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Vol. 144. Núm. 2.
Páginas 67-72 (enero 2015)
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Vol. 144. Núm. 2.
Páginas 67-72 (enero 2015)
Nota clínica
Síndrome cardiofaciocutáneo, un trastorno relacionado con el síndrome de Noonan: hallazgos clínicos y moleculares en 11 pacientes
Cardiofaciocutaneous syndrome, a Noonan syndrome related disorder: Clinical and molecular findings in 11 patients
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Atilano Carcavillaa,
Autor para correspondencia
, Sixto García-Miñaúrb,c, Antonio Pérez-Aytésd, Teresa Vendrelle, Isabel Pintof, Encarna Guillén-Navarroc,g, Antonio González-Menesesh, Yoko Aokii, Daniel Grinbergc,j, Begoña Ezquietac,k
a Servicio de Pediatría, Hospital Virgen de la Salud, Toledo, España
b Instituto de Genética Médica y Molecular, Hospital La Paz, Madrid, España
c Centro de Investigación Biomédica en Red en enfermedades raras (CIBERER)
d Unidad de Genética Clínica, Hospital La Fe, Valencia, España
e Unidad de Genética Clínica, Hospital Vall d’Hebron, Barcelona, España
f Servicio de Pediatría, Hospital Severo Ochoa, Leganés, Madrid, España
g Unidad de Genética Médica, Servicio de Pediatría, Hospital Virgen de la Arrixaca, Cátedra de Genética Médica, Universidad Católica San Antonio de Murcia, Murcia, España
h Unidad de Dismorfología, Servicio de Pediatría, Hospital Virgen del Rocío, Sevilla, España
i Departamento de Genética Médica, Facultad de Medicina, Universidad de Tohoku, Sendai, Japón
j Departamento de Genética, Facultad de Biología, Universidad de Barcelona, Instituto de Biomedicina de la Universitad de Barcelona (IBUB), Barcelona, España
k Laboratorio Diagnóstico Molecular, Servicio de Bioquímica, Instituto de Investigación Sanitaria Gregorio Marañón (IiSGM), Madrid, España
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Tabla 1. Resumen de los hallazgos fenotípicos y moleculares en 11 pacientes con síndrome cardiofaciocutáneo
Tabla 2. Hallazgos genéticos en 11 pacientes con síndrome cardiofaciocutáneo
Tabla 3. Comparación de datos clínicos entre pacientes con síndrome cardiofaciocutáneo y otros síndromes neurocardiofaciocutáneos, y entre pacientes con síndrome cardiofaciocutáneo y síndrome de Noonan
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Resumen
Objetivos

Describir los hallazgos clínicos y moleculares de 11 pacientes españoles con síndrome cardiofaciocutáneo (CFC), y compararlos con una serie de 130 pacientes con otros trastornos neurocardiofaciocutáneos (111 pacientes con síndrome de Noonan [SN] y 19 con síndrome LEOPARD).

Pacientes y métodos

Se obtuvieron datos clínicos de los pacientes remitidos para estudio genético. Se estudiaron los genes PTPN11, SOS1, RAF1, BRAF y MAP2K1 mediante secuenciación bidireccional de los exones donde se localizan las mutaciones más recurrentes, y todos los exones del gen KRAS.

Resultados

Se identificaron 6 mutaciones en BRAF en 9 pacientes, y 2 mutaciones en MAP2K1. La talla baja, el retraso psicomotor, los trastornos del lenguaje y las anomalías ectodérmicas fueron más frecuentes en el CFC que en el resto de los síndromes (p<0,05). En al menos 2 casos el estudio genético contribuyó a reorientar el diagnóstico.

Discusión

Los pacientes con CFC muestran un fenotipo más grave, si bien se describe un paciente sin retraso psicomotor, lo que ilustra la variabilidad del espectro fenotípico asociado a las mutaciones en BRAF. El estudio genético es una herramienta útil en el diagnóstico diferencial del CFC y de los trastornos relacionados con el SN.

Palabras clave:
Síndrome de Noonan
Síndrome cardiofaciocutáneo
Síndrome LEOPARD
Estenosis pulmonar valvular
Miocardiopatía hipertrófica
Vía RAS-MAPK
Rasopatía
PTPN11
BRAF
MAP2K1
Correlación genotipo-fenotipo
Abstract
Objectives

To describe 11 patients with cardiofaciocutaneous syndrome (CFC) and compare them with 130 patients with other RAS-MAPK syndromes (111 Noonan syndrome patients [NS] and 19 patients with LEOPARD syndrome).

Patients and methods

Clinical data from patients submitted for genetic analysis were collected. Bidirectional sequencing analysis of PTPN11, SOS1, RAF1, BRAF, and MAP2K1 focused on exons carrying recurrent mutations, and of all KRAS exons were performed.

Results

Six different mutations in BRAF were identified in 9 patients, as well as 2 MAP2K1 mutations. Short stature, developmental delay, language difficulties and ectodermal anomalies were more frequent in CFC patients when compared with other neuro-cardio-faciocutaneous syndromes (P<.05). In at least 2 cases molecular testing helped reconsider the diagnosis.

Discussion

CFC patients showed a rather severe phenotype but at least one patient with BRAF mutation showed no developmental delay, which illustrates the variability of the phenotypic spectrum caused by BRAF mutations. Molecular genetic testing is a valuable tool for differential diagnosis of CFC and NS related disorders.

Keywords:
Noonan syndrome
Cardiofaciocutaneous syndrome
LEOPARD syndrome
Pulmonary valve stenosis
Hypertrophic cardiomyopathy
RAS-MAPK pathway
Rasopathy
PTPN11
BRAF
MAP2K1
Genotype-phenotype correlation

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