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Además,pueden progresar uno o múltiples focos tumorales en cadauno de los ojos afectados.</p><p class="elsevierStylePara">Existen dos formas dela enfermedad: la esporádica y la familiar, que representaentre el 10 y el 15% de los pacientes con retinoblastoma. En estoscasos la enfermedad segrega como un carácter autosómicodominante, con un 90% de penetrancia.</p><p class="elsevierStylePara">Se ha estimado que el60% de los casos son unilaterales y no hereditarios, debidos ados mutaciones somáticas en una célula de la retina,el 25% corresponde a casos bilaterales y hereditarios y el restocorrespondería a casos unilaterales hereditarios. En loscasos hereditarios (40%), la enfermedad se debe a la conjunciónde una mutación germinal transmitida o surgida <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>y a una segunda mutación somática ocurrida en unacélula de la retina. Así pues, se requieren dosepisodios mutacionales que inactiven los dos alelos del gen responsablepara la manifestación de la enfermedad (hipótesis<span class="elsevierStyleItalic">two-hits</span><span class="elsevierStyleSup">2</span>). La primera copia del gen puede serinactivada por distintas mutaciones, detectables especialmenteen el área molecular, mientras que la segunda copia seinactiva a través de muy diferentes mecanismos, como faltade disyunción mitótica, recombinación mitótica,deleción, mutación puntual, conversión génica,etc. El análisis de tumores en pacientes con retinoblastomaha permitido demostrar que el 70% de los casos presentan pérdidade heterocigosidad en la región del gen <span class="elsevierStyleItalic">RB1</span> porpérdida del alelo normal<span class="elsevierStyleSup">3</span>; asimismo se ha determinadoque el 90% de las mutaciones germinales detectadas en los casosesporádicos hereditarios tienen origen paterno<span class="elsevierStyleSup">4</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Estudios epidemiológicosdel retinoblastoma han demostrado que los pacientes con la formahereditaria manifiestan la enfermedad más tempranamente.La media de diagnóstico se estima de 6 a 7 meses frentea los 24-30 meses de los casos no hereditarios<span class="elsevierStyleSup">5</span>. Estosresultados han llevado a considerar la edad de diagnósticode la enfermedad como determinante del carácter hereditariode los casos unilaterales esporádicos. Sin embargo, estedato no debe ser concluyente y, por otra parte, la existenciade penetrancia incompleta o expresividad variable en algunas familias,junto con la existencia de mosaicismos<span class="elsevierStyleSup">3,6</span>, tienen importantesrepercusiones sobre el consejo genético, ya que dificultanla valoración del carácter hereditario de la enfermedad.</p><p class="elsevierStylePara">En 1980 Sparkers etal<span class="elsevierStyleSup">7</span> asignaron el gen del retinoblastoma <span class="elsevierStyleItalic">(RB1)</span>al cromosoma 13q14, siendo clonado en 1986 por Friend et al<span class="elsevierStyleSup">8</span>.El gen <span class="elsevierStyleItalic">RB1</span> tiene un tamaño de 180 kb y contiene27 exones. Codifica para la proteína nuclear p110<span class="elsevierStyleSup">RB</span>,que se expresa en todos los tejidos y cuya función primordiales regular el crecimiento y diferenciación de muchos tiposde células, controlando el ciclo celular a travésde distintas interacciones con otras proteínas celularesy virales. El gen <span class="elsevierStyleItalic">RB1</span> se considera el prototipo de losgenes supresores de tumor.</p><p class="elsevierStylePara">El desarrollo de numerosastécnicas de rastreo de mutaciones durante los últimosaños y su aplicación al estudio del gen <span class="elsevierStyleItalic">RB1</span><span class="elsevierStyleSup">9-15</span>han permitido identificar más de 100 mutaciones diferentescausantes de retinoblastoma: grandes deleciones, deleciones exónicas,pequeñas deleciones o inserciones, sustituciones nucleotídicaspuntuales que provocan el cambio de un aminoácido, mutacionespuntuales que afectan al procesado de las secuencias intrónicaso mutaciones puntuales que originan codones de parada prematura.</p><p class="elsevierStylePara">Dado que el diagnósticoclínico presentaba importantes limitaciones a la hora dedeterminar el carácter hereditario de la enfermedad enlos casos unilaterales esporádicos, la incorporacióndel diagnóstico genético ha permitido ayudar a determinarel carácter hereditario de la enfermedad en este tipo decasos. Además, en los pacientes en quienes se detecta unamutación en el ADN constitucional se puede establecer laexistencia de portadores asintomáticos en la familia (penetranciaincompleta), así como llevar a cabo el diagnósticoprenatal en estas familias.</p><p class="elsevierStylePara">El desarrollo del proyectode investigación «Predicción del riesgo deretinoblastoma hereditario mediante análisis del ADN»,en el cual se incluye el presente trabajo de investigación,surgió con la finalidad de dar respuesta desde el ámbitogenético a los numerosos casos de familias con algúnmiembro afectado de retinoblastoma que, a lo largo de los últimosaños, se han recogido en diferentes hospitales, principalmentede la Comunidad Valenciana. Debido a la variabilidad mutacional,la búsqueda de mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">RB1</span> constituyeuna ardua tarea, dado el gran número de técnicasdiferentes que se tienen que utilizar. Sin embargo, el diagnósticotemprano de la enfermedad es importante para preservar la visiónde los ojos afectados, asegurar la supervivencia del pacientey conocer la situación de sus familiares.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pacientes y método</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Pacientes y muestras de ADN</span></p><p class="elsevierStylePara">El presente trabajo incluyeel análisis de 67 pacientes correspondientes a 59 familiascon algún miembro afectado de retinoblastoma. La mayoríade casos provienen de la Comunidad Valenciana y fueron diagnosticadosen los Servicios de Oftalmología y de OncologíaPediátrica del Hospital La Fe. Completada la historia clínica,se realizó un árbol genealógico de cada familiay se les clasificó en diferentes categorías de acuerdocon la manifestación de la enfermedad: casos familiares,13 pacientes pertenecientes a 5 familias; casos esporádicosbilaterales, 13; casos esporádicos unilaterales, 41 (fig.1).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v116n10-10022438tab01.gif" width="150" height="136"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v116n10-10022438tab02.gif" width="150" height="136"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v116n10-10022438tab03.gif" width="150" height="196"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig. 1. Árbolesgenealógicos de las familias estudiadas.</span></p><p class="elsevierStylePara">De algunas de estas familiasque habían sido diagnosticadas con anterioridad al iniciode este trabajo, se contaba con muestra de tejido tumoral embebidoen parafina (27 casos). En algunos de los casos diagnosticadosdurante el período de realización de este trabajo(1992-1999) se pudo obtener muestra tumoral fresca (12 casos).De todos los pacientes y familiares cercanos se obtuvo ADN constitucionaly, en los casos en que fue posible, se obtuvo ARN total, tantode sangre periférica como de tejido tumoral para la obtenciónde cADN.</p><p class="elsevierStylePara">El ADN de leucocitosy tejido tumoral fresco se extrajo utilizando procedimientos estándar<span class="elsevierStyleSup">16</span>.El ADN de tumores embebidos en parafina se extrajo siguiendo elmétodo de Shibata et al<span class="elsevierStyleSup">17</span> modificado por Onadimy Cowell<span class="elsevierStyleSup">18</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Análisis citogenético</span></p><p class="elsevierStylePara">El cariotipo constitucionalfue realizado en los linfocitos de la sangre estimulados con fitohemoaglutinina<span class="elsevierStyleSup">19</span>.Los cromosomas se identificaron mediante bandeo G y R<span class="elsevierStyleSup">20,21</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Hibridación con sondasde cADN</span></p><p class="elsevierStylePara">Se dirigieron con 80U de la enzima de restricción HindIII 10 ng de ADN extraídode leucocitos de sangre periférica y de tejido tumoralfresco. Los fragmentos resultantes se separaron en gel de agarosaal 0,8% y se transfirieron a membrana de acuerdo con la técnicade Southern<span class="elsevierStyleSup">22</span>. Los filtros se hibridaron con la sondap4.95BT marcada con digoxigenina, y las bandas se detectaron conun anticuerpo antidigoxigenina marcado con fosfatasa alcalinay posterior utilización de un sustrato quimioluminiscente<span class="elsevierStyleSup">23</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Análisis mediante marcadorespolimórficos</span></p><p class="elsevierStylePara">En la tabla 1 se exponenlas características de los marcadores polimórficosutilizados en este estudio. La electroforesis del ADN se llevóa cabo, dependiendo del marcador, en geles de agarosa o poliacrilamida,y la detección, mediante bromuro de etidio o tincióncon plata<span class="elsevierStyleSup">24</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v116n10-10022438tab04.gif" width="150" height="196"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Análisis de mutaciones</span></p><p class="elsevierStylePara">La región promotoray los 27 exones del gen <span class="elsevierStyleItalic">RB1,</span> así como las secuenciasintrónicas situadas hasta 50-60 pb antes y despuésde cada exón, se amplificaron mediante reacciónen cadena de la polimerasa (PCR) utilizando los cebadores descritospor Hogg et al<span class="elsevierStyleSup">25</span>, excepto los correspondientes a laregión promotora y exones 5, 24 y 25, que originaban fragmentosdemasiado grandes para llevar a cabo el análisis mutacionaly fueron tomados de Shimizu et al<span class="elsevierStyleSup">26</span>. La temperaturade reasociación varió entre 48 y 64 °C, y seemplearon enzimas de restricción en aquellos casos en losque el fragmento obtenido era superior a los 300 pb. El análisismutacional se llevó a cabo mediante la técnica SSCP(polimorfismo de conformación de cadena sencilla)<span class="elsevierStyleSup">27</span>,que permite observar variaciones en la movilidad electroforéticade las cadenas sencillas del ADN provocadas por pequeñoscambios en la secuencia nucleotídica.</p><p class="elsevierStylePara">En los casos en los quela mutación detectada modificaba un lugar de reconocimientode alguna enzima de restricción, se utilizaron 15 µl de producto de la PCR y 10 U de la enzima, y lasbandas se visualizaron en un gel de agarosa al 2%.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Secuenciación</span></p><p class="elsevierStylePara">Los fragmentos de PCRque presentaron un patrón de SSCP anómalo se purificarony secuenciaron en un secuenciador automático.</p><p class="elsevierStylePara">Resultados</p><p class="elsevierStylePara">Los resultados del análisismutacional realizado en el gen <span class="elsevierStyleItalic">RB1</span> se presentaránagrupados en tres apartados, dependiendo de la existencia de historiaprevia de la enfermedad y de la forma de presentación deltumor.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Casos familiares</span></p><p class="elsevierStylePara">De los 5 casos familiaresexistentes en nuestra serie, fue posible establecer la mutaciónasociada a la enfermedad a nivel constitucional en cuatro (80%),como se observa en la tabla 2.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v116n10-10022438tab05.gif" width="150" height="196"></img></p><p class="elsevierStylePara">La variaciónencontrada en la familia fRB49 estaba presente en el ADN constitucionaldel paciente, de su madre no afectada y en el ADN tumoral de ambashermanas afectadas fallecidas (no se disponía de muestrade ADN constitucional de estas últimas).</p><p class="elsevierStylePara">El análisis demarcadores intragénicos en todas estas familias ha permitidoconocer el haplotipo con el que segrega la enfermedad en cadauna de ellas (fig. 2) y, por tanto, poder realizar tambiénun diagnóstico indirecto útil en el caso de no haberpodido detectar la mutación asociada a la enfermedad, comosucede en la familia fRB1 de nuestra serie, así como alconocimiento de portadores asintomáticos con riesgo depadecer la enfermedad o de transmitirla.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v116n10-10022438tab06.gif" width="150" height="170"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig. 2. Árbolesgenealógicos de las familias de los pacientes con retinoblastomafamiliar y haplotipos con los que segrega la enfermedad en estoscasos.</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Casos esporádicosbilaterales</span></p><p class="elsevierStylePara">Nuestra serie contenía13 casos bilaterales. En la tabla 3 se exponen las característicasde los casos en los que se encontró la mutaciónpredisponente. En la figura 3 se observa la mutación detectadaen el ADN constitucional y tumoral del paciente de la familiafRB34, así como el lugar de restricción que generapara la enzima DdeI.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v116n10-10022438tab07.gif" width="150" height="170"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig. 3. Mutacióndetectada en uno de los casos de retinoblastoma esporádicobilateral (fRB34) que origina un patrón anómaloen el ADN constitucional y tumoral (A) debido al cambio de argininapor codón de parada (B), que genera un lugar de restricciónpara la enzima DdeI (C).</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v116n10-10022438tab08.gif" width="150" height="48"></img></p><p class="elsevierStylePara">Así pues, deltotal de casos bilaterales, se encontró la mutaciónhereditaria causante en 9 casos (69%). En las 4 familias restantes(fRB2, fRB5, fRB9 y fRB41) no se encontró la mutaciónconstitucional predisponente, aunque en los pacientes correspondientesa las familias fRB2 y fRB41 se detectó pérdida deheterocigosidad en células tumorales, siendo en el primercaso el cromosoma perdido de origen materno y, por tanto, el primerepisodio mutacional debería proceder de vía paterna;en el segundo caso, por falta de muestra de ADN de los padres,no se pudo averiguar el origen parental, aun-que el análisisdensitométrico de la muestra tumoral indicó quela pérdida de heterocigosidad se debía a la pérdidade un cromosoma y duplicación del otro.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Casos unilaterales esporádicos</span></p><p class="elsevierStylePara">De los 41 pacientesesporádicos unilaterales, la mutación constitucionalse encontró en tres de ellos (7%), correspondientes a lasfamilias fRB24, fRB33 y fRB59. En la tabla 4 se observan las característicasde estas mutaciones.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v116n10-10022438tab09.gif" width="150" height="48"></img></p><p class="elsevierStylePara">En cuanto al tumor,en el paciente de la familia fRB33 se observa, además,pérdida de heterocigosidad, siendo el alelo perdido elde origen paterno, por lo que la mutación presente en eltejido constitucional se encuentra en el cromosoma materno. Lahermana no afectada, en la que no se encuentra la mutación,comparte haplotipo con la paciente, por lo que la mutacióno bien ha surgido <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> o existe un mosaico germinalen la madre. Esta paciente fue diagnosticada a una edad muy tardía.En el paciente de la familia fRB59, la pérdida del exón5 no altera la pauta de lectura<span class="elsevierStyleSup">15</span>, y en este caso elorigen del cromosoma portador de la mutación es paterno,ya que en el tumor se observa la pérdida del alelo maternoy los estudios de dosis génica confirman la duplicacióndel paterno.</p><p class="elsevierStylePara">En el tumor, ademásde los 2 casos anteriores, se observa la pérdida de heterocigosidaden los pacientes esporádicos unilaterales correspondientesa las familias fRB42, fRB47, fRB51, fRB53 y fRB57. Asimismo, enel tumor del paciente de la familia fRB51 se observó lahipermetilación de la región promotora, por lo quese localizaron las dos mutaciones tumorales, ausentes en el ADNconstitucional, excluyendo la posibilidad de retinoblastoma hereditario.En el paciente de la familia fRB47 se pudo realizar el análisisdensitométrico en el ADN tumoral y se observó dobledosis génica, lo que confirmaba que la pérdida deheterocigosidad se originaba por la pérdida de un cromosomay la duplicación del otro.</p><p class="elsevierStylePara">Tanto mediante las sondasde ADNc como mediante marcadores intragénicos se pudo observaren el ADN tumoral de los pacientes correspondientes a las familiasfRB19, fRB27 y fRB30 la pérdida casi total de ambas copiasdel gen. Esta deleción en homocigosis no se detectóconstitucionalmente, lo que descarta su carácter hereditario.La existencia de señales muy débiles de hibridacióncon alguna sonda en fragmentos en los que se ha detectado unadeleción puede explicarse por la presencia de célulasnormales que contaminan la amplificación de la muestratumoral. En las dos últimas familias, la utilizaciónde marcadores extragénicos permitió deducir queen estos pacientes el primer acontecimiento mutacional consistíaen una deleción intersticial y el segundo en una recombinaciónmitótica que originó una duplicación de dichadeleción.</p><p class="elsevierStylePara">Los tumores de los pacientescorrespondientes a las familias fRB52 y fRB55 presentaban cambios,en el primer caso debido a una transversión G*C, que originaba el cambio de Ala a Pro en el exón17, y en el segundo debido a una inserción de una A enel exón 18 que altera la pauta de lectura originando uncodón de parada en el exón 19. El hecho de no haberdetectado otro episodio mutacional tumoral no permite descartarel carácter hereditario de la enfermedad en estas familias.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Discusión</span></p><p class="elsevierStylePara">El retinoblastoma esuno de los pocos tumores cuyo desarrollo depende únicamentede un gen. Por este motivo este gen fue el primer gen supresorde tumores identificado y el prototipo de estudio de esta clasede genes.</p><p class="elsevierStylePara">Con objeto de detectarel desarrollo de nuevos tumores y llevar a cabo un diagnósticotemprano de la enfermedad, los pacientes con retinoblastoma ysus hermanos son sometidos durante los primeros 3 a 5 añosde vida a revisiones oftalmológicas periódicas queno resultan concluyentes en cuanto a la determinación delcarácter hereditario o no del tumor, debido a la existenciade portadores sanos de una mutación en el gen <span class="elsevierStyleItalic">RB1</span>,de mutaciones con reducida expresividad y de mosaicismo mutacional.El análisis genético sería, en principio,la única herramienta que puede permitir esta diferenciación.</p><p class="elsevierStylePara">El tamaño delgen <span class="elsevierStyleItalic">RB1</span>, unido a la diferente naturaleza de las mutacionescausantes, hace necesaria la utilización de un amplio abanicode técnicas de análisis genético, sin queello comporte la seguridad de detectar todas las mutaciones. Lasmutaciones puntuales y pequeñas deleciones/insercionesconstituyen el tipo de anomalías más frecuentementeencontrado como origen del desarrollo del retinoblastoma<span class="elsevierStyleSup">3,10,28</span>.Sin duda, el método más eficaz para detectar mutacionespuntuales asociadas a una determinada enfermedad es la secuenciacióndirecta del gen, aunque cuando se analiza un gen como <span class="elsevierStyleItalic">RB1</span>,que se extiende a lo largo de 200 kb, la aplicación deesta metodología resulta ardua, laboriosa y económicamentegravosa. Por esta razón, durante los últimos añosse han desarrollado diferentes métodos que permiten detectarmutaciones puntuales y pequeñas deleciones/insercionesde forma rápida y sencilla. La técnica de SSCP,utilizada en nuestro estudio, es buen ejemplo.</p><p class="elsevierStylePara">En nuestra serie, enlos casos familiares fRB17 y fRB36, al igual que en los casosbilaterales esporádicos fRB10, fRB34, fRB44 y fRB54, yen los unilaterales fRB24 y fRB33, la presencia de mutacionesque generan una señal de parada prematura confirma su carácteroncogénico. Las mutaciones detectadas en los pacientesde las familias fRB33 y fRB34 consisten en cambios C*T en el codón CGA (Arg). El 70% de los cambiospuntuales se localizan en los 14 codones CGA que codifican paraarginina existentes en el gen <span class="elsevierStyleItalic">RB1</span> y originan codones deparada<span class="elsevierStyleSup">10,28</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El paciente de la familiafRB22 presenta constitucionalmente una mutación puntuallocalizada en el extremo 3' de la secuencia intrónica 23(posición ­6), no descrita con anterioridad. En lasecuencia consenso de procesado de secuencias intrónicas,existe una secuencia altamente conservada de polipirimidinas.El cambio nucleotídico detectado en este paciente se localizadentro de esta secuencia. Además, dentro de la secuenciaaceptora, la posición (­6) está conservada enun 91%, lo que indica que este cambio podría afectar elprocesado del intrón 23 y provocar la síntesis deuna proteína alterada. Aunque este cambio sólo afectaríaal final de la proteína, en el exón 25 se localizala secuencia de 17 aminoácidos denominada NLS (secuenciade localización nuclear)<span class="elsevierStyleSup">29</span>, encargada de transportarla proteína pRB hasta el núcleo, por lo que el pacientede esta familia podría tener problemas para desplazar laproteína pRB hasta el núcleo.</p><p class="elsevierStylePara">Otro aspecto de interésque debe tenerse en cuenta se refiere a los casos de penetranciaincompleta o expresividad variable<span class="elsevierStyleSup">9,30-32</span>, o casosen los que la baja penetrancia y la reducida expresividad sonun reflejo de la existencia de mosaicismo, como sucede en algunasde nuestras familias (fRB17, fRB35 y fRB49), en las que se planteanserios problemas a la hora de establecer un consejo genéticopor la existencia de mutación constitucional en pacientesno afectados. La familia fRB17 corresponde a un caso de expresividadreducida en el padre (unilateral), probablemente debido a unamutación <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> en una etapa tardía de sudesarrollo embrionario, o a que, por azar, el segundo acontecimientomutacional necesario para iniciar el desarrollo tumoral no seprodujo en el ojo no afectado. La transición T*A detectada en esta familia se había descritopreviamente<span class="elsevierStyleSup">33</span> en un caso bilateral esporádico.</p><p class="elsevierStylePara">En el caso de la familiafRB35, 2 niños relativamente alejados en el árbolgenealógico fueron diagnosticados de tumor unilateral.Aunque en principio se pensó que pudiera tratarse de uncaso de seudobaja penetrancia<span class="elsevierStyleSup">34</span> en el que, por azar,se habrían producido dos mutaciones no relacionadas enindividuos de la misma familia, entrevistas con algunos miembrosde la familia permitieron conocer la existencia de una prima delabuelo de uno de los afectados que fue enucleada. Este dato, unidoa la detección en ambos pacientes de una misma mutaciónen el exón 1, hizo pensar que se podía tratar deun caso de penetrancia incompleta, ya que la mutación yel haplotipo asociado con la enfermedad eran compartidos por almenos cuatro familiares asintomáticos. Sin embargo, estamutación origina un codón de parada en el exón3, por lo que generaría una proteína afuncional.Onadim et al<span class="elsevierStyleSup">9</span> describieron un caso similar, y el análisisdetallado de la secuencia nucleotídica cercana a la posiciónde la mutación detectada indicó la posibilidad deque el cambio nucleotídico detectado generase una secuenciade procesado de intrones alternativa a la secuencia normal. Otrahipótesis podría ser la presencia de una segundamutación adicional (inserción o deleción)en la secuencia del ADN anterior al codón de parada prematuraque permita restablecer la pauta de lectura.</p><p class="elsevierStylePara">En la familia fRB49,la mutación está asociada a una aparicióntemprana de la enfermedad y a una progresión grave deldesarrollo tumoral en las 2 hijas, lo que provoca la muerte trasel desarrollo de tumores secundarios. Además, la mutaciónhabía sido descrita con anterioridad por Blanquet et al<span class="elsevierStyleSup">33</span>asociada a un caso bilateral esporádico. Sin embargo, lamadre corresponde a un caso de portadora no penetrante, lo quepuede atribuirse a que, por azar, el segundo episodio mutacionalnecesario para inactivar el alelo normal remanente no se hayaproducido<span class="elsevierStyleSup">35</span>, aunque también podría serun ejemplo de la implicación de otros factores, independientesde la localización o naturaleza de la mutación,implicados en el desarrollo tumoral.</p><p class="elsevierStylePara">El hecho de no haberencontrado la mutación causante en el quinto caso familiar(fRB1) no descarta la posibilidad de que ésta estélocalizada fuera de la región amplificada, o bien provoqueúnicamente un cambio conformacional débil, tal vezpor su situación dentro de una región poco sensiblea los cambios conformacionales. Por ejemplo, en el gen de la hemofiliaA la mitad de las mutaciones se localizan en regiones intrónicasalejadas del exón<span class="elsevierStyleSup">36</span>. Además, algunosde los trabajos publicados sobre el retinoblastoma describen queciertas mutaciones se han detectado únicamente a travésde la secuenciación directa de cada uno de los exones delgen <span class="elsevierStyleItalic">RB1</span><span class="elsevierStyleSup">10</span>. Así, Lohmann et al<span class="elsevierStyleSup">10</span>,utilizando esta técnica directa, detectaron la mutacióngerminal en el 83% de sus pacientes con retinoblastoma familiaro bilateral, mientras que Blanquet et al<span class="elsevierStyleSup">33</span>, empleandola técnica de gradientes desnaturalizantes (DGGE), sólola detectaron en el 22%. La detección en nuestra seriesupone el 80% de los casos familiares y el 69% de los bilaterales,lo que significa un 72% en el total de ambos. Esto hace pensarque el estudio molecular de los casos familiares y bilateralesesporádicos constituye una herramienta eficaz para llevara cabo el diagnóstico genético de la enfermedad,con importantes repercusiones en el consejo genético yel diagnóstico prenatal.</p><p class="elsevierStylePara">El análisis demarcadores polimórficos intragénicos permitiódetectar en otros 3 pacientes con retinoblastoma bilateral esporádicola pérdida constitucional de alelos correspondientes auna de las dos copias del gen <span class="elsevierStyleItalic">RB1</span> y, por consiguiente,establecer el carácter hereditario de la enfermedad. Enestos 3 casos, el cromosoma portador de la mutación quepredispone es el cromosoma de origen paterno. Estos resultadosestán de acuerdo con las observaciones de otros autores<span class="elsevierStyleSup">4,37</span>.Esta preferencia en el origen paterno de las mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">denovo</span> podría explicarse por la mayor mutabilidad queimplicaría el mayor número de mitosis que tienenlugar en la espermatogénesis respecto a la oogénesis,y porque el genoma de las células germinales femeninasestá altamente hipometilado en relación con lasmasculinas<span class="elsevierStyleSup">38</span>. Esto posibilita la aparición demutaciones debidas a la desaminación de la 5-metilcitosinaen células germinales masculinas, lo que origina transicionesC*T<span class="elsevierStyleSup">39</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Entre los pacientescon retinoblastoma unilateral esporádico de nuestra serie,se ha detectado una mutación germinal en un 7%, porcentajemuy similar al descrito en otras series<span class="elsevierStyleSup">33,40</span>. Sin embargo,dado que una pequeña parte de las mutaciones no son detectadas,se duda de la eficacia del análisis molecular en estospacientes. Cabe destacar el paciente de la familia fRB24 al quese le diagnosticó la enfermedad a los 8 años deedad. Los casos unilaterales esporádicos no hereditariossuelen diagnosticarse a una edad más avanzada que los hereditarios,lo que se utiliza en el diagnóstico clínico paraseñalar su carácter hereditario o no. Cowell etal<span class="elsevierStyleSup">41</span> propusieron que la búsqueda de mutacionesen casos unilaterales sólo debería llevarse a cabo,en principio, en aquellos de edad de diagnóstico temprana.Sin embargo, Lohmann et al<span class="elsevierStyleSup">3</span> no encuentran diferenciassignificativas en la edad del diagnóstico entre pacientescon mutaciones constitucionales y con mutaciones somáticas.Nuestros resultados confirman que la edad de diagnósticono puede considerarse un parámetro discriminatorio paradeterminar el carácter hereditario de los casos unilaterales.</p><p class="elsevierStylePara">Debido a que en el ADNtumoral deberían estar presentes los dos acontecimientosmutacionales, la disponibilidad de tejido tumoral y la exclusiónde uno u otro acontecimiento en el ADN constitucional ofreceríanmayor garantía a la hora de confirmar o descartar el carácterhereditario. Hoy día, debido a los tratamientos cada vezmás conservadores, en muchos casos no puede plantearseel estudio del ADN tumoral, con la consiguiente repercusiónen la interpretación de los resultados. Entre las muestrastumorales de que se disponía para la realizaciónde este estudio, 12 eran tumores frescos y, de los 27 incluidosen parafina, sólo fue posible la amplificación en10 de ellos. El segundo suceso mutacional implicaba pérdidade heterocigosidad en 12 tumores: nueve frescos y tres incluidos,lo que representa un 54,5%, aunque este porcentaje se elevaríaal 75% considerando sólo los tumores frescos, porcentajesimilar al descrito por otros autores<span class="elsevierStyleSup">42,43</span>, y se reduciríaal 30% para los incluidos en parafina, posiblemente porque enel proceso de separación de la muestra tumoral incluidase pudo arrastrar parte de tejido ocular normal, produciendo contaminaciónde la muestra que pudo enmascarar la pérdida de alelos.Por otro lado, en 3 pacientes con retinoblastoma unilateral hemosdetectado deleciones en homocigosis en muestras de tejido tumoralfresco, no detectadas constitucionalmente, que apuntan al carácterno hereditario de la enfermedad y, por tanto, a la eliminacióndel riesgo por parte de hermanos y descendientes y de las revisionesperiódicas en los mismos.</p><p class="elsevierStylePara">El mecanismo fundamentalde pérdida de heterocigosidad como segundo episodio mutacionalse debe en nuestra serie, principalmente, a la recombinaciónmitótica, aunque se detectó también algúncaso de no disyunción mitótica con o sin duplicación.Si bien la recombinación mitótica es un procesofrecuente en células normales, la inestabilidad genéticaconstituye una de las características de las célulasneoplásicas que podría venir determinada por undescontrol en los mecanismos de entrecruzamiento genético,lo que explicaría la mayor frecuencia de recombinaciónmitótica en las células tumorales<span class="elsevierStyleSup">44-46</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto al hecho desi la pérdida de heterocigosidad tiene relacióncon el fenotipo, existen resultados contradictorios. Así,Kato et al<span class="elsevierStyleSup">47</span> observaron que la edad al diagnósticoen pacientes con retinoblastoma hereditario cuyo tumor presentabapérdida de heterocigosidad era significativamente másalta que la edad al diagnóstico de aquellos pacientes cuyostumores no presentaban dicha pérdida. Por el contrario,Munier et al<span class="elsevierStyleSup">48</span> observaron en los casos hereditariosde la enfermedad que la presencia de pérdida de heterocigosidadestaba asociada de forma preferente con una edad al diagnósticosignificativamente más temprana. En nuestra serie, la mediade edad al diagnóstico entre los pacientes que tienen pérdidade heterocigosidad (32,2 meses) no difiere signifi cativamentede la media de edad de los pacientes que no la presentan (29,2meses).</p><p class="elsevierStylePara">Entre las mutacionescontabilizadas en nuestra serie, es destacable la mayor frecuenciade mutaciones constitucionales puntuales detectadas (11/15) yque constituyen el primer episodio mutacional, frente a las mutacionesdetectables por técnicas de citogenética y análisisde marcadores polimórficos. Por el contrario, son estasúltimas técnicas las que detectan la mayor partede las mutaciones que constituyen el segundo acontecimiento mutacional,ya que la pérdida de heterocigosidad es el episodio mutacionalmayoritariamente localizado en el tumor. Estos resultados permitenahondar en los mecanismos causantes de la enfermedad, asícomo conocer las limitaciones de las técnicas utilizadasy sus posibilidades de aplicación en el ámbito asistencial,con el fin de proporcionar un adecuado consejo genéticoa las familias afectadas de retinoblastoma.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Agradecimiento</span></p><p class="elsevierStylePara">Este trabajoha sido financiado por la CICYT (SAF 92/0206). F. Sánchezha sido beneficiario de una beca de la Conselleria de Educacióny Ciencia de la Comunidad Valenciana. Nuestro agradecimiento alas Dras. Victoria Castell e Inmaculada Serra por proporcionarnoslos pacientes clínicamente diagnosticados, así comoal Dr. Miguel Hernández por suministrarnos las muestrastumorales.</p>" "tienePdf" => false "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec694132" "palabras" => array:4 [ 0 => "Retinoblastoma" 1 => "Citogenética" 2 => "ADN" 3 => "Gen RB1" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec694133" "palabras" => array:4 [ 0 => "Retinoblastoma" 1 => "Genetics" 2 => "DNA" 3 => "RB1 gene" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "<p class="elsevierStylePara">Fundamento: El retinoblastoma, cáncer intraocular infantil más frecuente, se presenta como esporádico (unilateral o bilateral) o afectando a varios miembros de una familia. En los casos hereditarios aparece por una mutación germinal transmitida o surgida <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>, mientras que en los no hereditarios se debe a dos mutaciones somáticas en una célula de la retina. El presente trabajo se planteó con objeto de analizar desde el punto de vista genético el gran número de familias con algún miembro afectado de retinoblastoma, recopiladas en los últimos años, para ahondar en los mecanismos moleculares que inciden en este proceso patológico y ofrecerles consejo genético. </p> <p class="elsevierStylePara">Pacientes y método: Se han analizado 59 familias con algún miembro afectado de retinoblastoma y se ha realizado un estudio citogenético, con marcadores polimórficos y de búsqueda de mutaciones en el ADN de leucocitos y de los tumores disponibles. </p> <p class="elsevierStylePara">Resultados: En 4 de los 5 casos familiares, se ha establecido la mutación asociada a la enfermedad, al igual que en 9 de los 13 casos bilaterales esporádicos. En un 7% de los casos unilaterales esporádicos la mutación se encontraba en el ADN leucocitario. La pérdida de heterocigosidad como segundo episodio mutacional se debe principalmente a la recombinación mitótica. </p> <p class="elsevierStylePara">Conclusiones: Entre las mutaciones contabilizadas en nuestra serie, se observa mayor frecuencia de mutaciones puntuales de carácter constitucional, que dan origen al primer acontecimiento mutacional, mientras que la pérdida de heterocigosidad es el episodio mutacional detectado mayoritariamente en tumores.</p>" ] "en" => array:1 [ "resumen" => "<p class="elsevierStylePara">Background: Retinoblastoma, the intraocular malignancy most common in children, occurs in both familial and sporadic (bilateral or unilateral). Hereditary predisposition is caused by a germ-line mutation while non-hereditary is due to two somatic mutations in a retinal cell. This work was carried out in order to analyse genetically, the high number of families with some affected member and to go deep into the molecular mechanisms responsible of this pathology. </p> <p class="elsevierStylePara">Patients and method: 59 families with one or more affected members were analysed. Cytogenetics and with polymorphic markers studies were carried out and a search for mutations was performed in DNA from white cells and from available tumoral tissue. </p> <p class="elsevierStylePara">Results: In four of the 5 familial cases, the responsible mutation was established, the same as in 9 of the 13 bilateral sporadic. In the 7% of the unilateral sporadic cases, mutation was found in leucocytary DNA. Lost of heterozygosity as a second mutational event was mainly due to mitotic recombination. </p> <p class="elsevierStylePara">Conclusions: Among the mutations of our series, a higher frequency of punctual mutations, responsible of the first mutational event, was observed at constitutional level. 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Información de la revista
Diagnóstico temprano del retinoblastoma: importancia de la búsqueda de mutaciones en el gen RB1
Early diagnosis of retinoblastoma: usefulness of searching for RB1 gene mutations
Artículo
Este artículo está disponible en español
Diagnóstico temprano del retinoblastoma: importancia de la búsqueda de mutaciones en el gen RB1
Carmen Nájera, Francisco Sánchez, Emilia Mateu, Félix Prieto, Magdalena Beneyto
Med Clin. 2001;116:365-72