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Finalmente, se refieren los aspectos del uso del control de placebo en los EC en pacientes con TDM que, a juicio de los autores, debe evaluar un comité ético de investigación clínica (CEIC).</p><p class="elsevierStylePara">Relación beneficio/riesgo</p><p class="elsevierStylePara">La cuestión que se plantea aquí tiene que ver con la aplicación del principio ético de beneficencia, y su corolario de no maleficencia, por parte del médico investigador. El respeto a este principio en el ámbito de la investigación clínica supone que un estudio sólo es justificable cuando se reducen al mínimo los riesgos y se potencian al máximo los posibles beneficios para los participantes. Asimismo, los beneficios para los participantes deben ser proporcionales a los riesgos o, preferentemente, deben superarlos. Aunque los conceptos de «proporcionalidad» y «beneficios potenciales que superen a los riesgos» son nociones habitualmente no cuantificables en un determinado EC, sí son evaluables y se pueden sopesar mediante la referencia a otros riesgos y beneficios para el paciente. El posible beneficio para la sociedad de una investigación frente a los riesgos que debe afrontar una persona determinada es, posiblemente, el juicio más difícil de establecer y requiere un análisis concienzudo por todas las partes implicadas: promotor, evaluador, investigador, CEIC y sujeto. Por parte de este último, su participación en la investigación supone un acto de altruismo para con la sociedad, en beneficio de otros, que debe valorarse adecuadamente.</p><p class="elsevierStylePara">Es evidente que el paciente con depresión mayor no obtiene ningún beneficio farmacoterapéutico directo al recibir placebo como parte de un EC. Esto no equivale a decir que no recibe ningún beneficio por su participación, ya que, indirectamente, puede beneficiarse de una atención psiquiátrica más esmerada y de la acción del efecto placebo sobre el curso de su TDM. Estos beneficios no se buscan directamente y el paciente no participa en el EC para obtenerlos y, sin embargo, posiblemente sean de relevancia aunque de difícil cuantificación. Los beneficios potenciales los reciben la sociedad y el promotor, si el resultado de la investigación es el desarrollo de un nuevo fármaco que tiene ventajas terapéuticas.</p><p class="elsevierStylePara">Los riesgos que corre un paciente que recibe placebo no son atribuibles a éste, sino a dejar de recibir un tratamiento activo para su episodio depresivo. Éstos son, por un lado, el sufrimiento de padecer los síntomas y una incapacidad funcional, laboral y social durante el período que dura el estudio. Por otro lado, existe un riesgo de que el paciente cometa suicido debido a una depresión no controlada. Finalmente, podría existir un riesgo hipotético de que la prolongación de una depresión no controlada lleve a un daño irreversible que haga en el futuro más intensa o resistente su enfermedad o con mayor propensión a las recidivas. ¿Son reales estos riesgos? ¿Pueden ser graves o irreparables? ¿Qué posibilidad hay de que se presenten?</p><p class="elsevierStylePara">Estas preguntas no tienen hoy una respuesta adecuada. El tratamiento del TDM con alguno de los fármacos establecidos mejora los síntomas y signos sólo en una proporción de pacientes, aunque, asimismo, un porcentaje apreciable de los pacientes que reciben placebo durante un EC mejora. Aunque no hay ninguna prueba que indique que retrasar el tratamiento activo de un episodio de TDM tenga consecuencias a largo plazo en la gravedad o el curso de la enfermedad, no se dispone de resultados de estudios de seguimiento de los pacientes que recibieron placebo en EC<span class="elsevierStyleSup">2</span>. Ésta es una información importante que debe obtenerse. Los efectos sobre la situación laboral, las relaciones personales, etc., de una prolongación del episodio depresivo son asimismo especulativos. Los únicos datos fiables con los que se cuenta se refieren al riesgo de suicidio. Dos estudios han examinado esta cuestión utilizando los datos de EC presentados para obtener la autorización de nuevos fármacos antidepresivos en EE.UU.<span class="elsevierStyleSup">3</span> y Holanda<span class="elsevierStyleSup">4</span>. Las conclusiones son idénticas: no se ha podido hallar diferencias en la tasa de suicido o de intento de suicidio entre los pacientes que recibieron placebo, un antidepresivo en investigación o un antidepresivo comercializado.</p><p class="elsevierStylePara">Es preciso considerar de nuevo el concepto de <span class="elsevierStyleItalic">equipoise</span>, al que muchos autores otorgan un peso casi absoluto para determinar si es ética la realización de un estudio comparativo con placebo. Estrictamente, hay una situación de <span class="elsevierStyleItalic">equipoise</span> cuando el cociente beneficio/riesgo es similar para 2 (o más) intervenciones. El caso más sencillo de <span class="elsevierStyleItalic">equipoise</span> son las situaciones en las que 2 intervenciones presentan el mismo beneficio y el mismo riesgo (iguales numerador y denominador del cociente). Estas situaciones se dan rara vez en investigación clínica (p. ej., cuando se comparan 2 técnicas quirúrgicas con el mismo objetivo y riesgos similares pero de diferente dificultad en su ejecución o diferente coste). Por lo general, los beneficios y los riesgos son diferentes con cada una de las intervenciones y lo que se evalúa son los 2 factores conjuntamente.</p><p class="elsevierStylePara">En el caso que nos interesa, una relación similar de beneficio/riesgo puede plantearse con un nuevo fármaco antidepresivo que puede ser eficaz pero presentar problemas de seguridad frente a un placebo que no se pretende que sea eficaz ni se prevé que cause efectos adversos. La situación, cuando se compara un fármaco activo establecido con un fármaco en investigación, es en algunos aspectos la inversa a la anterior. El investigador tiene una idea más o menos precisa de la eficacia y los problemas de seguridad del fármaco comparador, pero desconoce (o conoce sólo parcialmente) estos datos del fármaco en desarrollo. En este caso, la situación de <span class="elsevierStyleItalic">equipoise</span> es diferente para cada EC y dependerá de la información que se tenga ya del fármaco en desarrollo, de las dosis utilizadas o de la respuesta previa del paciente al tratamiento antidepresivo. La evaluación de <span class="elsevierStyleItalic"> equipoise</span> es todavía más complicada en estudios cuyo diseño muchos consideran el mejor para la evaluación de antidepresivos. En estos estudios se comparan 2 o más dosis del nuevo fármaco con placebo y se añade un grupo de control de fármaco activo para verificar la sensibilidad del EC. Es necesaria una valoración cuidadosa de la relación beneficio/riesgo de cada uno de los tratamientos, así como una visión amplia de las implicaciones de dicha relación para los sujetos y la sociedad.</p><p class="elsevierStylePara">Frecuentemente se ha interpretado de otra forma el concepto de <span class="elsevierStyleItalic">equipoise</span>, haciendo referencia a circunstancias externas al propio experimento (<span class="elsevierStyleItalic">equipoise</span> clínico)<span class="elsevierStyleSup">5</span>. Es decir, el <span class="elsevierStyleItalic">equipoise</span> se establece no entre el fármaco en investigación y el de comparación utilizados en el estudio, sino entre un tratamiento eficaz que el paciente pudiera recibir fuera del EC y cualquiera de los tratamientos del estudio (fármaco en investigación, activo, placebo). En estas circunstancias, este <span class="elsevierStyleItalic">equipoise</span> clínico sólo puede darse si no existe ningún tratamiento eficaz demostrado para la enfermedad en estudio o, excepcionalmente, si hubiera un fármaco eficaz pero con un riesgo tan elevado de causar reacciones adversas, o la muerte, que justificase, desde un punto de vista ético, que los pacientes que participasen en el estudio no lo recibieran. Esta situación de genuina incertidumbre del médico sobre qué tratamiento administrar a un paciente concreto proporciona una gran seguridad ética, ya que no compromete en absoluto su deber de beneficencia como médico y como investigador. Sin embargo, si se analiza esta situación, se revela una confusión de las obligaciones éticas de una persona (médico e investigador) frente a otra (paciente y sujeto de EC) cuando ambos asumen uno u otro de sus respectivos papeles. El principio ético que está en juego no es tanto el de beneficencia, sino los de justicia y autonomía del paciente.</p><p class="elsevierStylePara">En el marco de la relación médico-paciente habitual, el primero tiene un deber inexcusable de ejercer la beneficencia con el segundo, como establece la Declaración de la Comisión Central de Deontología, Derecho Médico y Visado de la Organización Médica Colegial de 23 de enero de 1999: «El primer compromiso ético del médico consiste en prestar a los pacientes, y con el consentimiento de éstos, el mejor servicio de que sea capaz, tal como lo dictan la ética profesional y el buen juicio clínico». Dadas la organización de la asistencia sanitaria en España y la práctica universalidad de acceso a los servicios de financiación pública, recibir el «mejor servicio» presenta pocas restricciones para la población, salvo las debidas a la exclusión de determinada prestación del catálogo de los servicios públicos sanitarios y a posibles limitaciones (p. ej., lista de espera) para recibirlo.</p><p class="elsevierStylePara">La participación en un EC convierte la relación médico-paciente en otra diferente, de investigador-sujeto, que también se halla sujeta al principio de beneficencia, pero con un contenido diferente del anterior. Aunque esta distinción es fundamental, no queda claramente establecida en los principales códigos de ética de investigación en seres humanos, con la consiguiente confusión en las obligaciones éticas del investigador y el sujeto de investigación durante un estudio. Aquí, el investigador ejerce su deber de beneficencia al ofrecer al sujeto la asistencia más adecuada dentro de lo que establece el protocolo de estudio, velando por su salud y sus intereses médicos, lo cual puede suponer retirarle del EC si lo aconsejan razones de eficacia o seguridad. De modo muy especial, en esta relación debe aplicarse el principio ético de justicia. Es decir, que el investigador no utilice a la persona como un medio para un fin, ni le discrimine injustamente por razón de circunstancias tales como su vulnerabilidad, dependencia, condición social o económica u otra circunstancia personal. En los EC que se realizan en nuestro país suele darse por lo común la coincidencia de las 2 funciones, simultáneamente, en la mismas personas. Esta situación puede hacer difícil al médico-investigador deslindar las obligaciones éticas que se derivan de una o de otra función cuando el objeto de dicha obligación coincide en el mismo paciente-sujeto. Como solución a este conflicto de intereses, se ha propuesto que se separen las 2 relaciones, de modo que el médico investigador no sea quien trate habitualmente al paciente<span class="elsevierStyleSup">6</span>. Dicha separación, difícil en nuestro medio, presenta también inconvenientes derivados de la interrupción de la relación asistencial que supondría la participación en el estudio, particularmente si fuera por un período prolongado.</p><p class="elsevierStylePara">Un planteamiento que se ha avanzado para resolver el conflicto ético de la utilización de placebo es seleccionar a pacientes con TDM que no hayan respondido a uno o más tratamientos previos con regímenes terapéuticos de efectividad comprobada, o que hayan presentado intolerancia a ellos. Estos pacientes «refractarios al tratamiento convencional» no tienen nada que perder si reciben placebo, y quizá algo que ganar si se tratan con un nuevo fármaco antidepresivo. De modo similar, cabe plantear un diseño de estudio de pacientes sólo parcialmente controlados con un tratamiento antidepresivo a los que se añade el nuevo fármaco en desarrollo o placebo (adición de tratamiento). Estas 2 estrategias deben considerarse alternativas válidas, ya que suponen habitualmente una mejor relación beneficio/riesgo para los participantes, aunque a costa de la pérdida de información valiosa sobre la eficacia, seguridad y valor terapéutico de un nuevo fármaco antidepresivo. La selección de pacientes con depresión resistente a la farmacoterapia introduce un indudable sesgo que va a limitar, en gran medida, la extrapolación de los resultados a la población general de pacientes depresivos, tanto en lo que concierne a la eficacia como a la seguridad del fármaco. Sería temerario concluir por la falta de demostración de eficacia en estos pacientes que el fármaco no es eficaz en otros pacientes depresivos. En el caso del tratamiento añadido (estrategia frecuente, por ejemplo, en pacientes oncológicos y con epilepsia), a esta incertidumbre se asocia la dificultad de diferenciar el efecto terapéutico del propio fármaco, su perfil de seguridad y sus interacciones medicamentosas. Asimismo, suele ser necesario realizar EC con muestras mayores de pacientes, con el riesgo de una mayor exposición de la población a un fármaco experimental y de las dificultades en la viabilidad de estos estudios. Por lo tanto, conviene ser cauto al plantear este tipo de estudios, ya que se puede estar vulnerando los 2 requisitos éticos anteriormente analizados (valor intrínseco de la investigación y validez científica) si se descarta injustificadamente un nuevo fármaco antidepresivo por ineficaz o por un perfil adverso de seguridad o, peor aún, si no se puede concluir nada al respecto tras un largo y costoso programa de investigación.</p><p class="elsevierStylePara">Las consideraciones metodológicas relativas al diseño de un estudio (hipótesis, tratamiento de comparación) que afectan al tamaño de la muestra de sujetos que participan en un EC tienen una repercusión directa sobre la relación beneficio/riesgo individual del paciente que toma parte en el estudio. El uso de placebo en un EC reduce el número total de pacientes que reciben un tratamiento farmacológico ineficaz en éste, así como el número de pacientes expuestos a los riesgos inherentes del tratamiento con un fármaco experimental, como consecuencia de la relación inversa que existe entre el tamaño de la muestra y la detección de una diferencia de efecto entre tratamientos. Leon<span class="elsevierStyleSup">7</span> determina las cifras para un hipotético estudio con un nuevo fármaco antidepresivo que fuera eficaz en el 60% de los sujetos tratados, como se indica en la tabla 1. El EC con placebo expone a 416 pacientes menos a un tratamiento ineficaz (68 en lugar de 484) y reduce en 476 el número de pacientes que reciben el fármaco experimental (62 en lugar de 538).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v123n15-13068005tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v123n15-13068005tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig. 1. Algoritmo para evaluar la eticidad de un ensayo clínico con un fármaco antidepresivo controlado con placebo. (Adaptada de Amdur y Bidle</span><span class="elsevierStyleSup">12</span><span class="elsevierStyleItalic">.)</span></p><p class="elsevierStylePara">Hasta aquí se ha centrado la valoración ética de la relación beneficio/riesgo en un sujeto individual. Ésta debe ser la consideración prioritaria, ya que, tal como establece la Declaración de Helsinki<span class="elsevierStyleSup">8</span>, los intereses de la persona en lo que se refiere a su seguridad y bienestar deben estar siempre por encima de los de la sociedad. Sin menoscabo de este principio, es asimismo indudable que la sociedad en su conjunto recibe los beneficios de la investigación y, en este sentido, cabe considerar una relación beneficio/riesgo social, en la que se sopesan los beneficios de contar con un nuevo fármaco para el TDM con los riesgos que corre el conjunto de participantes de los EC.</p><p class="elsevierStylePara">Este concepto, que no debe entrar en conflicto con el deber específico de beneficencia de un investigador frente a su sujeto concreto, debe ser reconocido por todos los evaluadores de un EC. Sólo la sociedad se beneficia directamente con la utilización del placebo en los EC. En qué medida el beneficio social añade peso al cociente individual de beneficio/riesgo es una estimación que puede ser difícil de realizar pero que, en cualquier caso, debe ponderarse, ya que supone reconocer la contribución de los sujetos participantes al posible bienestar futuro de la sociedad.</p><p class="elsevierStylePara">Finalmente, cabe plantear la relación beneficio/riesgo no desde el punto de vista del investigador sino del propio sujeto del estudio, que, adecuadamente informado, realiza su propia evaluación sobre su participación en la investigación. Pudiera ser que su evaluación no coincidiese plenamente con la del investigador. Así, el investigador podría haber hecho un juicio desfavorable sobre la relación beneficio/riesgo para el sujeto y, sin embargo, a ojos de éste, la relación de <span class="elsevierStyleItalic">equipoise</span> podría definirse como de «indiferencia»<span class="elsevierStyleSup">9</span>. No tiene una preferencia sobre uno u otro de los tratamientos propuestos en el estudio y quiere participar en él por razones de curiosidad, altruismo u otras. Ésta es una situación semejante a la que se da en la práctica clínica cuando un paciente adecuadamente informado toma una decisión que no coincide con el juicio del médico sobre lo más conveniente para aquél (p. ej., la decisión de no recibir una nueva línea de quimioterapia para un tumor avanzado y probar el tratamiento con un remedio de herboristería). En esta situación, es posible que, aunque existan datos objetivos que favorezcan un tratamiento sobre otro, el sujeto participante y su médico investigador decidan conjuntamente que, en las circunstancias concretas en que se plantea la participación de aquél en el EC, resulta indiferente para el bienestar del sujeto recibir uno u otro tratamiento. En el extremo, esta situación se da cuando el beneficio terapéutico es muy remoto, o inexistente, y los riesgos también, lo que sucede, por ejemplo, en los estudios de fase I con voluntarios sanos. Es evidente que en estos estudios no existe <span class="elsevierStyleItalic">equipoise</span> individual, ya que el participante no recibe beneficio terapéutico en ningún caso y siempre es preferible para él recibir placebo que fármaco activo. Sólo al introducir en la balanza el beneficio que obtiene la sociedad con la información que proporciona el estudio cabría hablar de <span class="elsevierStyleItalic">equipoise</span> en este tipo de estudios.</p><p class="elsevierStylePara">Consentimiento informado</p><p class="elsevierStylePara">El consentimiento informado es un elemento muy importante de la investigación para garantizar el respeto a la autonomía de la persona, de modo que sólo participen en ella aquellos que libre y voluntariamente decidan hacerlo, y que lo hagan porque la investigación propuesta es congruente con sus valores, intereses y preferencias. De hecho, es el proceso por el que el paciente pasa a convertirse en sujeto del estudio, mediante un acto positivo de decisión que comporta altruismo. Sin embargo, la autonomía de la persona no es el criterio último que legitima cualquier investigación en seres humanos. Si una investigación no es ética, no debe realizarse, a pesar de que hubiera personas que libremente quisieran participar en ella.</p><p class="elsevierStylePara">Para poder otorgar un consentimiento válido, sin coacción o desinformación, el sujeto debe considerar una información verdadera, suficiente y comprensible sobre el fin de la investigación, su diseño, los procedimientos a los que se le va a someter, las molestias, los riesgos y beneficios para él y para la sociedad, las alternativas que tiene en su situación concreta y la fuente de financiación de la investigación, entre otras consideraciones<span class="elsevierStyleSup">10</span>. La inclusión de sujetos que han prestado un consentimiento deficiente es claramente injusta y supone atentar contra la libertad y autonomía de la persona. Los niños y los adultos con incapacidad mental permanente o transitoria o que se encuentran en situación de dependencia con el investigador son casos especiales de poblaciones vulnerables en las que se debe extremar las precauciones para que su participación en la investigación clínica sea ética<span class="elsevierStyleSup">11</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Por ello, es crítico dilucidar si determinado paciente con un TDM posee capacidad para prestar un consentimiento informado válido para tomar parte en un EC con un fármaco antidepresivo experimental controlado con placebo, y qué garantías se pueden instaurar para asegurar que se cumplen los requisitos de validez del consentimiento, especialmente en lo que se refiere a la comprensión y aceptación de rechazar un tratamiento activo fuera del EC y de aceptar la posibilidad de recibir un placebo. En otras palabras, si cabe esperar que el paciente con TDM se comporte como una persona media en su grado de altruismo y aversión al riesgo<span class="elsevierStyleSup">12</span>.</p><p class="elsevierStylePara">No se conocen las respuestas a estas preguntas y diversas instituciones y autores han llamado la atención sobre la necesidad de obtener información fiable que proteja, pero no discrimine negativamente, a los sujetos de la investigación psiquiátrica<span class="elsevierStyleSup">13,14</span>. Determinadas manifestaciones clínicas de la enfermedad depresiva se traducen en dificultades cognitivas, apatía, reducción de la motivación y limitación de las relaciones interpersonales, que pueden afectar a la toma de decisiones. Los resultados del estudio de Appelbaum et al<span class="elsevierStyleSup">15</span> indican defectos en la comprensión de los pacientes a los requerimientos de la investigación psiquiátrica; casi la mitad de ellos (14 de 33) no eran conscientes de que algunos pacientes no iban a recibir el tratamiento que deseaban. La capacidad de un paciente psiquiátrico de poder prestar un consentimiento válido para participar en un EC ha sido analizada por diversos autores con resultados dispares<span class="elsevierStyleSup">16-19</span>. Por otro lado, existen pruebas de que muchos pacientes con trastornos mentales conservan plena capacidad para proporcionar un consentimiento informado válido, y que su capacidad de decisión no difiere de la de otros individuos con enfermedades no mentales que participan en EC<span class="elsevierStyleSup">20,21</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Con carácter general, la participación de sujetos que no son capaces de proporcionar consentimiento informado en estudios controlados con placebo debe ser excepcional, y sólo debe producirse cuando se cumplan las condiciones de que el riesgo sea mínimo y la información sólo pueda obtenerse en este tipo de pacientes y no en pacientes con capacidad de consentir. En este sentido, recomendaciones tales como las del grupo de trabajo sobre investigación psiquiátrica del Comité sobre Estudios en el Ser Humano de la Universidad de Washington<span class="elsevierStyleSup">22</span> en los EC con antidepresivos son esclarecedoras y proporcionan pautas de utilidad. Entre éstas se cuentan las de dar oportunidad al participante de nombrar a una persona que tenga capacidad de decidir por él en caso de que él perdiese dicha capacidad, poner en marcha medidas extraordinarias que garanticen un consentimiento informado tales como dar tiempo a tomar la decisión, pedir al sujeto que parafrasee los puntos principales del consentimiento, solicitar a una persona ajena a la investigación que evalúe la capacidad de comprensión del sujeto de la información que se le ha suministrado o la de describir cómo y por quién se ha obtenido el consentimiento<span class="elsevierStyleSup">22</span>.</p><p class="elsevierStylePara">A diferencia de las cuestiones anteriores, que afectan sobre todo a la concepción y al diseño de un EC con un fármaco antidepresivo, y son de la responsabilidad predominante del patrocinador del estudio, la obtención de un consentimiento informado válido por parte de un paciente con un TDM para tomar parte en un estudio controlado con placebo tiene lugar durante la ejecución de éste, y la responsabilidad recae especialmente en los investigadores. El CEIC debe ejercer aquí su capacidad de supervisión y control para que se den las circunstancias adecuadas que garanticen la preservación del derecho de autonomía del paciente.</p><p class="elsevierStylePara">Aspectos de un ensayo clínico controlado con placebo en pacientes con episodio de trastorno depresivo mayor que debe evaluar un comité ético de investigación clínica</p><p class="elsevierStylePara">El recientemente publicado Real Decreto de Ensayos Clínicos 223/2004<span class="elsevierStyleSup">23</span>, que incorpora al ordenamiento jurídico español la Directiva 2001/20/CE, constituye la norma legal para la realización de EC en España. En su artículo 3 («Postulados éticos») indica que «sólo se podrá iniciar un ensayo clínico cuando el Comité Ético de Investigación Clínica que corresponda y la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios hayan considerado que los beneficios esperados para el sujeto del ensayo y para la sociedad justifican los riesgos...». En el artículo 17, que fija los criterios de evaluación para la emisión del dictamen del CEIC, se especifica que éste se hará tomando en consideración, en particular, las siguientes cuestiones (entre otras): «<span class="elsevierStyleItalic">a)</span> La pertinencia del ensayo clínico, teniendo en cuenta el conocimiento disponible. <span class="elsevierStyleItalic">b)</span> La pertinencia de su diseño para obtener conclusiones fundamentadas con el número adecuado de sujetos en relación con el objetivo del estudio... <span class="elsevierStyleItalic">d)</span> La justificación de los riesgos e inconvenientes previsibles para los sujetos del ensayo, para otros pacientes y para la comunidad, teniendo en cuenta el principio de protección de los sujetos del ensayo... <span class="elsevierStyleItalic"> e)</span> La justificación del grupo control (ya sea placebo o un tratamiento activo) ....».</p><p class="elsevierStylePara">Para evaluar si es ético el uso de placebo en un EC por parte de un CEIC, se han propuesto diversos algoritmos que pueden ser de utilidad para sistematizar muchas de las cuestiones planteadas<span class="elsevierStyleSup">12,24</span>. Asimismo, se han formulado directrices sobre la utilización de placebo en investigación psicofarmacológica<span class="elsevierStyleSup">22,25</span> que sirven de referencia operativa a los que diseñan, ejecutan y evalúan ensayos clínicos con fármacos antidepresivos. En la figura 1, modificada de Amdur y Bidle<span class="elsevierStyleSup">12</span>, se ofrece una rápida guía para valorar la ética de un EC controlado con placebo.</p><p class="elsevierStylePara">Un guión que puede ser útil como punto de partida para realizar la evaluación de un EC es considerar uno a uno los requisitos éticos propuestos por Emanuel et al<span class="elsevierStyleSup">10</span> y aplicarlos al caso concreto del protocolo propuesto, considerando las particularidades de los sujetos participantes, del equipo investigador y del centro, todo ello con el marco de referencia de la legislación vigente en España. Muy específicamente, en lo que se refiere a la necesidad de una cohorte de pacientes con TDM que vaya a recibir placebo, debe evaluarse si en el EC propuesto de un fármaco antidepresivo se dan las circunstancias que se indican en la aclaración al artículo 29 de la Declaración de Helsinki<span class="elsevierStyleSup">26</span>. Es decir, que el uso de placebo sea necesario por razones científicas metodológicamente sólidas y concluyentes, y que al sujeto que vaya a recibir placebo no se le expone a un riesgo adicional de sufrir un daño grave o irreversible.</p><p class="elsevierStylePara">Esta última consideración tiene implicaciones prácticas importantes sobre la ejecución del estudio, dirigidas a reducir los posibles riesgos. Entre estas medidas estarían: <span class="elsevierStyleItalic">a)</span> la exclusión de pacientes con riesgo de empeoramiento grave y suicidio; <span class="elsevierStyleItalic">b)</span> la necesidad de garantizar un seguimiento estrecho del paciente por un familiar y el equipo investigador (incluyendo, si se estima necesario, la realización del estudio en régimen de hospitalización); <span class="elsevierStyleItalic">c)</span> criterios explícitos de salida del sujeto del estudio por falta de eficacia, tolerancia o aumento del riesgo; <span class="elsevierStyleItalic">d)</span> tratamiento concurrente de los síntomas que no interfiera con la evaluación del efecto antidepresivo del fármaco; <span class="elsevierStyleItalic">e)</span> garantía de una asistencia psiquiátrica de calidad en el caso de que abandone el estudio, y <span class="elsevierStyleItalic">f)</span> un seguimiento del paciente hasta la resolución o estabilización del episodio depresivo tras haber finalizado el EC. En lo que respecta a la información que se le presenta al paciente para obtener su consentimiento, debe informársele de la justificación de la utilización de placebo, explicar sin ambages que los pacientes que reciban aleatoriamente placebo van a dejar de recibir tratamiento antidepresivo convencional y precisar cuáles son los riesgos para el paciente de dejar de recibir tal tratamiento. Por último, habría que considerar los sesgos que las precauciones anteriores, muy necesarias, introducen en la validez externa de los resultados obtenidos.</p><p class="elsevierStylePara">Conclusiones</p><p class="elsevierStylePara">A pesar de los dilemas éticos que plantea el diseño de los EC de fármacos antidepresivos en los que existe una rama de control con placebo, se considera ético su uso en determinadas circunstancias. Ésta es una opinión prevalente<span class="elsevierStyleSup">27</span>, que se ha visto ratificada por las conclusiones de la conferencia de consenso de la Asociación Nacional de Trastornos Depresivos y Maníaco-Depresivos de EE.UU.<span class="elsevierStyleSup">28</span>, que afirma que su utilización está éticamente justificada por razones de validez científica, si se limita la exposición de pacientes a placebo, en tiempo y en número, y se reducen los riesgos potenciales de daños graves e irreversibles<span class="elsevierStyleSup">28</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La aceptabilidad ética de los EC controlados con placebo con fármacos antidepresivos no debe ser, sin embargo, obstáculo para avanzar en el diseño de los estudios, en la correcta evaluación de los resultados y, sobre todo, en introducir medidas efectivas en la protección y en la reducción de riesgos de los sujetos participantes. Existe una necesidad imperiosa de obtener información precisa sobre qué sucede a aquellos que reciben placebo en estos EC, así como es básica la necesidad de disponer de información sobre los EC que presentan resultados negativos. Todo ello permitiría valorar más adecuadamente la relación beneficio/riesgo de los participantes. Asimismo, es necesario profundizar acerca de los métodos de información y obtención del consentimiento informado a pacientes con TDM, especialmente la evaluación de las limitaciones en la comprensión y en la toma de decisión debidos a su enfermedad.</p><p class="elsevierStylePara">La adopción, por parte de los CEIC, de criterios explícitos sobre el diseño aceptable de estos estudios, de modo que sus requerimientos éticos sean conocidos y aplicados por parte de los patrocinadores de la investigación e investigadores, reduciría la actual incertidumbre que rodea a la autorización de EC con placebo de fármacos antidepresivos en nuestro país. </p>" "pdfFichero" => "2v123n15a13068005pdf001.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:4 [ 0 => array:6 [ "identificador" => "tbl1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v123n15-13068005tab01.gif" "imagenAlto" => 250 "imagenAncho" => 306 "imagenTamanyo" => 12064 ] ] ] ] ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl2" "etiqueta" => "Fig. 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v123n15-13068005tab02.gif" "imagenAlto" => 3073 "imagenAncho" => 2520 "imagenTamanyo" => 1056593 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Algoritmo para evaluar la eticidad de un ensayo clínico con un fármaco antidepresivo controlado con placebo. 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¿Es ético realizar ensayos clínicos controlados con placebo en el desarrollo de un nuevo fármaco para el trastorno depresivo mayor? (y II). Relación beneficio/riesgo y consentimiento informado. Conclusiones
Is it ethical conducting placebo-controlled clinical trials as part of the development of new drugs for the treatment of major depressive disorder? (and II). Benefit/risk ratio and informed consent. Conclusions
a Departamento Médico. GlaxoSmithKline S.A. Tres Cantos. Madrid.
b Departamento de Medicina Preventiva, Salud Pública e Historia de la Ciencia. Facultad de Medicina. Universidad Complutense. Madrid.
c Servicio de Psiquiatría. Hospital de la Vall d'Hebron. Barcelona.
d Servicio de Psiquiatría. Hospital Puerta de Hierro. Madrid. España.
Artículo
Este artículo está disponible en español
¿Es ético realizar ensayos clínicos controlados con placebo en el desarrollo de un nuevo fármaco para el trastorno depresivo mayor? (y II). Relación beneficio/riesgo y consentimiento informado. Conclusiones
Juan Lahuerta, Diego Gracia, Miquel Casas, Enrique Baca
Med Clin. 2004;123:585-90