Factores pronósticos y predictivos en pacientes con cáncer de origen desconocido tratados con un esquema de quimioterapia con paclitaxel
Prognostic and predictive factors of patients with cancer of unknown origin treated with a paclitaxel-based chemotherapy
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Se conocen varias presentaciones de COD con mejor pronóstico y tratamiento particular<span class="elsevierStyleSup">1</span>: la afectación axilar por adenocarcinoma y la carcinomatosis peritoneal en mujeres, el adenocarcinoma con antígeno prostático elevado y el carcinoma indiferenciado con características de tumor germinal en varo nes, el carcinoma epidermoide en ganglios cervicales, supraclaviculares o inguinales y el COD con una sola localización tumoral resecable. Para los demás pacientes continúa sin haber un tratamiento que pueda considerarse estándar. La aparición de los taxanos ha permitido desarrollar nuevas combinaciones activas en COD. Dados los prometedores resultados de Hainsworth et al<span class="elsevierStyleSup">3</span> con una combinación de paclitaxel, carboplatino y etopósido, decidimos realizar un análisis estadístico de factores pronósticos y predictivos, así como de los resultados de eficacia y seguridad, en una serie consecutiva de pacientes con COD tratados con dicho esquema.</p><p class="elsevierStylePara">Pacientes y método</p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes debían tener un diagnóstico histológico de carcinoma sin tumor primario que no se correspondiera con ninguna de las presentaciones específicas. En las muestras histológicas se realizó inmunohistoquímica para descartar neoplasias tratables, al menos mediante antígeno leucocitario común, antígeno prostático, receptores estrogénicos, enolasa específica neuronal, cromogranina, S-100, alfafetoproteína y gonadotropina coriónica humana. Los pacientes debían presentar un estado general (EG) según la escala ECOG inferior o igual a 2, unos parámetros hematológicos aceptables, así como unas funciones renal y hepática adecuadas para recibir los citostáticos en estudio. La evaluación inicial incluía anamnesis, exploración física exhaustiva, hematimetría, bioquímica general, marcadores tumorales y tomografía computarizada total, además de un estudio adicional variable según los hallazgos positivos. Antes de cada ciclo de tratamiento se realizaban anamnesis, examen físico, bioquímica y hematimetría. La valoración de la respuesta se efectuaba cada 3 ciclos de tratamiento con las mismas pruebas que en el diagnóstico. Para la valoración de toxicidad y respuesta se siguieron los criterios del Nacional Cancer Institute y de la Organización Mundial de la Salud, respectivamente.</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento consistió en 200 mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> de paclitaxel en 1 h, seguido de carboplatino 6 área bajo la curva (ABC) en 30 min en el día 1, y etopósido oral, a dosis de 50 mg alternando con 100 mg durante los días 1 a 10. Se utilizaron dexametasona, dexclorfeniramina y cimetidina como profilaxis de reacciones de hipersensibilidad, y ondansetrón como antiemético. Los tratamientos se repetían ambulatoriamente cada 21 días, hasta un máximo de 6 ciclos, ampliable en caso de beneficio sintomático o respuesta clínica. No se consideró el uso profiláctico de antibióticos ni de factor estimulante de los granulocitos.</p><p class="elsevierStylePara">La supervivencia global se calculó desde el inicio de tratamiento hasta la muerte o último contacto, y la supervivencia libre de progresión, desde el inicio de tratamiento hasta la primera documentación de recaída.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Análisis estadístico</span></p><p class="elsevierStylePara">El análisis estadístico se realizó con el programa SPSS para Windows (versión 11.0). Las variables cuantitativas continuas referentes a parámetros analíticos se categorizaron según los límites de referencia de nuestro laboratorio. Se estableció <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span> como límite de significación estadística un valor de p inferior a 0,05. Para determinar la asociación entre variables cualitativas y la posibilidad de toxicidad o respuesta se utilizó el test exacto de Fisher. Las supervivencias medianas y actuariales se calcularon según el método de Kaplan-Meier, por intención de tratar. Para la comparación de curvas de supervivencia se utilizó la prueba de los rangos logarítmicos de Cox-Mantel. Se aplicó el modelo de riesgos proporcionales de Cox para analizar el efecto entre las covariables y la supervivencia. Las variables incluidas en el análisis multivariante fueron el sexo, la edad, la histología y aquellas con una p igual o inferior a 0,20 en el univariante. El criterio usado para la introducción de covariables fue la prueba de la razón de verosimilitud por pasos hacia atrás.</p><p class="elsevierStylePara">Resultados</p><p class="elsevierStylePara">Entre enero de 1998 y diciembre de 2001 se incluyó a 48 pacientes. Las características de los pacientes y de los tumores se resumen en la tabla 1. Se administraron 226 ciclos, con una mediana de 6 ciclos por paciente. La intensidad de dosis semanal administrada de paclitaxel fue de 56,1 mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> (0,84 de la teórica); la de carboplatino, de 1,69 ABC (0,84 de la teórica,) y la de etopósido, de 204 mg (0,81 de la teórica). La toxicidad principal fue hematológica. Veintiún pacientes presentaron neutropenia de grados 3-4, con 10 episodios de neutropenia febril y 2 (4%) muertes tóxicas por shock séptico. Hubo 20 episodios (11 pacientes) de anemia de grados 3-4 y 12 (9 pacientes) de trombopenia de grados 3-4. No se constataron toxicidades no hematológicas de grado 4. Los pacientes mayores de 62 años presentaron con más frecuencia toxicidad de grados 3-4 con el primer ciclo, con una <span class="elsevierStyleItalic"> odds ratio</span> de 4,143 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,021-16,810) y un valor de p de 0,049. No se identificó ningún otro factor asociado con la aparición de toxicidad grave tras el primer tratamiento.</p><p class="elsevierStylePara">Tres pacientes (6%) no fueron evaluables para respuesta por fallecimiento temprano. Entre los 45 evaluables, hubo 7 (15,5%) respuestas completas y 8 (17,7%) respuestas parciales, con una tasa global de respuestas (TR) del 33,3% (IC del 95%, 19,5-46,9%). Además, 18 pacientes (40%) consiguieron estabilización de la enfermedad. Analizándolo por intención de tratar, la TR fue del 31,3% (IC del 95%, 18,2-44,4%). Los pacientes con EG 0 presentaron una probabilidad de respuesta significativamente mayor (p = 0,01) que los que tenían EG 1-2, con una <span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> de 0,135 (IC del 95%, 0,031-0,581). Cuatro pacientes con enfermedad exclusivamente ganglionar supraclavicular y mediastínica (además de laterocervical y retroperitoneal en dos casos) recibieron radioterapia (45-60 Gy) después de que se objetivara respuesta a la quimioterapia, y permanecían vivos y libres de recidiva tras 7, 14, 43 y 52 meses. Doce pacientes (25%) recibieron tratamiento de segunda línea después de progresión sin que se consiguiera ninguna respuesta objetiva.</p><p class="elsevierStylePara">Con un 79% de los pacientes fallecidos en el momento del análisis, la mediana de la supervivencia global para todos los pacientes fue de 7,4 meses (IC del 95%, 5-9,7 meses), con una supervivencia actuarial al primer y segundo años del 27 y del 16%, respectivamente. La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 6,1 meses (IC del 95%, 2,9-9,9 meses). En el análisis univariante, se encontró que varias variables influyeron significativamente en la supervivencia global (tabla 2). Con el modelo de riesgos proporcionales de Cox, se identificaron 2 con valor pronóstico independiente: EG de 0-1 y albúmina por debajo del límite inferior de normalidad. Los riesgos relativos de cada factor con sus IC se exponen en la tabla 2, y representan el efecto de cada variable ajustado al efecto de las otras variables del modelo. También se identificaron algunas variables asociadas a una supervivencia libre de progresión: EG de 0-1 (p = 0,017), localización metastásica única (p = 0,013) y localización predominantemente ganglionar (p = 0,037); así como otras con repercusión negativa: albúmina por debajo del límite de normalidad (p = 0,0018), hemoglobina por debajo del límite inferior de normalidad (p = 0,027) y fosfatasa alcalina por encima del límite superior de normalidad (p = 0,039). Ninguna variable se mantuvo en el modelo de Cox como factor pronóstico independiente para la supervivencia libre de progresión.</p><p class="elsevierStylePara">Discusión</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento del COD continúa sin estar establecido, probablemente debido a su heterogeneidad y al escaso número de estudios específicos. En las décadas de los ochenta y los noventa se utilizaron distintos esquemas de quimioterapia, basados en cisplatino y antraciclinas<span class="elsevierStyleSup">1</span>, con unas TR menores del 30% y unas supervivencias medianas alrededor de 6 meses. La aparición de los taxanos, con actividad en numerosas neoplasias, ha permitido desarrollar nuevas combinaciones con un amplio espectro antitumoral. Hainsworth et al<span class="elsevierStyleSup">3</span> utilizaron una combinación de carboplatino, paclitaxel y etopósido en 53 pacientes y consiguieron una TR del 47% y una supervivencia mediana de 13,4 meses. Posteriormente, los mismos autores publicaron su experiencia conjunta con este régimen y una combinación de docetaxel con un platino<span class="elsevierStyleSup">4</span>, con la que obtuvieron una TR del 36% y una supervivencia mediana de 10 meses.</p><p class="elsevierStylePara">En nuestro estudio objetivamos un 33,3% de respuestas junto a estabilización de la enfermedad en el 40% de los casos, lo que supone un control clínico en un número importante de pacientes. Comparando la TR de nuestra serie, mediante una prueba de *<span class="elsevierStyleSup">2</span> (bondad de ajuste), con la descrita previamente por Hainsworth et al<span class="elsevierStyleSup">3</span>, no se observaron diferencias significativas. Además, en nuestra serie había el doble de pacientes con EG 2 y varones, así como más casos con afectación hepática predominante, que en varios trabajos han resultado de peor pronóstico<span class="elsevierStyleSup">5,6</span>. La neutropenia, impredecible y no acumulativa, fue la principal causa de retrasos de tratamiento y provocó la muerte de dos pacientes. La anemia fue también frecuente y, en todos los casos, acumulativa, ya que antes de las transfusiones todos los pacientes habían presentado anemia de grados 1-2. El resto de las toxicidades graves fue infrecuentes y no supuso ningún problema importante.</p><p class="elsevierStylePara">En nuestra serie encontramos que los pacientes con EG de 2 o hipoalbuminemia presentaron una superioridad global mediana (2,3 y 2,8 meses, respectivamente) significativamente menor. Si bien el EG es un factor de mal pronóstico conocido, los valores de albúmina no se han asociado a un peor pronóstico<span class="elsevierStyleSup">5-8</span>. Según nuestra experiencia, no puede recomendarse este esquema para pacientes con EG de 2 y parece recomendable una reducción de dosis en pacientes mayores de 65 años. Por otro lado, no parece obtenerse ningún beneficio con tratamientos de segunda línea después de una poliquimioterapia de amplia actividad. Más importante es que con este tratamiento se pueden conseguir supervivientes a largo plazo, sobre todo en pacientes con buen EG y enfermedad principalmente ganglionar.</p><p class="elsevierStylePara">Se necesitan más estudios homogéneos para intentar definir nuevos subgrupos pronósticos, así como la evaluación prospectiva de la tomografía de emisión de positrones<span class="elsevierStyleSup">9</span> y de las técnicas de <span class="elsevierStyleItalic"> DNA-chips</span><span class="elsevierStyleSup">10</span> en la identificación del tumor primario, que permitan un tratamiento más individualizado.</p>" "pdfFichero" => "2v122n06a13058171pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec694443" "palabras" => array:4 [ 0 => "Neoplasias de origen desconocido" 1 => "Paclitaxel" 2 => "Estudios prospectivos" 3 => "Análisis de supervivencia" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec694444" "palabras" => array:4 [ 0 => "Neoplasms of unknown origin" 1 => "Paclitaxel" 2 => "Prospective studies" 3 => "Survival analysis" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "Fundamento y objetivo: Las combinaciones con taxanos parecen prometedoras en el carcinoma de origen desconocido. Pacientes y método: Los pacientes con carcinoma de origen desconocido no clasificable en subgrupos especiales fueron tratados con paclitaxel, carboplatino y etopósido. Se analizó la relación de diversas variables con la supervivencia y se aplicó un modelo de regresión logística para detectar variables pronósticas independientes. Resultados: Se incluyó a 48 pacientes. Se consiguieron 15 respuestas y una mediana de supervivencia de 7,4 meses. Según el análisis multivariante, una puntuación de 2 en el estado general y la presencia de hipoalbuminemia influyeron negativamente en la supervivencia global. Conclusiones: Algunos pacientes pueden conseguir supervivencias prolongadas. No puede recomendarse esta combinación para pacientes con estado general regular. 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Información del artículo
ISSN: 00257753Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
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| 2023 Marzo | 1 | 0 | 1 |
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