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Estos infiltrados provocan la destrucción progresiva de las glándulas exocrinas, con la consiguiente disminución de las secreciones glandulares y la aparición de síntomas relacionados con la sequedad de las mucosas afectadas<span class="elsevierStyleSup">2</span>. Las principales características patogénicas del SS son la infiltración glandular exocrina por linfocitos T y la hiperestimulación de los linfocitos B<span class="elsevierStyleSup">3</span>. Epidemiológicamente afecta más a mujeres (relación de 10-15 a 1) a partir de los 50 años, con una prevalencia que oscila, según los criterios de clasificación empleados, entre el 0,5 y el 3% de la población general<span class="elsevierStyleSup">4</span>, por lo que en España podría haber entre 200.000 y 1.200.000 de afectados. La enfermedad puede quedar limitada a la afectación de las mucosas (exocrinopatía autoinmunitaria), aunque lo más frecuente es que se presente como un proceso sistémico con distintas manifestaciones extraglandulares<span class="elsevierStyleSup">5</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La historia natural del SS primario es poco conocida. La frecuente presentación de la enfermedad en pacientes de edad avanzada (a diferencia de otras enfermedades como el lupus eritematoso sistémico), la diversidad de los criterios de clasificación a lo largo de los años y la falta de estudios prospectivos han dificultado el adecuado estudio evolutivo de esta enfermedad. Los estudios descriptivos coinciden en que, aunque el SS primario no es una enfermedad benigna, generalmente se caracteriza por una evolución estable de los síntomas y signos<span class="elsevierStyleSup">5</span>. Las excepciones a este curso benigno son el desarrollo de manifestaciones extraglandulares y la alta incidencia de linfomas, que ensombrecen el pronóstico del SS primario y son la principal causa del exceso de mortalidad que presentan los afectados frente a la población general<span class="elsevierStyleSup">5</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Diversos estudios publicados en los últimos 5 años han contribuido a profundizar en el conocimiento de la evolución y el pronóstico de los pacientes con SS primario<span class="elsevierStyleSup">6-8</span>, especialmente respecto a los factores relacionados con el desarrollo de afección extraglandular, linfoproliferación y mortalidad.</p><p class="elsevierStylePara">Desarrollo de la afección extraglandular</p><p class="elsevierStylePara">Aunque la afección glandular es el centro de las manifestaciones clínicas del paciente con SS primario, cerca del 30% presenta manifestaciones extraglandulares en el momento del diagnóstico de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">9</span>. Recientemente hemos analizado por primera vez de forma prospectiva el desarrollo de las manifestaciones extraglandulares en una amplia serie de pacientes y hemos observado que, cuanto mayor es el tiempo de seguimiento del paciente, más frecuente es que ya haya desarrollado afección extraglandular<span class="elsevierStyleSup">9</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Asociación con marcadores inmunológicos</p><p class="elsevierStylePara">La hiperactividad inmunológica se ha perfilado como el principal factor asociado a la afección extraglandular del paciente con SS primario. En efecto, la mayoría de los estudios transversales muestran una estrecha relación entre la afección extraglandular y la presencia de autoanticuerpos --Ro/La, factor reumatoide (FR)--. Nuestro grupo<span class="elsevierStyleSup">10</span> describió en un estudio transversal una mayor prevalencia de autoanticuerpos en los pacientes que presentaban afección extraglandular respecto a los que presentaban exclusivamente afección glandular. En otro estudio, Davidson et al<span class="elsevierStyleSup">11</span> encontraron que los pacientes seronegativos al inicio de la enfermedad tenían pocas probabilidades de desarrollar afección sistémica.</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios más recientes otorgan un papel predominante a la existencia de hipocomplementemia y crioglobulinemia en el desarrollo de afección extraglandular. La presencia de crioglobulinas en el SS primario se asocia al desarrollo de las principales afecciones sistémicas. Tzioufas et al<span class="elsevierStyleSup">12</span>, en un estudio prospectivo de 103 pacientes con SS primario, encontraron una correlación significativa entre la presencia de crioglobulinas monoclonales y la presencia de manifestaciones extraglandulares. En un estudio previo de diseño transversal, nuestro grupo<span class="elsevierStyleSup">13</span> describió una mayor prevalencia de vasculitis cutánea e hipocomplementemia en los pacientes con SS primario y crioglobulinas, datos corroborados en series más amplias publicadas recientemente<span class="elsevierStyleSup">5</span>. Respecto a la hipocomplementemia, estudios realizados en los años ochenta describieron su asociación con la afección cutánea<span class="elsevierStyleSup">14,15</span>, neurológica<span class="elsevierStyleSup">16</span> y renal<span class="elsevierStyleSup">17,18</span> en el SS primario. Recientemente 2 estudios llevados a cabo en series amplias de pacientes han confirmado la asociación de la hipocomplementemia con la existencia de manifestaciones extraglandulares en el SS primario<span class="elsevierStyleSup">6,19</span>. Por lo tanto, la hipocomplementemia y las crioglobulinas deben considerarse los 2 factores inmunológicos más directamente relacionados con la existencia de manifestaciones extraglandulares en el paciente con SS primario.</p><p class="elsevierStylePara">Factores predictores de desarrollo de afección extraglandular</p><p class="elsevierStylePara">Hasta la fecha ningún estudio ha analizado de forma prospectiva el papel de factores epidemiológicos, clínicos, histológicos e inmunológicos en el momento del diagnóstico del SS primario respecto al desarrollo de manifestaciones extraglandulares. En el estudio prospectivo de nuestra cohorte de pacientes<span class="elsevierStyleSup">9</span> observamos que los factores pronósticos que mostraron una mayor significación estadística respecto al desarrollo de manifestaciones extraglandulares, en concreto la vasculitis, fueron la presencia de gammagrafía parotídea III/IV y la disminución de los valores de la fracción C4 del complemento en el momento del diagnóstico del SS primario. Por tanto, la presentación inicial del SS primario puede considerarse un factor determinante para predecir la evolución y el pronóstico de la enfermedad. En el estudio de Skopouli et al<span class="elsevierStyleSup">6</span>, los pacientes que no presentaban manifestaciones extraglandulares al inicio de la enfermedad (cerca del 80%) tenían pocas probabilidades de presentarlas durante el seguimiento.</p><p class="elsevierStylePara">Desarrollo de linfoma de células B</p><p class="elsevierStylePara">Riesgo de desarrollo de linfoma</p><p class="elsevierStylePara">En 1963 Bunim y Talal<span class="elsevierStyleSup">20</span> describieron 3 casos de linfoma y un caso de macroglobulinemia de Waldenström en una serie de 58 pacientes con síndrome seco. Posteriormente, la publicación de más casos de linfoma, macroglobulinemia de Waldenström y seudolinfoma en pacientes con SS hizo pensar en la existencia de una estrecha relación entre cáncer (sobre todo hematológico) y SS. No fue hasta 1978 cuando Kassan et al<span class="elsevierStyleSup">21</span> analizaron por primera vez el riesgo de desarrollo de neoplasias (hematológicas y no hematológicas) en una serie de 136 pacientes con SS primario. De acuerdo con este estudio, los pacientes con SS primario tenían 44,4 veces más riesgo de desarrollar linfoma que la población general. La mayoría de estudios posteriores han descrito cifras inferiores (tabla 1)<span class="elsevierStyleSup">11,21-26</span>. Valesini et al<span class="elsevierStyleSup">22</span> encontraron un riesgo de desarrollar linfoma 33,3 veces superior en pacientes italianos que cumplían los criterios europeos de 1993. Theander et al<span class="elsevierStyleSup">23</span>, en pacientes suecos, no encontraron ningún caso de linfoma en los afectados de SS primario diagnosticado de acuerdo con los criterios europeos de 1993, pero al aplicar los criterios norteamericano-europeos de 2002 el riesgo fue 15,57 veces superior al de la población general. Davidson et al<span class="elsevierStyleSup">11</span> (en pacientes ingleses) y Pertovaara et al<span class="elsevierStyleSup">24</span> (en pacientes finlandeses), aplicando los criterios europeos, encontraron cifras similares (14,4 y 13, respectivamente), mientras que Kauppi et al<span class="elsevierStyleSup">25</span>, en pacientes finlandeses, encontraron un riesgo 8,7 veces superior, aunque no especificaron los criterios utilizados. Recientemente Lazarus et al<span class="elsevierStyleSup">26</span>, aplicando los criterios europeos de 1993, has descrito un riesgo de 37,5 en pacientes ingleses, es decir, muy similar al que encontraron Kassan et al<span class="elsevierStyleSup">21</span> en 1978 en población estadounidense. A pesar de estas diferencias, lo cierto es que todos los estudios coinciden en que los pacientes con SS primario tienen un riesgo mayor de desarrollar linfoma que la población general (fig. 1).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v130n03-13115353tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v130n03-13115353tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig. 1. Razón estandarizada de incidencia (SIR) para el desarrollo de linfoma en distintas series de pacientes con SS primario.</span></p><p class="elsevierStylePara">Factores predictores del desarrollo de linfoma</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Clínicos.</span> La presencia de manifestaciones extraglandulares en el paciente con SS primario es posiblemente el factor clínico que se asocia de forma más significativa al desarrollo de linfoproliferación. Hernández et al<span class="elsevierStyleSup">27</span> describen que los 4 pacientes que desarrollaron linfoma, en una serie de 39 pacientes, presentaban manifestaciones extraglandulares. En el estudio clásico de Kassan et al<span class="elsevierStyleSup">21</span>, además de la parotidomegalia, la presencia de otras manifestaciones como la esplenomegalia y las adenopatías mostró ser un factor de riesgo para el desarrollo de linfoma. Otros estudios han encontrado resultados similares (tabla 2)<span class="elsevierStyleSup">6,9,21-23,28-30</span>. Sutcliffe et al<span class="elsevierStyleSup">28</span> encontraron mayor riesgo de linfoproliferación en pacientes con parotidomegalia y adenopatías, y Valesini et al<span class="elsevierStyleSup">22</span> hallaron mayor riesgo en los que presentaban esplenomegalia y adenopatías. De todas formas, la asociación entre estas manifestaciones (parotidomegalia, adenopatías y esplenomegalia) y el desarrollo de linfoma debe considerarse independiente de la expresión clínica del SS primario, ya que son datos que se asocian estrechamente a linfoma en pacientes sin enfermedades autoinmunitarias.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v130n03-13115353tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Mucho más significativa es la asociación de una de las manifestaciones extraglandulares más típicas del SS primario, la vasculitis cutánea, con el desarrollo de linfoma. Zufferey et al<span class="elsevierStyleSup">29</span> fueron los primeros en destacar que, de los 5 pacientes con SS primario y linfoma de su serie, 3 presentaban púrpura cutánea. Skopouli et al<span class="elsevierStyleSup">6</span> fueron los primeros en describir la púrpura palpable como factor predictivo de linfoproliferación, hallazgos que corroboraron en un estudio posterior<span class="elsevierStyleSup">30</span>. Recientemente, Theander et al<span class="elsevierStyleSup">23</span> han identificado la púrpura cutánea como la única manifestación extraglandular asociada al desarrollo de linfoproliferación.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Histopatológicos.</span> Se ha postulado que la presencia de sialoadenitis en el momento del diagnóstico del S primario es un factor predictivo para el desarrollo de linfoma<span class="elsevierStyleSup">23,31,32</span>. En 1993, Bodeutsch et al<span class="elsevierStyleSup">32</span> encontraron un alto porcentaje de linfocitos B monoclonales en las glándulas salivales de pacientes con SS primario respecto a los controles sanos. Además, observaron que el desarrollo de la gammapatía monoclonal o de linfoma ocurría exclusivamente en los pacientes con SS primario que presentaban una infiltración de linfocitos B monoclonales, definida por la existencia de una razón de cadenas kappa:lambda igual o mayor de 3. Theander et al<span class="elsevierStyleSup">23</span> observaron que en los pacientes que presentaban sialoadenitis el riesgo de desarrollar un linfoma era 2,14 veces superior al de los pacientes con biopsia salival negativa. En cambio, en nuestro estudio no hemos podido encontrar una asociación estadísticamente significativa entre el grado de sialodenitis y el desarrollo de linfoma<span class="elsevierStyleSup">9</span>, al igual que Ioannidis et al<span class="elsevierStyleSup">30</span> en su estudio prospectivo.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Inmunológicos:</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">­ Anticuerpos antinucleares/factor reumatoide.</span> En 1972 Anderson y Talal<span class="elsevierStyleSup">33</span> describieron la negativización del FR en el momento de transición de un seudolinfoma a linfoma. Estudios recientes no han confirmado estos hallazgos, e incluso no se ha demostrado que la presencia o ausencia de los anticuerpos antinucleares o FR sea un factor que predisponga al desarrollo de linfoproliferación en los pacientes con SS primario<span class="elsevierStyleSup">23,30</span>, un dato que recientemente hemos podido corroborar de forma prospectiva en nuestros pacientes<span class="elsevierStyleSup">9</span> (tabla 3)<span class="elsevierStyleSup">6,9,19,23,24,30</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v130n03-13115353tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">­ Anti-Ro/La.</span> El papel de los anticuerpos anti-Ro/La como factores predictores de linfoproliferación en el SS primario está poco claro. Ioannidis et al<span class="elsevierStyleSup">30</span> encontraron una mayor razón de riesgo de linfoproliferación en los pacientes con anticuerpos anti-Ro/SSA y anti-La/SSB, pero en el análisis multivariado estos anticuerpos no resultaron ser factores independientes para el desarrollo de linfoma. Por otra parte, Theander et al<span class="elsevierStyleSup">23</span> no hallaron una asociación estadísticamente significativa entre estos autoanticuerpos y el desarrollo de linfoma, un resultado confirmado en nuestra serie de pacientes<span class="elsevierStyleSup">9</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">­ Inmunoglobulinas.</span> Anderson y Talal<span class="elsevierStyleSup">33</span> observaron que en el momento de transición de un seudolinfoma a linfoma había una disminución de los valores de inmunoglobulina M y la desaparición del FR. Sin embargo, estudios recientes no han validado estos hallazgos y, por el contrario, se ha descrito una mayor cifra de inmunoglobulinas en pacientes con linfoma y SS primario. Por ejemplo, Pertovaara et al<span class="elsevierStyleSup">24</span> encontraron valores medios más elevados de inmunoglobulinas A y M en los pacientes que desarrollaron un linfoma de células B.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">­ Inmunoglobulinas monoclonales circulantes.</span> Recientemente nuestro grupo<span class="elsevierStyleSup">34</span> ha analizado la prevalencia y el significado clínico de las inmunoglobulinas monoclonales circulantes en el SS primario, y hemos observado, por un lado, que su presencia se asociaba con la existencia de un proceso neoplásico hematológico, mientras que, por otro, describimos que el cambio en el tipo de cadena monoclonal a lo largo de la evolución podría guardar relación con el desarrollo de linfoma.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">­ Hipocomplementemia.</span> La hipocomplementemia ha mostrado ser el factor inmunológico asociado a un mayor riesgo de desarrollo de linfoproliferación en la mayoría de los estudios. Skopouli et al<span class="elsevierStyleSup">6</span> publicaron el primer trabajo que demostró un mayor riesgo de linfoproliferación en los pacientes con hipocomplementemia a expensas del factor C4. Posteriormente este mismo grupo validó estos resultados<span class="elsevierStyleSup">30</span> en una serie más amplia (723 pacientes). Theander et al<span class="elsevierStyleSup">23</span> también demostraron que el descenso del factor C4 y la disminución del factor C3 eran factores de riesgo para desarrollar linfoma. El análisis prospectivo de nuestra cohorte de pacientes demuestra asimismo una mayor prevalencia de linfoproliferación en nuestros pacientes con hipocomplementemia, en concreto, con valores disminuidos de C3<span class="elsevierStyleSup">9</span> (tabla 3). La estrecha relación entre la hipocomplementemia y el desarrollo de linfoma podría estar directamente relacionada con la presencia concomitante de crioglobulinemia, aunque ningún estudio ha analizado esta posible asociación.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">­ Crioglobulinas.</span> Tzioufas et al<span class="elsevierStyleSup">12</span> fueron los primeros en demostrar que la crioglobulinemia mixta era un factor inmunológico predictivo de linfoproliferación en los pacientes con SS primario. Posteriormente este mismo grupo<span class="elsevierStyleSup">6</span> confirmó dichos resultados en una serie más amplia de pacientes (n = 261). En nuestra serie<span class="elsevierStyleSup">9</span> encontramos que la presencia de crioglobulinemia se asociaba con el desarrollo de linfoma en los pacientes con hipocomplementemia, en particular, con el descenso del factor C4 del complemento, en el análisis multivariado. En el análisis prospectivo<span class="elsevierStyleSup">9</span>, las curvas de Kaplan-Meier mostraron que la presencia de crioglobulinas en el momento del diagnóstico del SS primario se asoció a un mayor riesgo de desarrollar linfoma, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa. Nuestros resultados muestran que la hipocomplementemia y la crioglobulinemia son 2 factores estrechamente relacionados entre sí y que, ya sea asociados o de forma aislada, suponen un factor de riesgo para el desarrollo de linfoproliferación.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">­ Disminución de linfocitos CD4+.</span> Recientemente se ha propuesto otro factor que, junto con la hipocomplementemia y las crioglobulinas, podría estar relacionado con el desarrollo de linfoproliferación. Theander et al<span class="elsevierStyleSup">23</span> describen en un trabajo reciente que la disminución de los linfocitos T CD4+ resultó ser el factor inmunológico predictivo más importante para el desarrollo de linfoproliferación. La linfopenia CD4+ se ha descrito en asociación con linfoma o bien como un dato que aparece antes de su desarrollo<span class="elsevierStyleSup">34,35</span>. Las causas de la depleción de los linfocitos T CD4+ se desconocen, aunque es bien conocido el papel etiológico de las infecciones víricas en la linfopenia, siendo la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana el prototipo de linfopenia CD4+ inducido por virus. Por otra parte, los anticuerpos anti-CD4+ se han descrito en pacientes con SS primario, aunque su presencia no se ha correlacionado con los valores de linfocitos T CD4+<span class="elsevierStyleSup">36</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Mortalidad del paciente con síndrome de Sjögren primario</p><p class="elsevierStylePara">Razón estandarizada de mortalidad</p><p class="elsevierStylePara">En general, el pronóstico de vida de los pacientes con SS primario no suele diferir mucho de la población general (tabla 4)<span class="elsevierStyleSup">6,24,30,37,38</span>. De acuerdo con estudios recientemente publicados, la razón estandarizada de mortalidad en el SS primario es similar a la de la población general (0,71-2,07), independientemente de los criterios aplicados (fig. 2), y sólo aumenta en aquellos pacientes que presentan factores pronósticos de adversidad<span class="elsevierStyleSup">6</span> o cuando el SS se asocia a otra enfermedad autoinmunitaria<span class="elsevierStyleSup">39</span>. Es decir, los procesos asociados (vasculitis, procesos linfoproliferativos, enfermedades autoinmunitarias asociadas) parecen ser las principales causas del exceso de mortalidad en los pacientes con SS primario.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v130n03-13115353tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v130n03-13115353tab06.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig. 2. Razón estandarizada de mortalidad (SMR) e intervalo de confianza (IC) del 95% en los diversos trabajos publicados.</span></p><p class="elsevierStylePara">Causas de mortalidad</p><p class="elsevierStylePara">De acuerdo con el metaanálisis de la tabla 5<span class="elsevierStyleSup">7,9,11,24,29,30,37-39</span>, las causas más frecuentes de mortalidad en el SS primario son la enfermedad cardiovascular (34%), las neoplasias no hematológicas (18%), las neoplasias hematológicas (12%), las infecciones (11%) y el propio SS (5%). Hasta en un 20% el fallecimiento se debe a causas distintas de las mencionadas (muerte natural, accidentes). Hay una gran variabilidad en las causas de mortalidad entre las series publicadas. En 3 estudios, la causa principal de mortalidad fue la neoplasia. Zufferey et al<span class="elsevierStyleSup">29</span> describieron que las neoplasias hematológicas fueron la causa principal de mortalidad (50%), al igual que Kruize et al<span class="elsevierStyleSup">7</span> (38%). En cambio, las neoplasias no hematológicas y la enfermedad cardiovascular fueron las principales causas de mortalidad (26%) en el estudio de Ioannidis et al<span class="elsevierStyleSup">30</span>. La principal causa de mortalidad en nuestra cohorte son las infecciones (32%), seguidas del propio SS (24%), las neoplasias no hematológicas (12%), las neoplasias hematológicas (8%) y la enfermedad cardiovascular (8%). En un 16% las causas de mortalidad son distintas de las mencionadas (muerte natural, accidentes)<span class="elsevierStyleSup">9</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v130n03-13115353tab07.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Factores predictores de mortalidad</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Clínicos</span>:</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">­ Manifestaciones glandulares.</span> El papel de los síntomas de sequedad como factor pronóstico de mortalidad se ha analizado en pocos estudios. Ioannidis et al<span class="elsevierStyleSup">30</span> no encontraron una asociación significativa entre estos síntomas y el pronóstico del SS primario. Sin embargo, estos mismos autores encontraron que los pacientes con parotidomegalia tenían mayor mortalidad. Otro estudio<span class="elsevierStyleSup">37</span>, al analizar el grado de afección glandular o sialoadenitis en el pronóstico del SS primario, encontró que los pacientes con infiltración linfocitaria tenían mayor riesgo de mortalidad que quienes no presentaban sialoadenitis. Sin embargo, Ioannidis et al<span class="elsevierStyleSup">30</span> no hallaron una asociación significativa entre el grado de afección glandular y mortalidad. En nuestra cohorte de pacientes tampoco hemos hallado una asociación estadísticamente significativa (tabla 6)<span class="elsevierStyleSup">9,30,37</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v130n03-13115353tab08.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">­ Manifestaciones extraglandulares.</span> Pocos estudios han analizado las manifestaciones extraglandulares del SS primario como factores pronósticos de supervivencia. Ioannidis et al<span class="elsevierStyleSup">30</span> encontraron una supervivencia menor en los pacientes con esplenomegalia o con adenopatías durante el inicio o la evolución de la enfermedad. Uno de los factores que sin duda empeoran el pronóstico de los pacientes con SS primario es el desarrollo de procesos linfoproliferativos, un hecho estrechamente relacionado con la presencia de adenopatías o esplenomegalia. De acuerdo con Theander et al<span class="elsevierStyleSup">37</span>, el riesgo de morir por una neoplasia hematológica en el SS primario es casi 8 veces mayor que en la población general. Esto significa que el exceso de muerte debido a procesos linfoproliferativos es de 2,53 casos por 1.000 pacientes-año. Igualmente, Ioannidis et al<span class="elsevierStyleSup">30</span> estimaron que el 20% de las muertes en el SS primario se debía a linfoma.</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente, al analizar el papel pronóstico de la existencia de manifestaciones extraglandulares en el momento del diagnóstico y su relación con la supervivencia de nuestros pacientes con SS primario<span class="elsevierStyleSup">9</span>, hemos confirmado que los pacientes que en el momento del diagnóstico ya mostraban evidencia de afección extraglandular presentaban de forma estadísticamente significativa una supervivencia menor que aquéllos sin afección sistémica. Dentro de las manifestaciones extraglandulares, cabe destacar el papel pronóstico de la vasculitis cutánea respecto a la supervivencia del paciente con SS primario. Ioannidis et al<span class="elsevierStyleSup">30</span> fueron los primeros en describir una supervivencia menor en el paciente con SS primario que presentaba púrpura cutánea en el momento del diagnóstico del SS primario. Recientemente, en nuestro estudio hemos confirmado que la presencia de vasculitis era la manifestación sistémica más asociada a una menor supervivencia<span class="elsevierStyleSup">9</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Inmunológicos:</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">­ Autoanticuerpos.</span> En los estudios de mortalidad del SS primario publicados hasta la fecha, parece que los autoanticuerpos tienen un papel poco relevante como factores pronósticos de mortalidad (tabla 7)<span class="elsevierStyleSup">6,9,19,30,37</span>. Tan sólo en un estudio<span class="elsevierStyleSup">30</span> el FR positivo fue un factor de mal pronóstico. Además del FR, la presencia de otros anticuerpos propios del SS primario, como los anticuerpos antinucleares, los anti-Ro/SSA y los anti-La/SSB, no han mostrado estar asociados a una mayor mortalidad<span class="elsevierStyleSup">30,37</span>, y tampoco el aumento o la disminución de los títulos de inmunoglobulinas<span class="elsevierStyleSup">37</span>. Los resultados en nuestra cohorte de pacientes han confirmado estos hallazgos de forma prospectiva<span class="elsevierStyleSup">9</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v130n03-13115353tab09.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">­ Hipocomplementemia.</span> La hipocomplementemia debe considerarse el principal factor inmunológico asociado a la supervivencia del paciente con SS primario. Skopouli et al<span class="elsevierStyleSup">6</span> fueron los primeros en identificar la hipocomplementemia, específicamente a expensas de C4, como un dato de mal pronóstico. Posteriormente, este mismo grupo confirmó estos resultados al estudiar la mortalidad en 723 pacientes con SS primario<span class="elsevierStyleSup">30</span>. Recientemente Theander et al<span class="elsevierStyleSup">37</span> han encontrado una mayor mortalidad en los pacientes que presentaban hipocomplementemia a expensas del factor C4. Estos autores también demostraron que la disminución del factor C3 resultó ser asimismo un dato de mal pronóstico, al igual que la disminución de ambos factores, C3 y C4, en el momento del diagnóstico del SS primario, resultados corroborados por nuestro grupo, ya que tanto los valores bajos de C4 como los de C3 se asociaron a una menor supervivencia en nuestros pacientes con SS primario (tabla 7)<span class="elsevierStyleSup">9</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">­ Crioglobulinas.</span> No hay estudios que hayan analizado el posible papel de las crioglobulinas en la supervivencia del paciente con SS primario. En nuestra cohorte de pacientes hemos demostrado por primera vez el importante papel pronóstico de la presencia de crioglobulinas positivas en el momento del diagnóstico del SS primario y su estrecha asociación con una mayor mortalidad<span class="elsevierStyleSup">9</span>. Muchos de los pacientes presentaron vasculitis crioglobulinémica sistémica con afectación grave de la piel (úlceras cutáneas e isquemia), sistema nervioso (neuropatía periférica invalidante), pulmones (enfermedad intersticial pulmonar) o aparato digestivo (isquemia intestinal). Nuestros resultados han confirmado que la hipocomplementemia y la crioglobulinemia son los 2 principales factores inmunológicos que influyen en la supervivencia del paciente con SS primario<span class="elsevierStyleSup">9</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Clasificación pronóstica del paciente con síndrome de Sjögren primario</p><p class="elsevierStylePara">Los resultados obtenidos en las principales series de pacientes con SS primario analizados recientemente en Grecia<span class="elsevierStyleSup">6</span>, Suecia<span class="elsevierStyleSup">37</span> y España<span class="elsevierStyleSup">9</span> permiten realizar una aproximación pronóstica del paciente con SS primario en función de las características clínicas e inmunológicas que presente en el momento del diagnóstico de la enfermedad autoinmunitaria sistémica. En 2004, Ioannidis et al<span class="elsevierStyleSup">30</span> propusieron por primera vez una clasificación pronóstica en el SS primario, dividiendo a los pacientes en 2 grupos pronósticos respecto al riesgo de mortalidad. Los autores plantearon clasificar a los pacientes en tipo I (riesgo alto de mortalidad) y tipo II (riesgo bajo) en función de la presencia o ausencia de púrpura y descenso de C4. Los resultados obtenidos en las otras 2 grandes series de pacientes analizados prospectivamente<span class="elsevierStyleSup">9,37</span> permiten ampliar dicha clasificación pronóstica y definir los factores pronósticos que, en el momento del diagnóstico, se asocian a una peor evolución (desarrollo de afectación extraglandular, linfoproliferación o muerte).</p><p class="elsevierStylePara">Desde el punto de vista clínico, se debe prestar especial atención a los pacientes que presenten alguna de las siguientes manifestaciones en el momento del diagnóstico del SS primario:</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">1.</span> Afectación grave de las glándulas salivales (grados III-IV en la gammagrafía parotídea, sialadenitis demostrada histopatológicamente).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">2.</span> Manifestaciones extraglandulares previas o activas en el momento del diagnóstico (especialmente vasculitis).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">3.</span> Manifestaciones clínicas asociadas a linfoproliferación (parotidomegalia persistente, adenopatías, esplenomegalia).</p><p class="elsevierStylePara">El patrón de expresión inmunológica en el momento del diagnóstico tiene un papel pronóstico aún más importante que las manifestaciones clínicas. De mayor a menor importancia, debemos destacar el papel pron&oae C3, C4 y CH50); <span class="elsevierStyleItalic">b)</span> crioglobulinemia mixta; <span class="elsevierStyleItalic">c)</span> linfopenia CD4; <span class="elsevierStyleItalic">d)</span> banda monoclonal en la inmunoelectroforesis sérica; <span class="elsevierStyleItalic">e)</span> FR, y <span class="elsevierStyleItalic">f)</span> hipergammaglobulinemia (aumento de los valores de inmunoglobulina M). La presencia de estos factores pronósticos en el momento del diagnóstico se asociaría a una peor evolución de la enfermedad (SS tipo I), mientras que su ausencia se relacionaría con una mejor evolución (SS tipo II). Esta clasificación plantea la posibilidad de que se trate de formas diferentes de expresión de una misma enfermedad o bien de enfermedades distintas. Así, se puede plantear si el SS tipo I, con una elevada expresión clínica e inmunológica, muy similar a otras enfermedades como el lupus eritematoso sistémico o las vasculitis sistémicas, quizá debería denominarse «enfermedad» en lugar de «síndrome» de Sjögren. En cambio, el SS tipo II presenta un patrón de expresión centrado en la afectación predominante de las superficies mucosas y una escasa expresión inmunológica. El SS tipo I tendría un gran impacto en la situación vital del paciente y estaría asociado a un mayor desarrollo de manifestaciones extraglandulares y de linfoma, y a una mayor mortalidad, mientras que el SS tipo II correspondería a pacientes con una evolución benigna y crónica, y tendría un impacto especial sobre la calidad de vida y la esfera psicosocial.</p><p class="elsevierStylePara">Esta clasificación pronóstica podría tener importantes implicaciones en el seguimiento y manejo terapéutico del paciente con SS primario. El SS tipo I precisaría de un seguimiento estrecho por especialistas formados de manera específica en la valoración de la afectación sistémica de la enfermedad, y tendría un mayor riesgo de ingreso hospitalario y un mayor requerimiento de tratamiento glucocorticoideo, inmunodepresor o biológico. En cambio, el paciente con SS tipo II precisaría un seguimiento mucho más multidisciplinario, con un papel predominante del especialista en SS como coordinador y una mayor incidencia en la salud psicológica del paciente.</p><p class="elsevierStylePara">A principios de este nuevo siglo, casi 75 años después de la tesis doctoral de Henrik Sjögren<span class="elsevierStyleSup">40</span>, los conocimientos que han aparecido han contribuido de forma crucial a despertar el interés por la historia natural de una enfermedad habitualmente poco conocida e incluso infravalorada entre los propios médicos. La elevada prevalencia del SS primario en la población general obliga a adquirir los máximos conocimientos sobre su evolución, con el fin de ofrecer a los pacientes la información más adecuada respecto a la evolución de su enfermedad. Disponer de esta información permitirá realizar un diagnóstico lo más precoz posible de las complicaciones que puedan aparecer durante el seguimiento del paciente e instaurar, también lo antes posible, las estrategias terapéuticas más adecuadas para mejorar la supervivencia y la calidad de vida del paciente con SS primario.</p><p class="elsevierStylePara">Conclusiones</p><p class="elsevierStylePara">El SS primario es una de las enfermedades autoinmunitarias sistémicas más frecuentes y afecta principalmente a mujeres entre la cuarta y la sexta décadas de la vida. La evolución clínica no es predecible, si bien la mayoría de los casos sigue un curso relativamente estable, con los mismos síntomas. Aunque la práctica mayoría de los pacientes presenta síntomas de sequedad de mucosas, hay un porcentaje (del 10 al 20% según las series) que presenta otras manifestaciones que pueden comprometer diversos órganos y sistemas. Este subgrupo de pacientes es el que presenta con mayor frecuencia complicaciones durante la evolución de su enfermedad (sobre todo vasculitis y neoplasias). Por tanto, son los que requieren un seguimiento más estrecho, debido a una mayor necesidad de tratamiento sistémico (glucocorticoideo, inmunodepresor o biológico) y al mayor riesgo de ingreso hospitalario y de mortalidad. Sin duda, la principal complicación a largo plazo es el desarrollo de procesos linfoproliferativos B (en especial de la zona marginal), con un riesgo entre 10 y 44 veces superior al de la población general, y cuya localización más frecuente son las glándulas parótidas.</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios prospectivos realizados en los últimos 5 años en grandes series de pacientes con SS primario han permitido plantear una aproximación pronóstica basada en las características clínicas e inmunológicas que el paciente presente en el momento del diagnóstico de la enfermedad. Estos estudios han demostrado que la presencia en el momento del diagnóstico de ciertas manifestaciones clínicas (parotidomegalia y vasculitis), alteraciones en las pruebas diagnósticas (afección grave en la gammagrafía parotídea) y determinadas alteraciones inmunológicas (hipocomplementemia y crioglobulinemia) se relaciona con una peor evolución de la enfermedad (desarrollo de linfoma y mayor mortalidad). La presencia de estos factores pronósticos en el paciente con SS primario obligará a realizar un seguimiento clínico e inmunológico mucho más estrecho, lo cual permitirá identificar lo antes posible las complicaciones que puedan aparecer e instaurar las correspondientes medidas terapéuticas.</p><p class="elsevierStylePara">Dedicatoria</p><p class="elsevierStylePara">Dedicamos este trabajo a la memoria de nuestro maestro, el Dr. Josep Font Franco (1953-2006).</p>" "pdfFichero" => "2v130n03a13115353pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec690547" "palabras" => array:3 [ 0 => "Síndrome de Sjögren" 1 => "Mortalidad" 2 => "Factores pronóstico" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec690548" "palabras" => array:3 [ 0 => "Sjögren syndrome" 1 => "Mortality" 2 => "Prognostic factors" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "La historia natural del síndrome de Sjögren primario es poco conocida. 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DOI: 10.1157/13115353
Evolución y pronóstico del paciente con síndrome de Sjögren primario
Prognosis of patients with primary Sjögren's syndrome
Artículo
Este artículo está disponible en español
Evolución y pronóstico del paciente con síndrome de Sjögren primario
Pilar Brito-Zerón, Manuel Ramos-Casals
10.1157/13115353Med Clin. 2008;130:109-15