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Este hecho, el de pagar a los pacientes de un ensayo terapéutico, es algo excepcional en España, si bien se hace con creciente frecuencia en ensayos con estudio de farmacocinética, como en el ejemplo antes mencionado. Pero ¿no sería éticamente correcto remunerar económicamente a los pacientes que intervienen en una más amplia variedad de ensayos, como compensación por las molestias causadas y el tiempo dedicado?</p><p class="elsevierStylePara">En todo Occidente hay una práctica unanimidad en aceptar que los participantes en ensayos clínicos reciban dinero del promotor cuando: <span class="elsevierStyleItalic">a)</span> se remunera a los sujetos que participan en ensayos sin beneficio terapéutico, típicamente a los voluntarios sanos en estudios de fase 1, y <span class="elsevierStyleItalic">b)</span> se reembolsan los gastos en los que incurren los participantes (sean voluntarios sanos o enfermos; en ensayos clínicos de cualquier fase: 1, 2, 3 o 4) por el hecho de participar en el ensayo, como, por ejemplo, el transporte (taxis, aparcamiento) y las comidas. Este artículo trata exclusivamente sobre el pago a los participantes en ensayos clínicos por otras razones a las dos mencionadas anteriormente. En concreto, el artículo trata sobre el pago a pacientes que intervienen en ensayos clínicos en los que es previsible que reciban un beneficio terapéutico directo, como recompensa por el esfuerzo y el tiempo dedicados, y por las molestias que su participación en el estudio les causa.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Códigos éticos y normativas a tener en consideración</span></p><p class="elsevierStylePara">La Declaración de Helsinki<span class="elsevierStyleSup">1</span> establece que la participación de un paciente en un ensayo clínico sólo es aceptable, entre otros requisitos, una vez se haya obtenido su «consentimiento informado y libremente otorgado». El Informe Belmont<span class="elsevierStyleSup">2</span> estipula que el consentimiento informado debe obtenerse sin que se ejerza una influencia indebida <span class="elsevierStyleItalic">(undue influence)</span> en el participante potencial; esto puede acontecer cuando se ofrece una «recompensa excesiva, injustificada, inadecuada o incorrecta». Y añade<span class="elsevierStyleSup">2</span> que recompensas que en situaciones normales se consideran adecuadas pueden convertirse en indebidas cuando se ofrecen a personas especialmente vulnerables. En el mismo sentido, las directrices de la Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS)<span class="elsevierStyleSup">3</span> previenen contra los incentivos excesivos cuando señalan que «los pagos en dinero o en especie a los sujetos de la investigación no deben ser tan elevados que los persuadan a tomar riesgos excesivos o a participar voluntariamente en contra de su mejor juicio». Por último, las normas de buena práctica clínica<span class="elsevierStyleSup">4</span> establecen que los investigadores no pueden influir «de forma indebida en un sujeto para que participe en un ensayo o para que permanezca en él». Y es que el pago a un paciente como remuneración por su participación en un ensayo se entiende como un incentivo, aunque no siempre se considere así<span class="elsevierStyleSup">5</span>. Ahora bien, y para cumplir con los preceptos señalados, el pago, de existir, debe ser de una cuantía tal que, para ser éticamente aceptable, no sea excesiva, de forma que no induzca a un sujeto a participar en un estudio en el que no participaría de no existir tal remuneración. De lo contrario, el consentimiento informado así obtenido quedaría invalidado.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Motivaciones de los pacientes para participar en ensayos clínicos terapéuticos</span></p><p class="elsevierStylePara">Desde hace tiempo se sabe que las razones fundamentales que conducen a la mayoría de los pacientes a participar en estudios clínicos son la posibilidad de obtener un mejor cuidado médico (p. ej., mediante el acceso a un medicamento en investigación) junto a razones altruistas<span class="elsevierStyleSup">6-9</span>. Los ensayos clínicos con pacientes pueden clasificarse en dos grandes apartados: <span class="elsevierStyleItalic">a)</span> ensayos con beneficio terapéutico potencial: aquellos en los que alguna de las opciones evaluadas tiene indicios razonables de ser terapéuticamente eficaz y de cuya participación puede derivarse un mejor tratamiento clínico del paciente participante por parte de su médico investigador, y <span class="elsevierStyleItalic"> b)</span> ensayos sin beneficio terapéutico potencial, en los que estas premisas no se cumplen. La mayor parte de los ensayos clínicos pertenecen a la primera categoría ­son los clásicos estudios comparativos de fases 2 y 3­. A la segunda pertenecen ensayos con ciertas peculiaridades y en ella se incluyen, por ejemplo, algunos de los estudios de búsqueda de dosis (en procesos crónicos), estudios farmacocinéticos, farmacodinámicos o los destinados a estudiar variables fisiopatológicas. En este segundo tipo de estudios, la hoja de información para el participante debe incluir un texto en el que se diga claramente que el participante no va a recibir un beneficio terapéutico directo alguno de su participación en el ensayo. En los clásicos ensayos de fases 2 y 3 es habitual que en la hoja de información para el paciente se exprese con claridad que el participante quizá no obtenga beneficio terapéutico directo de su participación, algo que, como se sabe, muchos pacientes no interpretan correctamente<span class="elsevierStyleSup">10-12</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Ya hace años se describió lo que se ha denominado como la «equivocación terapéutica» <span class="elsevierStyleItalic">(therapeutic misconception)</span><span class="elsevierStyleSup">13</span>, que se manifiesta en que hay pacientes que no distinguen las diferencias sustanciales que hay entre la práctica y la investigación clínicas. Los enfermos que experimentan la «equivocación terapéutica» tienden a pensar que al participar en un ensayo obtendrán un beneficio terapéutico directo y tienden a minimizar, por ejemplo, los riesgos e inconvenientes de aquél<span class="elsevierStyleSup">14</span>. La «equivocación terapéutica» puede acontecer en cualquier paciente incluido en cualquier ensayo, por muy correcta que sea la información que se le ofrezca. Lo curioso es que en un ensayo internacional en el que participasen, por ejemplo, EE.UU. y España, aunque todos ellos recibiesen la misma información escrita respecto a lo improbable de recibir beneficio terapéutico directo, unos, los estadounidenses, podrían recibir una remuneración económica por su participación, mientras que los otros, los españoles, no.</p><p class="elsevierStylePara">Antes de pasar a revisar algunos puntos clave sobre el pago a pacientes que intervienen en ensayos terapéuticos, hay que tener presente que hay una gran unanimidad en los aspectos siguientes<span class="elsevierStyleSup">15-18</span>: <span class="elsevierStyleItalic">a)</span> la remuneración no se considera como un beneficio potencial para el participante; <span class="elsevierStyleItalic">b)</span> las razones para pagar a los participantes y la cuantía deben quedar especificadas en el protocolo del estudio que se somete a revisión por el CEIC que, en todo caso, debe evaluar que aquélla no supone un incentivo excesivo para los pacientes, y <span class="elsevierStyleItalic">c)</span> en la hoja de información para el participante se debe informar sobre la cuantía, forma de pago y prorrateo eventual. A este respecto, y como un ejemplo, en la tabla 1 se recoge la información que se debe incluir en las hojas de información para los participantes en investigaciones clínicas sometidas a la evaluación del CEIC en la Universidad de California, en San Francisco (EE.UU.).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v127n02-13089991tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Situación actual en España y en el ámbito internacional</span></p><p class="elsevierStylePara">Desde hace años la legislación española relativa a los ensayos clínicos sólo permite que los participantes de ensayos sin beneficio potencial directo reciban del promotor una «compensación pactada por las molestias sufridas»<span class="elsevierStyleSup">19,20</span>. La compensación económica no debe ser tan elevada «como para inducir a un sujeto a participar por motivos distintos del interés por el avance científico»<span class="elsevierStyleSup">19,20</span>. La compensación deberá prorratearse de forma que el sujeto reciba lo que proporcionalmente merezca según su participación en el ensayo, en caso de abandonarlo<span class="elsevierStyleSup">19,20</span>. Como novedad relevante respecto a la normativa anterior<span class="elsevierStyleSup">19</span>, y en relación con los ensayos con posible beneficio potencial directo para el participante, en la legislación vigente<span class="elsevierStyleSup">20</span> (tabla 2) se especifica que aquél o su representante legal sólo «podrán recibir del promotor el reintegro de los gastos extraordinarios y pérdidas de productividad que se deriven de su participación en el ensayo». En dos palabras, en España, desde 2004 es legalmente aceptable reintegrar las pérdidas de productividad que un paciente tiene por participar en, por ejemplo, un ensayo de fase 3. Curiosamente, en la Directiva 2001/20<span class="elsevierStyleSup">21</span> en la que está fundamentada gran parte la normativa vigente<span class="elsevierStyleSup">20</span>, no se menciona nada al respecto de pagos a pacientes, excepto cuando se refiere a menores (ver más adelante) y a sujetos incapacitados.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v127n02-13089991tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Entonces, ¿por qué es infrecuente que en España (y en Europa) promotores, investigadores y CEIC tengan en consideración el pago a los pacientes que intervienen en ensayos terapéuticos? Entendemos que es por razones culturales. La propia CIOMS recuerda que cuando se evalúe si es adecuado proporcionar remuneración económica a los participantes, se tenga en cuenta las tradiciones de la población a quien se ofrece, para determinar si tal compensación pudiera producir una influencia indebida en ellos<span class="elsevierStyleSup">3</span>. En la mayor parte de Europa tradicionalmente no se ha pagado ­o se ha hecho en pocas circunstancias­ a los pacientes de ensayos terapéuticos (fases 2, 3 y 4). Y ello a pesar de que, por ejemplo en el Reino Unido, ya en 1990 el Real Colegio de Médicos de Londres aceptaba el pago a pacientes que interviniesen en ensayos «de larga duración y tediosos como, por ejemplo, los que requieren recogidas de orina prolongadas, múltiples venopunciones u otros procedimientos asociados a inconvenientes especiales o con el cumplimiento de instrucciones complejas»<span class="elsevierStyleSup">22</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Por tanto, se puede concluir que en España el pago a los pacientes participantes de ensayos clínicos, aunque legalmente aceptable desde hace poco más de 1,5 años, y quizá por ello, es una práctica que raramente se pone en práctica, si exceptuamos ciertos tipos de estudios (p. ej., estudios de farmacocinética). Esto se debe, a nuestro juicio, a que la tradición española es contraria al pago a pacientes que participan en ensayos, tanto si hay un beneficio terapéutico potencial como si no lo hay. De hecho, y como ya se ha mencionado, en la normativa de 1993<span class="elsevierStyleSup">19</span> sólo se contemplaba el pago a los voluntarios sanos de estudios de fase 1. Hasta 2004, la normativa no permitía el reintegro de pérdidas de productividad a pacientes participantes en ensayos clínicos.</p><p class="elsevierStylePara">En el ámbito internacional, hay una clara diferencia entre lo que ocurre en EE.UU. y en otros países occidentales. Está claro, como se verá más adelante, que en los EE.UU. es mucho más común pagar a los pacientes participantes en ensayos terapéuticos que en otros países. En Europa, aunque la práctica es mucho más restrictiva, se observan diferencias entre los distintos países. Así, por ejemplo, los pacientes que participan en el estudio de farmacocinética referido al comienzo de este trabajo recibirán una remuneración en Alemania (250 e), Bélgica (50 e) y el Reino Unido (300 e), pero no en Francia, los Países Bajos e Italia. En EE.UU. y en Canadá los pacientes recibirán 112 y 40 e, respectivamente.</p><p class="elsevierStylePara">Como se ha comentado, en EE.UU. está aceptado, dentro de la cultura de investigación clínica, que los pacientes de ciertos ensayos clínicos reciban un pago por el esfuerzo y tiempo dedicados, y por las molestias que su participación les ocasiona. Pero la situación es bastante variable. Así, por ejemplo, esta práctica no es uniforme en todas las áreas terapéuticas: es más frecuente en ensayos de asma, diabetes mellitus, enfermedades dermatológicas y en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), que en oncología o en afección cardiovascular<span class="elsevierStyleSup">23</span>. Un estudio reciente ­pero que consideraba estudios revisados por los CEIC en 1997­ ha mostrado que en la mayoría de los estudios no se especificaba si la cuantía del pago se había calculado dependiendo de los procedimientos del estudio o del tiempo que se requería de los pacientes<span class="elsevierStyleSup">24</span>. Entre los procedimientos que se remuneraron se encontraban, por ejemplo, las punciones de médula ósea y lumbar, y las biopsias de endometrio, recto y piel. La remuneración mediana en los ensayos clínicos en fases 2, 3 y 4 fue de 232, 230 y 167 e, respectivamente, y en la mayoría el pago se situó entre 85 y 415 e; hubo dos ensayos ­que exigían estancias hospitalarias de 3-4 días­ que llegaron a los 1.650 e<span class="elsevierStyleSup">24</span>. Por último, cabe señalar que, sorprendentemente, en el 85% de los ensayos multicéntricos la cuantía de la remuneración varió considerablemente entre los centros, aunque, como es lógico, los requerimientos para los pacientes eran idénticos para todos ellos<span class="elsevierStyleSup">24</span>.</p><p class="elsevierStylePara">A pesar de todo esto, lo cierto es que en los últimos años, bioeticistas e investigadores se están planteando vivamente en qué circunstancias y cuánto es adecuado pagar a los enfermos participantes en ciertos ensayos clínicos. De hecho, incluso el pago en sí no está exento de controversia. Así, hay quienes defienden que no es ético pagar a los enfermos participantes en los ensayos clínicos<span class="elsevierStyleSup">25-27</span> porque puede influir indebidamente en ellos a la hora de decidir sobre su eventual participación en el ensayo. Pero en general, en EE.UU. se admite la práctica de pagar a los pacientes en ciertos estudios, ya que se considera que, como ocurre con los voluntarios sanos en estudios de fase 1, parece adecuado compensar el tiempo, las molestias y la dedicación de aquéllos al participar en los ensayos clínicos<span class="elsevierStyleSup">28,29</span>. Se entiende que con respecto a la percepción o no de una remuneración económica, no parece que haya razón alguna para tratar a los participantes sanos de forma diferente de los pacientes, incluso cuando hay la posibilidad de obtener un beneficio terapéutico de la participación en el ensayo clínico<span class="elsevierStyleSup">30</span>. Esto se pone de manifiesto al comprobar que los datos disponibles muestran que los pacientes reciben una remuneración muy similar a los voluntarios sanos participantes en ensayos clínicos<span class="elsevierStyleSup">24</span>. Por último, hay que señalar que hay quienes consideran que el pago a los pacientes favorecería el reclutamiento en los ensayos<span class="elsevierStyleSup">31</span>, y es en estos términos como lo contempla la agencia de regulación estadounidense (Food and Drug Administration [FDA])<span class="elsevierStyleSup">18</span>, aunque los datos empíricos que apoyen este parecer sean limitados<span class="elsevierStyleSup">23</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">La remuneración como influencia indebida en el reclutamiento de pacientes</span></p><p class="elsevierStylePara">Algunos datos muestran que las compensaciones económicas son claramente menos importantes que otro tipo de razones para los pacientes que participan en ensayos clínicos<span class="elsevierStyleSup">8</span>, y que incluso entre participantes en un ensayo terapéutico que no recibieron compensación económica alguna, el 43% consideraba que se debía pagar tanto a voluntarios sanos como a pacientes participantes en los ensayos clínicos<span class="elsevierStyleSup">32</span>. Pero al tratar el controvertido tema de la cuantía del pago como posible causa de influencia indebida a los pacientes potenciales participantes de un ensayo clínico, el estudio empírico que más luz aporta es el publicado por Halpern et al<span class="elsevierStyleSup">33</span>. Estos autores reclutaron 126 pacientes hipertensos que pudieran participar en ensayos en curso de fases 2 y 3. Se asignó al azar a cada paciente al estudio A o al estudio B, y se le preguntó ­una vez que se le habían descrito los pormenores de éste­ sobre su deseo de participar. En el estudio A se alteró la información sobre el porcentaje de pacientes que hasta ese momento había experimentado reacciones adversas (10, 20 y 30%) y el pago que recibiría el participante (83, 830 y 1.660 e). En el estudio B se alteró el porcentaje de pacientes que recibirían placebo (10, 30 y 50%) y el nivel de pago (el mismo que en el estudio A). Aunque el 34% de los pacientes manifestó un mayor deseo a participar al incrementarse la cuantía de la remuneración económica, no se apreció interacción significativa alguna entre la cantidad del pago y las dos variables de riesgo (uso de placebo e incidencia de reacciones adversas)<span class="elsevierStyleSup">33</span>. Esto indica que incrementar la remuneración económica no altera la percepción de estos riesgos por los pacientes, lo que conduce a Halpern et al<span class="elsevierStyleSup">33</span> a afirmar que no hay pruebas de que los pagos (en las cuantías estudiadas, habituales en los estudios de hipertensión arterial en EE.UU.) supongan unos incentivos excesivos. A esta misma conclusión llegaron Grady et al<span class="elsevierStyleSup">24</span> al observar que las cantidades que se ofrecen a los pacientes en EE.UU. son generalmente modestas.</p><p class="elsevierStylePara">Emanuel<span class="elsevierStyleSup">34</span> tiene una forma radical de apreciar la práctica del pago a los pacientes en los ensayos clínicos y la pretendida influencia indebida que aquélla puede suponer. En la tabla 3 se resume las consideraciones que hay que tener presentes para entender su punto de vista. Si empezamos por el final, para Emanuel<span class="elsevierStyleSup">34</span> la influencia indebida no existe en investigación clínica. El razonamiento es, sin duda, consistente y merece la pena detenerse en él. El punto clave es que un CEIC evalúa los objetivos, diseño, procedimientos, etc., del ensayo propuesto, y si lo aprueba es porque concluye que el cociente beneficio/riesgo es positivo. El comité debe rechazar todo ensayo que conlleve riesgos o inconvenientes excesivos, en relación con los potenciales beneficios que pueda aportar. Esta evaluación se realiza, como se ha comentado antes, sin que el CEIC tenga en cuenta el pago propuesto para los sujetos. Por tanto, todo ensayo clínico aprobado por un CEIC es científica, ética y legalmente correcto. Y, llegado a este punto, Emanuel se pregunta: ¿cómo puede considerarse razonable invitar a un sujeto a participar en un ensayo sin ofrecerle remuneración alguna, y no serlo ­incluso considerarlo no ético­ si se le ofrece cierta cantidad de dinero? El hecho de ofrecer una remuneración, de incentivar al paciente, no puede convertir al ensayo en no aprobable<span class="elsevierStyleSup">34</span>. Las motivaciones por las que los pacientes intervienen en los ensayos son irrelevantes cuando un CEIC determina si un ensayo es o no éticamente correcto. Incluso si para un sujeto el incentivo que recibe es de tal magnitud que le condujese a realizar un juicio erróneo, no le llevaría a correr un riesgo excesivo, ya que un CEIC habría aprobado previamente el protocolo<span class="elsevierStyleSup">34</span>. En una palabra, siguiendo el razonamiento de Emanuel, la polémica sobre la influencia indebida que la remuneración puede provocar en los pacientes en ensayos clínicos es una falacia, no existe<span class="elsevierStyleSup">34</span>. Se esté o no de acuerdo con esta argumentación, lo cierto es que si el CEIC hace una correcta valoración de la cuantía del pago a los pacientes, se puede tener la razonable convicción de que, para la mayoría de los participantes, la remuneración propuesta no debería ser un incentivo excesivo.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v127n02-13089991tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿Qué se debe pagar a los pacientes de un ensayo clínico?</span></p><p class="elsevierStylePara">En la tabla 4 se resume las características clave de los seis modelos que se han planteado en EE.UU. para el cálculo de la remuneración a los participantes en ensayos clínicos. Además de lo señalado en la tabla 4, téngase en cuenta que cuando se prorratea el pago total ­algo siempre recomendado cuando sea aplicable­, en muchos de los modelos se puede añadir una bonificación por completar el ensayo. En estos casos, ésta debe ser de cuantía moderada y acorde con el resto de pagos.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v127n02-13089991tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">La remuneración a los pacientes siguiendo cualquiera de los modelos reconoce, en mayor o menor medida, la contribución que, al bien común de la sociedad, hacen los sujetos participantes en ensayos clínicos. Sin embargo, desde nuestra perspectiva, no todos resultan éticamente correctos. Así, el modelo «proporcional» debería rechazarse porque entra en colisión con el principio de que el pago nunca debe realizarse por exponer al sujeto a un riesgo<span class="elsevierStyleSup">22</span>, y es precisamente en esto en lo que se fundamenta este modelo.</p><p class="elsevierStylePara">Se ha argumentado<span class="elsevierStyleSup">30</span> que el modelo más correcto desde el punto de vista ético es el «salarial», por cuanto, entre otras cosas, la cuantía del pago no sería de tal magnitud que resultase ser un incentivo excesivo para los participantes potenciales. La cantidad a percibir por los pacientes se determina a partir de un «salario estándar» ­calculado a partir del salario medio de la población que participará en el ensayo, o de un salario de una persona no muy cualificada­, y del tiempo (en horas) que requiere el estudio. Este modelo permite una fácil estandarización de la remuneración en los ensayos. El modelo de «justa participación» tiene el atractivo de que es el único que de forma explícita considera al paciente como parte integrante del equipo de investigación, al recibir una remuneración en función de lo que recibe el investigador del promotor<span class="elsevierStyleSup">35</span>. Se ha propuesto que cada paciente reciba un porcentaje fijo (p. ej., 10%) de los honorarios que por su inclusión en el estudio recibe el investigador<span class="elsevierStyleSup">35</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Lo que sin duda resulta más «peligroso» en cuanto al riesgo de pagar de forma indebida es el modelo «de mercado», ya que la oferta y la demanda podrían dar lugar a situaciones éticamente reprobables (pagos excesivos), como la que podría aparecer cuando varios ensayos clínicos compiten en el reclutamiento de pacientes con características similares<span class="elsevierStyleSup">30</span>. Este problema también podría aparecer en el modelo de «justa participación», ya que si el porcentaje de los honorarios del investigador a ofrecer al paciente permanece constante, al aumentar éstos se incrementaría la remuneración de aquéllos. Por el contrario, en ensayos en los que hay muchos pacientes deseosos de participar, el modelo de «mercado» establecería que no recibirían pago alguno. Esto no ocurriría nunca en el modelo de «justa participación».</p><p class="elsevierStylePara">En algunos de los modelos en los que la remuneración a los pacientes pueda llegar a ser alta existe un riesgo que hay que tener presente: puede haber pacientes que omitan al investigador la información que les convertiría en sujetos no elegibles para el ensayo<span class="elsevierStyleSup">30,36</span>. A este respecto los datos empíricos son muy limitados, se refieren a voluntarios sanos y muestran que una elevada cuantía de la remuneración tendría sólo un efecto limitado en omitir información por parte del sujeto<span class="elsevierStyleSup">37</span>. En todo caso, y como ya se ha mencionado, este riesgo debería quedar minimizado al someter la cuantía del pago a la aprobación del CEIC que evalúa el ensayo. El CEIC entrará a evaluar si la remuneración es pertinente y adecuada para compensar el tiempo, el esfuerzo y las molestias que exige el ensayo a los pacientes, sólo después de que entienda que los riesgos del ensayo son razonables en relación con los beneficios potenciales<span class="elsevierStyleSup">2</span>, y asegurando que aquélla no suponga un incentivo excesivo en el medio en donde se reclutarán los casos.</p><p class="elsevierStylePara">Si bien es cierto que la redacción actual de la normativa española (tabla 2) parece «obligar» a aceptar el modelo de «reembolso» como el más parecido al «reintegro por pérdida de productividad», no lo es menos que: <span class="elsevierStyleItalic">a)</span> su puesta en práctica produciría situaciones (éticamente) poco razonables, como que se remuneraría de forma desigual a los participantes de un mismo ensayo, y <span class="elsevierStyleItalic">b)</span> que quizá por lo anterior, en España los CEIC han optado por no ponerlo en práctica ­como se observa en el ejemplo mencionado al comienzo del artículo­. Parece razonable ­y éticamente adecuado­ que si todos los pacientes van a sufrir los mismos inconvenientes, van a emplear ­en términos generales­ el mismo tiempo y esfuerzo, reciban la misma remuneración. Parece que el modelo «salarial», por las razones apuntadas antes, sea el modelo más adecuado a implementar en España, si se pretende, como sería aconsejable, unificar criterios entre todos los interesados en este asunto. En todo caso, habría que estudiar este tema con cautela para asegurar que este modelo no va en contra del espíritu de la normativa vigente. Por último, con el sistema actual de aprobación de ensayos multicéntricos, parece lógico que la eventual cuantía a recibir por los pacientes de un determinado ensayo la evalúe y apruebe el CEIC que emite el dictamen único.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Remuneración de los niños participantes en ensayos clínicos terapéuticos</span></p><p class="elsevierStylePara">El hecho de que los niños no otorguen su consentimiento a participar en ensayos clínicos, les sitúa en un estado de vulnerabilidad singular: sus padres o representantes legales serían los que, tras otorgar el consentimiento informado, podrían recibir la remuneración que eventualmente existiera para los participantes en un ensayo. Queda claro que, en estos casos, los riesgos (y eventuales beneficios) de la participación en un ensayo clínico los corre el niño, mientras que quien otorga el consentimiento en su nombre no corre riesgo alguno. La Conferencia Internacional de Armonización establece que el reclutamiento de los participantes debe realizarse de manera que no se induzca a participar de forma inadecuada ni a los padres o representante legal ni al niño. Y añade, como no puede ser de otra manera, que cualquier compensación debe aprobarla el CEIC<span class="elsevierStyleSup">38</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La práctica y la tradición en Europa son contrarias al pago por participación de niños en ensayos clínicos terapéuticos. Esta forma de observar este asunto se ha visto refrendada en la Directiva 2001/20<span class="elsevierStyleSup">21</span> que establece que no se proporcionará «ningún incentivo o estímulo económico aparte de una compensación». Lo que el Parlamento Europeo y el Consejo entendieron como «compensación» en este texto, queda para la interpretación de los juristas. En EE.UU., sin embargo, en cerca del 25% de los ensayos en pediatría se ofrecen pagos de entre 21 e (a los niños) y 1.250 e (a los padres)<span class="elsevierStyleSup">39</span>. Esto traduce el hecho de quienes entienden que hay ensayos clínicos que pueden causar molestias y requerir mucho tiempo para los padres, por lo que se puede considerar la remuneración a los padres, sin que por ello se induzca indebidamente a éstos a aceptar la participación de sus hijos en los ensayos clínicos<span class="elsevierStyleSup">39</span>. Lo cierto es que la Academia Americana de Pediatría<span class="elsevierStyleSup">40</span> recomienda dar regalos (a los niños) ­ el ensayo; asimismo, recomienda no hablar de ello hasta concluido el ensayo (modelo de «agradecimiento») (tabla 4).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v127n02-13089991tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Cuando se observó que dos tercios de las 128 CEIC pertenecientes a otras tantas instituciones encuestadas por Weise et al<span class="elsevierStyleSup">41</span> aceptaban pagar por la participación de niños en ensayos clínicos se puso de manifiesto que pagar en ensayos clínicos en pediatría es frecuente en EE.UU. La forma de pago más frecuente era el dinero en efectivo, pero también incluía bonos de ahorro y cheques regalo. Los pagos se efectuaron tanto al niño como al padre en el 42% de los estudios, sólo para el progenitor en el 25% y sólo para el niño en el 19% de los casos; en el 93% de los casos, el pago se acordó antes de la inclusión del niño en el estudio<span class="elsevierStyleSup">41</span>. No parece, por tanto, que en la práctica los investigadores ­y los CEIC que aprobaron los ensayos­ hagan mucho caso de las recomendaciones de la Academia Americana de Pediatría<span class="elsevierStyleSup">42</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En España, la redacción de la legislación vigente es un tanto confusa a este respecto. Así, por un lado, en ensayos sin beneficio potencial directo en menores, señala que «no se producirá ninguna compensación económica... a excepción del reintegro de los gastos extraordinarios y pérdidas de productividad que se deriven de la participación del sujeto en el ensayo» (tabla 2). Como un niño no es un sujeto «productivo» desde el punto de vista económico, se puede interpretar que el legislador está pensando en que hay que reintegrar la pérdida de productividad de la madre o el padre por el tiempo empleado al ocuparse del niño siguiendo los requerimientos que exige el ensayo. Al referirse a los ensayos con posible beneficio terapéutico directo para el participante, la normativa estipula «el reintegro de los gastos extraordinarios y pérdidas de productividad que se deriven de su participación en el ensayo» para el sujeto de investigación o sus representantes legales (tabla 2). Si bien no se cita expresamente a los padres en el articulado, se menciona a los «representantes legales» ­de único interés en ensayos que se realizan en menores o incapacitados­, por lo que se ha de interpretar que en ensayos clínicos fases 2, 3 y 4 en pediatría, la legislación permite el reintegro de las pérdidas de productividad a los padres, ya que el Código Civil (art. 162) establece que los padres son los representantes legales de sus hijos en circunstancias normales. Hay que esperar a qué interpretación dan los CEIC a estos artículos de la legislación vigente, aunque parecería lógico que hubiese un consenso de forma que todos los CEIC interpretasen estos textos del mismo modo, evitando así que unos CEIC aprueben el pago a los padres ­por las pérdidas de productividad, y otros no.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Comentarios finales</span></p><p class="elsevierStylePara">El hecho de que la legislación permita algo ­remunerar a los pacientes que intervienen en ensayos clínicos terapéuticos­ que muy rara vez se pone en práctica permite ­quizá por primera vez en este ámbito­ que los CEIC puedan decidir cómo se regula esta práctica antes que la realidad decida por sí misma. Ya hay algún tipo de ensayos terapéuticos ­al margen de los estudios de farmacocinética­ en donde los CEIC aprueban el pago de cierta cantidad económica para los pacientes. En la tabla 5 se señalan cuatro ejemplos de ensayos en los que, en los últimos dos años, el CEIC del Hospital Clínic de Barcelona ha aprobado el pago de una remuneración a los pacientes participantes.</p><p class="elsevierStylePara">Además, por sus particularidades, merece la pena mencionar que en 2004, los CEIC de los 6 centros participantes en un ensayo clínico controlado de fase 3 de un producto en fase de investigación aprobaron el pago total de 500 e a cada uno de los participantes. El estudio exigía la realización de una exploración anual y de dos pruebas diagnósticas (una de periodicidad anual y otra semestral) a los 6 meses después de recibir la última dosis del producto en investigación y durante los 3 años siguientes. Como la variable principal de eficacia sólo podía evaluarse con la realización de estas pruebas diagnósticas durante los 4 años, los CEIC entendieron que era razonable, para intentar asegurar que los participantes acudiesen a las visitas semestrales, proveer una remuneración ­prorrateada en 2 o más entregas, dependiendo de cada centro­ por las molestias que tales visitas les causarían. Quizá haya lectores (y miembros de CEIC) que no estén de acuerdo con que se remunere a los participantes de este estudio. Por otra parte, es probable que haya más tipos de estudios o circunstancias en las que con el tiempo se admita como éticamente aceptable remunerar a los pacientes. Si se deja el asunto a que evolucione por su cuenta, es posible que llegue el momento en que la situación sea variopinta y de difícil solución porque hayan arraigado criterios y prácticas en los CEIC de difícil conciliación.</p><p class="elsevierStylePara">La primera impresión que algunos lectores habrán tenido al leer este artículo es, posiblemente, de rechazo a la idea de pagar a los pacientes que participan en los ensayos clínicos terapéuticos. Sin embargo, merece la pena reflexionar sobre este asunto e intentar abstraerse de lo que la tradición dicta. En ese caso, y llegado el momento de discutir sobre esto, habrá que considerar muchos factores que ni siquiera se han mencionado. Así, por ejemplo, algunos de los partidarios de esta práctica consideran que ello redundaría en reducir (o incluso minimizar) el hecho de que los pacientes confundan la investigación con la práctica clínica, es decir, la «equivocación terapéutica». Al recibir el pago, el paciente sería consciente de que no está siendo tratado de la forma habitual (práctica clínica), sino que el pago es por algo diferente: su participación en el ensayo clínico<span class="elsevierStyleSup">23,29,30</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Uno de los temas clave a tener en consideración es en qué tipo de ensayos es éticamente correcto pagar ­y, por ende, no sería no hacerlo­. Para ello lo lógico sería llegar a un acuerdo entre los CEIC, una vez se hayan escuchado los puntos de vista de los investigadores y promotores ­sean éstos públicos o privados­. Así, si se acepta por consenso que es correcto pagar una cantidad de dinero como los mencionados en este artículo, en cualquier otro estudio de características similares los enfermos deberán recibir una remuneración, siendo irrelevante quién financia el ensayo. Si se llegase, como se propone, a un consenso en qué tipo de ensayos se debe remunerar a los enfermos, habrá estudios que se encarezcan con respecto a la actualidad. Esto conllevará que no sólo los ensayos promovidos por la industria farmacéutica deberán presupuestar la remuneración a los pacientes, sino también los promovidos por sociedades científicas e investigadores independientes, si el diseño y/o procedimientos de éste así lo requiriesen.</p><p class="elsevierStylePara">Pero, una vez admitido que el pago a los pacientes es aceptado en ciertos estudios, aparecen algunos problemas derivados del propio proceso de pagar a los pacientes y que habría que solucionar desde el principio. Así, por ejemplo, ¿qué cantidad pagar? Éste es un tema clave que necesitaría un amplio consenso entre CEIC para evitar problemas en el momento de su aplicación. Así, por ejemplo, habría que acordar si se paga por visita, por tiempo empleado en cumplimentar los requisitos del ensayo, por las molestias de ciertos procedimientos (y su número). Nuestra propuesta es utilizar el modelo «salarial» por considerarlo el más acorde con nuestra cultura. En nuestro entorno una cantidad razonable podría ser la de unos 12 e/h. A esta cantidad debería añadirse un incentivo relacionado con el número de pruebas complementarias molestas a las que el participante se ha sometido, y proporcional al grado de molestia causada. En este sentido se deberían consensuar unas tarifas estándar para las pruebas más habituales en nuestro medio. Acordada una manera de calcular lo que se ha de pagar, ¿quién y cómo va a pagar a los pacientes? Parecería lógico que fuese la Administración del centro (o la Fundación para la Investigación si la hubiere) quien se ocupase de esto, pero ¿utilizaría cheque o transferencia bancaria? Los pacientes tendrían que dar sus datos personales a la Administración del centro para la gestión de los pagos, y el personal de aquélla tendría que mantener la confidencialidad sobre la participación de los pacientes en los ensayos clínicos. Y con respecto al paciente, habría que indicarle en qué casos deberá añadir estos ingresos a los procedentes de su trabajo habitual para el correspondiente pago de impuestos. En fin, muchos detalles que habría que solventar.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conclusiones</span></p><p class="elsevierStylePara">Si bien en España es, en general, excepcional remunerar a los pacientes que participan en ensayos con posible beneficio terapéutico directo, la legislación vigente lo permite como reintegro por pérdida de productividad. Quizá es hora de que investigadores, miembros de CEIC y promotores empiecen a considerar que se debe ampliar las interpretaciones que de los principios de justicia y de respeto a la persona se tienen en la actualidad, dando la importancia que requiere al reconocimiento del tiempo y el esfuerzo que se exige a los pacientes por su participación en los ensayos clínicos terapéuticos. Dado que EE.UU. tiene una larga tradición en esta práctica, sería interesante estudiar con atención las ventajas e inconvenientes que los modelos propuestos en aquel país tienen, aunque la legislación española no parece que permita mucha flexibilidad al respecto. En todo caso, algunos de ellos (como el de «mercado», y el «proporcional») no parecen adecuados. Como hemos argumentado, quizá el modelo más razonable en nuestro medio sea el «salarial», para cuya implementación sería adecuado un acuerdo entre los CEIC, sobre cuál sería el «salario estándar» a usar en los cálculos. Sea cual sea la dirección que tome este asunto en España, merecería la pena contar con el liderazgo del Centro Coordinador de CEIC de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios, de forma que facilitase llegar a un consenso que se pudiese implementar de forma coordinada. El consenso debería referirse al menos a tres puntos: <span class="elsevierStyleItalic">a)</span> tipo de ensayos en los que es ético pagar a los pacientes; <span class="elsevierStyleItalic">b)</span> modelo para calcular el pago, y <span class="elsevierStyleItalic">c)</span> cantidades que se consideran adecuadas a percibir, por ejemplo, por procedimiento y tiempo que exige el ensayo.</p><p class="elsevierStylePara"></p><p class="elsevierStylePara">Agradecimientos</p><p class="elsevierStylePara">Los autores agradecen a los Drs. F. Abad (CEIC, Hospital de la Princesa, Madrid), C. Avendaño (CEIC, Hospital Puerta de Hierro, Madrid), J. Costa (CEIC, Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona), J. Frías (CEIC, Hospital La Paz, Madrid), E. Morcillo (CEIC, Hospital Dr. Peset, Valencia) y N. Riba (Servei de Farmacologia, Hospital Clínic, Barcelona) sus comentarios y aportaciones al presente trabajo.</p>" "pdfFichero" => "2v127n02a13089991pdf001.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:10 [ 0 => array:6 [ "identificador" => "tbl1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v127n02-13089991tab01.gif" "imagenAlto" => 695 "imagenAncho" => 550 "imagenTamanyo" => 44881 ] ] ] ] ] ] 1 => array:6 [ "identificador" => "tbl2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v127n02-13089991tab02.gif" "imagenAlto" => 612 "imagenAncho" => 547 "imagenTamanyo" => 41915 ] ] ] ] ] ] 2 => array:6 [ "identificador" => "tbl3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v127n02-13089991tab03.gif" "imagenAlto" => 408 "imagenAncho" => 560 "imagenTamanyo" => 24952 ] ] ] ] ] ] 3 => array:6 [ "identificador" => "tbl4" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v127n02-13089991tab04.gif" "imagenAlto" => 519 "imagenAncho" => 1111 "imagenTamanyo" => 45781 ] ] ] ] ] ] 4 => array:6 [ "identificador" => "tbl5" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v127n02-13089991tab05.gif" "imagenAlto" => 410 "imagenAncho" => 1112 "imagenTamanyo" => 36540 ] ] ] ] ] ] 5 => array:5 [ "identificador" => "tbl6" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 6 => array:5 [ "identificador" => "tbl7" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 7 => array:5 [ "identificador" => "tbl8" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 8 => array:5 [ "identificador" => "tbl9" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 9 => array:5 [ "identificador" => "tbl10" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:42 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Diferencias entre las versiones en español y en inglés de la última actualización de la Declaración de Helsinki." 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