&#241;o de efecto no puede compararse con otros estudios que utilizan las DME&#46; Se encontraron diferencias significativas&#44; respecto a placebo&#44; en relaci&#243;n con efectos adversos tales como dolor e hinchaz&#243;n en el lugar de la inyecci&#243;n&#46; En el metaan&#225;lisis de Lo et al<span class="elsevierStyleSup">15</span> la DME para el dolor y la funci&#243;n combinados fue de 0&#44;32 &#40;IC del 95&#37;&#44; 0&#44;17-0&#44;47&#41;&#44; pero el test de heterogeneidad fue significativo&#59; excluyendo 2 ECA con valores extremos &#40;outliers&#41;y uno con efecto nulo&#44; el tama&#241;o del efecto fue de 0&#44;19&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n16-13111812tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">TABLA 2 Resultados de los principales estudios que valoran el efecto de los f&#225;rmacos como SYSADOA frente a placebo</p><p class="elsevierStylePara">Diacere&#237;na</p><p class="elsevierStylePara">En 2006 se publicaron 2 metaan&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span> que analizaban la eficacia y seguridad de la diacere&#237;na&#46; El de la Cochrane Library<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#44; que es el de mayor calidad&#44; analiza esencialmente la eficacia y seguridad de la diacere&#237;na como SYSADOA&#44; aunque tambi&#233;n su eficacia como modificador de la enfermedad&#46; La diferencia de las medias para el dolor&#44; medido mediante la escala visual anal&#243;gica&#44; fue significativa frente a placebo&#44; aunque los estudios incluidos resultaron ser heterog&#233;neos &#40;p &#61; 0&#44;04&#41;&#46; Al realizar el an&#225;lisis agrupando los ECA por la articulaci&#243;n de estudio&#44; no se observaron diferencias significativas&#46; Tampoco se apreciaron diferencias significativas en el &#237;ndice de Lequesne&#44; ni en global ni en el an&#225;lisis realizado al agrupar por articulaciones&#46; En la mejor&#237;a del dolor y de la funci&#243;n&#44; medidos mediante la escala WOMAC&#44; s&#237; se encontraron diferencias significativas frente a placebo &#40;resultados basados en un ECA de rodilla<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#41;&#46; Respecto al dolor y la funci&#243;n no se observaron diferencias significativas de la diacere&#237;na comparada con antiinflamatorios no esteroideos&#46; Estos resultados se basaron en 2 estudios&#44; uno en rodilla<span class="elsevierStyleSup">20</span> &#40;un p&#243;ster&#41; y otro en cadera<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#44; con diferentes medidas de resultado&#46; En relaci&#243;n con el perfil de seguridad&#44; se observ&#243; una mayor frecuencia de diarrea en el grupo de diacere&#237;na frente a placebo&#44; con una proporci&#243;n de abandonos por esta causa que oscila entre el 3&#44;5 y el 12&#37;&#46; El metaan&#225;lisis de Rintelen et al<span class="elsevierStyleSup">17</span> muestra un efecto global favorable para el dolor frente a placebo&#46; Se obtuvieron puntuaciones de Glass &#40;DME&#41; de 1&#44;50 &#40;IC del 95&#37;&#44; 0&#44;80-2&#44;20&#41; y de 1&#44;31 &#40;IC del 95&#37;&#44; 0&#44;49-2&#44;14&#41; al ponderar por la escala de Jadad<span class="elsevierStyleSup">22</span> y por el tama&#241;o de la muestra&#44; respectivamente&#46; Tambi&#233;n se encontr&#243; mejora en la funci&#243;n con puntuaciones de Glass&#44; ponderadas mediante la puntuaci&#243;n en la escala de Jadad y por el tama&#241;o de la muestra&#44; de 1&#44;49 &#40;IC del 95&#37;&#44; 0&#44;78-2&#44;19&#41; y 1&#44;08 &#40;IC del 95&#37;&#44; 0&#44;26-1&#44;91&#41;&#44; respectivamente&#46; No se apreciaron diferencias estad&#237;sticamente significativas de la diacere&#237;na frente a tratamientos est&#225;ndar &#40;en su mayor&#237;a&#44; antiinflamatorios no esteroideos&#41;&#46; La intolerancia fue estad&#237;sticamente superior para diacere&#237;na&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusi&#243;n</span><p class="elsevierStylePara">Para poder incluir un f&#225;rmaco en el grupo de los SYSADOA es necesario demostrar que tras su administraci&#243;n se modifican de forma lenta los s&#237;ntomas de la artrosis&#58; mejor&#237;a del dolor y la funci&#243;n&#46; Tres metaan&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">6-8</span> analizan el SG con resultados favorables para el dolor y la funci&#243;n&#46; No obstante&#44; a la hora de valorar su recomendaci&#243;n para la artrosis de cadera deber&#237;amos tener en cuenta que tan s&#243;lo 2 ECA<span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span> analizan su efecto y presentan algunos resultados contradictorios&#46; Por otra parte&#44; tendr&#237;amos que considerar que los resultados favorables del SG en la artrosis de rodilla&#44; medidos con la escala WOMAC&#44; son contradictorios en 2 metaan&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span>&#44; y que en el &#250;ltimo publicado<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#44; que incluye nuevas evidencias&#44; no se encuentran diferencias significativas frente a placebo&#46; En relaci&#243;n con el CS&#44; 4 metaan&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">6&#44;7&#44;10&#44;11</span> analizan su eficacia frente a placebo&#44; 3 de ellos con resultados favorables&#46; No obstante&#44; hay que considerar esencialmente el &#250;ltimo metaan&#225;lisis&#44; publicado en 2007<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#44; que incluye 3 ensayos de elevado tama&#241;o muestral y buena calidad metodol&#243;gica publicados en 2005 y 2006<span class="elsevierStyleSup">9&#44;25&#44;26</span>&#59; dicho metaan&#225;lisis no recomienda su uso para mejorar el dolor en la artrosis&#44; debido que no hay evidencia concluyente que lo resplade&#46; El AH&#44; para el que la Liga Europea Contra el Reumatismo &#40;EULAR&#41;<span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span> establece un nivel de evidencia 1b para la artrosis de rodilla y 3 para la de cadera&#44; podr&#237;a tener actualmente&#44; a la vista de los &#250;ltimos estudios&#44; un nivel de evidencia 1a para la artrosis de rodilla<span class="elsevierStyleSup">12&#44;14&#44;15</span>&#44; sobre todo por los resultados del metaan&#225;lisis de Bellamy et al<span class="elsevierStyleSup">12</span> y en cuanto a su efecto analg&#233;sico se refiere&#46; Los resultados relacionados con el beneficio en la funci&#243;n no se confirman en el metaan&#225;lisis de Arrich et al<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n16-13111812tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">TABLA 3 Propuesta de nivel de evidencia y grado de recomendaci&#243;n para los f&#225;rmacos con potencial efecto como SYSADOA en el tratamiento de la artrosis</p><p class="elsevierStylePara">Por lo que se refiere a la diacere&#237;na&#44; 2 metaan&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span> recientes respaldan su eficacia como SYSADOA en la artrosis&#46; El de la Cochrane Library<span class="elsevierStyleSup">16</span> concluye que la diacere&#237;na es eficaz en la mejora del dolor en la artrosis&#59; sin embargo&#44; s&#243;lo se encontraron diferencias significativas frente a placebo con la escala de WOMAC y estos resultados proceden de un &#250;nico estudio<span class="elsevierStyleSup">20</span> en que dicha escala no fue la medida de resultado principal&#46; El otro metaan&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#44; de peor calidad&#44; concluye que la diacere&#237;na mejora el dolor y la funci&#243;n de la artrosis de rodilla y de cadera&#46; Sin embargo&#44; estos resultados son de dif&#237;cil interpretaci&#243;n&#44; debido a la baja calidad metodol&#243;gica de algunos de los estudios&#46; De los 19 incluidos&#44; tan s&#243;lo 8 se publicaron en revistas revisadas por pares&#59; 6 trabajos ten&#237;an una puntuaci&#243;n en la escala de Jadad inferior a 3&#59; 8 no superaban la centena de pacientes&#44; y en 5 la muestra era inferior o igual a 50 pacientes&#46; En relaci&#243;n con el efecto de la diacere&#237;na en la cadera&#44; ambos metaan&#225;lisis se basan en los resultados de 3 ECA<span class="elsevierStyleSup">21&#44;29&#44;30</span>&#46; Utilizando el &#237;ndice de Lequesne ninguno de ellos encuentra diferencias frente a placebo&#46; Con la escala visual anal&#243;gica s&#243;lo en el ECA de Lequesne et al<span class="elsevierStyleSup">30</span> el efecto es favorable a la diacere&#237;na&#46; Por lo que se refiere a los perfiles de seguridad&#44; los resultados del SG y el CS fueron buenos&#44; pues presentaron una tasa de efectos secundarios muy baja&#46; Los m&#225;s frecuentes fueron n&#225;useas y&#47;o alteraciones gastrointestinales&#44; que en general no requirieron la interrupci&#243;n del tratamiento<span class="elsevierStyleSup">6-8&#44;10&#44;11</span>&#46; Para la diacere&#237;na se observ&#243; una intolerancia superior a placebo&#44; en concreto&#44; una mayor frecuencia de diarrea&#44; con una proporci&#243;n de abandonos por esta causa entre el 3&#44;5 y el 12&#37;<span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span>&#46; En el caso del AH de uso intraarticular se ha descrito dolor e hinchaz&#243;n en el lugar de la inyecci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Los diversos metaan&#225;lisis discrepan en cuanto a su tolerancia frente a placebo<span class="elsevierStyleSup">12-14&#44;31</span>&#46; Las recomendaciones de estos f&#225;rmacos sobre la base de la evidencia revisada se muestran en la tabla 3&#46; Es importante se&#241;alar que algunos metaan&#225;lisis basan sus resultados en ensayos de baja calidad &#40;muestras peque&#241;as&#44; aleatorizaci&#243;n poco clara&#44; an&#225;lisis por protocolo&#41; y que hay resultados heterog&#233;neos en algunos de los metaan&#225;lisis que respaldan estas recomendaciones&#58; resultados significativos o no seg&#250;n las escalas de medici&#243;n&#59; medidas de resultado diferentes y&#44; por lo tanto&#44; no comparables en diferentes ensayos&#59; resultados positivos en cuanto al dolor que no se confirman respecto a la funci&#243;n&#59; resultados positivos en alg&#250;n metaan&#225;lisis que no se confirma en otros&#44; etc&#46; Por consiguiente&#44; a la hora de extraer conclusiones hay que tomar en consideraci&#243;n el origen y la calidad de estas revisiones&#46; El uso de este grupo de f&#225;rmacos en la pr&#225;ctica cl&#237;nica y estudios futuros confirmar&#225;n o no la utilidad real de estos f&#225;rmacos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Este estudio ha recibido una beca de la Conselleria de Sanitat de la Generalitat Valenciana&#58; Direcci&#243;n General de Ordenaci&#243;n&#44; Evaluaci&#243;n e Investigaci&#243;n Sanitaria&#46; Expediente n&#46;<span class="elsevierStyleSup">o</span>&#58; Ev&#46; Tec&#46;-010-12007&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Correspondencia&#58; Dr&#46; G&#46; Sanf&#233;lix-Gimeno&#46; Escuela Valenciana de Estudios para la Salud&#46; Juan de Garay&#44; 21&#46; 46017 Valencia&#46; Espa&#241;a&#46; Correo electr&#243;nico&#58; sanfelix&#95;gab&#64;gva&#46;es</p><p class="elsevierStylePara">Recibido el 17-5-2007&#59; aceptado para su publicaci&#243;n el 29-6-2007&#46;</p>"
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