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Los pacientes que logran una respuesta parcial (RP) o los que presentan una recaída tienen mal pronóstico y raras veces consiguen la remisión completa (RC) continuada únicamente con pautas de quimioterapia de rescate convencionales. En efecto, la supervivencia a los 3 años con quimioterapia de rescate en estos casos es aproximadamente del 10%, y es aún inferior en las recaídas precoces (las que tienen lugar antes de 6 meses de la primera RC)<span class="elsevierStyleSup">2</span>. El tratamiento estándar en pacientes con enfermedad quimiosensible consiste en la administración de dosis altas de quimioterapia seguida de un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH), con el que se consiguen tasas de supervivencia libre de enfermedad del 40-50%<span class="elsevierStyleSup">3</span>. En cambio, en los pacientes refractarios al tratamiento o en las recaídas quimiorresistentes, el TAPH logra menos de un 10% de superviviencia a los 3 años y la mayoría progresa a los pocos meses, por lo que generalmente no se recomienda su indicación<span class="elsevierStyleSup">4</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Entre las pautas utilizadas en pacientes con LNH de alto grado de malignidad refractarios o en recaída están los regímenes basados en ifosfamida, administrados en diferentes dosis y en combinación con otros agentes, con frecuencia el etopósido, que según algunos estudios consiguen respuestas en un porcentaje aceptable de los casos y además han demostrado buena capacidad movilizadora de progenitores hematopoyéticos (PH)<span class="elsevierStyleSup">5</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En este estudio se ha evaluado la eficacia y la toxicidad de una pauta que combina altas dosis de ifosfamida, etopósido, metilprednisolona (IFOVM) y factor esti mulante de colonias de granulocitos (G-CSF), administrada como tratamiento de rescate y movilización de progenitores hematopoyéticos (HP) en pacientes con linfoma en un solo centro.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pacientes y método</span></p><p class="elsevierStylePara">Pacientes</p><p class="elsevierStylePara">Entre marzo de 2000 y marzo de 2006 se realizaron 90 procedimientos de movilización de PH a pacientes con linfoma en el Institut Català d'Oncologia Hospital Universitari Germans Trias i Pujol: 56 con G-CSF, 8 con ciclofosfamida y G-CSF, 2 con ESHAP (etopósido, cisplatino, citarabina y metilprednisolona) y G-CSF, y 24 con IFOVM y G-CSF. Este último grupo constituye el motivo del estudio. La edad mediana de los 24 pacientes fue de 45 años (extremos: 23-63); 6 (25%) tenían más de 60 años y 13 (54%) eran varones. En la tabla 1 se indican los diagnósticos histológicos según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud, así como la situación de la enfermedad en el momento del inicio de la quimioterapia. Todos los pacientes habían recibido como mínimo una línea previa de tratamiento (en 17 casos tipo CHOP). En 4 pacientes ­uno con linfoma folicular, otro con linfoma de Hodgkin y 2 con linfoma de células del manto (LCM)­ se había intentado una movilización previa sin éxito.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v130n05-13116321tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Método</p><p class="elsevierStylePara">La pauta de quimioterapia de rescate consistió en la combinación de ifosfamida (10 g/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>, por vía intravenosa [i.v.] en infusión continua de 72 h el día 1), etopósido (150 mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>/12 h, i.v. en infusión de 1 h los días 1-3) y metilprednisolona (60 mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>/día, i.v., los días 1-5). Se administró G-CSF (5 mg/kg/24 h por vía subcutánea, desde el día 6 del inicio del tratamiento hasta la recogida de PH). Como profilaxis de la cistitis hemorrágica los pacientes recibieron Mesna (un 20% de la dosis total de ifosfamida 30 min antes de iniciar la infusión, un 60% de la dosis en infusión continua de 72 h junto con la ifosfamida y un 20% a las 12 h tras acabar la ifosfamida). Además del tratamiento movilizador, se procuró una hidratación abundante (suero glucosalino a dosis de 500 ml/6 h i.v. y suero bicarbonatado 1/6 molar a dosis de 500 ml/12 h i.v.) y se administraron electrolitos (ClK, 40 mEq/24 h i.v.), antieméticos (8 mg/8 h, i.v. de ondansetrón) y alopurinol (300 mg/día por vía oral).</p><p class="elsevierStylePara">Recolección de células progenitoras</p><p class="elsevierStylePara">A partir del sexto día de la administración del G-CSF se efectuó un seguimiento diario del número de células CD34+ en sangre periférica de los pacientes que presentaban cifras de leucocitos superiores a 1,0 3 10<span class="elsevierStyleSup">9</span>/l. Se exigió un número de células CD34+ superior a 5/ml en sangre periférica para proceder a la aféresis. Ésta se realizó en todos los casos con el separador celular de flujo continuo Cobe Spectra<span class="elsevierStyleSup">®</span> (Gambro BCT, Lakewood, CO, EE.UU.). Como anticoagulación durante el proceso se utilizaron solución de citrato trisódico al 4% (ACD-A; 1 ml/min/l de volemia) y 3.000 U de heparina sódica. El acceso venoso se realizó con un catéter de doble luz tunelizado, que se colocó en la vena yugular interna, en la unidad de radiología vascular intervencionista. El número total de células CD34+ recogidas se determinó al final del procedimiento de la aféresis. La cantidad mínima de células CD34+ que debían recogerse fue de 1,5 3 10<span class="elsevierStyleSup">6</span>/kg. En los pacientes en quienes no se recogieron más de 1,5 3 10<span class="elsevierStyleSup">6</span>/kg se repitió el proceso de aféresis al día siguiente.</p><p class="elsevierStylePara">Recuento de células CD34+</p><p class="elsevierStylePara">En el producto de aféresis se determinó la cantidad de células CD34+ mediante citometría de flujo con 2 colores (analizador automatizado Coulter Epics XL-MCL<span class="elsevierStyleSup">®</span>, Coulter Electronics, Hyaleah, FL, EE.UU.). Los anticuerpos monoclonales utilizados fueron anti-CD34 (IOTest<span class="elsevierStyleSup">®</span>, Marsella, Francia) combinado con ficoeritrina y anti-CD45 (Cytogonos<span class="elsevierStyleSup">®</span>, Salamanca, España) combinado con fluoresceína.</p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes que alcanzaron la RC o RP y además movilizaron suficientes células CD34+ (n = 10) recibieron la pauta BEAM, que incluye carmustina (300 mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> i.v. en 1 h el día ­6), etopósido (200 mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> i.v. en 2 h los días ­5, ­4, ­3 y ­2), citarabina (200 mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> i.v. en 2 h/12 h los días ­5, ­4, ­3 y ­2) y melfalán (140 mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> i.v. en 1 h el día ­1), seguido de la infusión de PH (día 0).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Análisis estadístico</span></p><p class="elsevierStylePara">Los resultados en las variables cuantitativas se expresan en medianas y extremos. Para el análisis de la influencia del número de líneas de quimioterapia administradas previamente y de la influencia del tipo histológico en el resultado de la movilización se empleó el test de la x<span class="elsevierStyleSup">2</span>, considerando estadísticamente significativos los valores de p menores de 0,05.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Resultados</span></p><p class="elsevierStylePara">Respecto a la eficacia frente al linfoma, se obtuvo una respuesta citorreductora satisfactoria en 11 pacientes (46%), de los cuales 3 alcanzaron una RC y 8 una RP. En otros 11 pacientes se observó progresión de la enfermedad y 2 fallecieron por sepsis después de administrar la quimioterapia citorreductora.</p><p class="elsevierStylePara">En lo que respecta a la capacidad de movilización de PH, en 17 de los 22 pacientes (77%) se recolectaron más de 1,5 3 10<span class="elsevierStyleSup">6</span> células CD34+/kg, con una mediana de 7,7 3 10<span class="elsevierStyleSup">6</span>/kg (extremos: 1,9-86). Quince pacientes (88%) presentaron una movilización óptima con un solo ciclo de IFOVM, mientras que en 2 fue preciso administrar 2 ciclos. Se precisó un solo procedimiento de aféresis para la recolección de PH en prácticamente la totalidad de pacientes, excepto en 4 ­linfoma B difuso de células grandes (LBDCG), linfoma folicular, linfoma de Burkitt y linfoma anaplásico­, en los que fue preciso realizar 2 aféresis. La aféresis se llevó a cabo el día 17 (extremos: 13-24) desde el inicio de la quimioterapia. Dos pacientes fallecieron por sepsis en el período de aplasia (mortalidad durante el procedimiento del 8%) y en 5 (23%; uno con enfermedad de Hodgkin, otro con LBDCG, un tercero con linfoma folicular y 2 con LCM) no hubo movilización satisfactoria. En 3 de ellos (uno con enfermedad de Hodgkin y 2 con LCM) ya había fracasado un intento previo de movilización con otra pauta. La mediana de días de G-CSF administrado fue de 11 (extremos: 7-18). Quince pacientes habían recibido únicamente una línea previa de tratamiento, 7 habían recibido 2 líneas y 2 pacientes 3. No se observó que el número de líneas de quimioterapia administradas previamente a la movilización de PH influyera en la probabilidad de movilización satisfactoria. De los 17 pacientes que movilizaron, 12 tenían un LBDCG y 5 otros subtipos de linfoma. El único factor predictivo de movilización demostrable en esta serie fue el diagnóstico de LBDCG (p < 0,04) (tabla 2).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v130n05-13116321tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Después del primer ciclo de IFOVM, los pacientes recibieron quimioterapia con la intención de alcanzar una buena respuesta para finalmente consolidarla con quimioterapia a altas dosis seguida de un TAPH. Un paciente recibió un ciclo según el esquema DHAP (cisplatino: 50 mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>/i.v. en infusión continua de 24 h los días 1 y 2; citarabina: 2 g/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>/i.v. cada 12 h en infusión de 2 h los días 3 y 4; dexametasona: 20 mg/i.v. cada 12 h los días 1 a 4), 7 pacientes recibieron 2 ciclos de DHAP, 3 recibieron un segundo ciclo de IFOVM, un paciente recibió poliquimioterapia (vincristina: 2 mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>/i.v. el día 1; metotrexato: 3.000 mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>/i.v. en infusión continua de 24 h el día 1; ciclofosfamida: 200 mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>/i.v. cada 24 h los días 1 a 5; dexametasona: 10 mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>/i.v. cada 24 h los días 1 a 5; doxorrubicina: 25 mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>/i.v. cada 24 h los días 4 y 5) y en 2 pacientes se procedió directamente a realizar el TAPH tras la finalización del primer ciclo de IFOVM.</p><p class="elsevierStylePara">En 10 pacientes pudo realizarse un TAPH: 2 en situación de RC (ambos tratados con DHAP), 6 en RP (uno tratado con DHAP, otro con poliquimioterapia, 3 con 2 ciclos de IFOVM y uno con un ciclo de IFOVM) y 2 en progresión (uno tras DHAP y el segundo tras un ciclo de IFOVM). A los pacientes a quienes se realizó un TAPH en progresión se les informó del riesgo y de los resultados previsibles del procedimiento, pero aceptaron las condiciones. Cinco (50%) de los 10 pacientes que recibieron trasplante (2 en RC, 2 en RP y uno en progresión) siguen todavía vivos en RC.</p><p class="elsevierStylePara">Dieciséis pacientes (67%) presentaron fiebre durante el período de neutropenia posquimioterapia. En 8 casos se objetivaron hemocultivos positivos, que correspondían a bacilos gramnegativos en 7. Dos pacientes fallecieron por sepsis, uno por un germen no identificado y en el otro se aislaron en los hemocultivos 3 bacilos gramnegativos (Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli y Pseudomonas aeruginosa). La mediana de días hasta alcanzar una cifra de neutrófilos superior a 1 3 10<span class="elsevierStyleSup">9</span>/l fue de 15 (extremos: 12-24) desde el inicio del tratamiento y la de un recuento de plaquetas superior a 20 3 10<span class="elsevierStyleSup">9</span>/l, de 16 días (extremos: 0-26).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Discusión</span></p><p class="elsevierStylePara">En este estudio se ha demostrado que la pauta de IFOVM seguida de G-CSF tiene una capacidad citorreductora aceptable y una buena capacidad de movilización de PH (especialmente en pacientes con LBDCG), aunque la toxicidad ha sido elevada.</p><p class="elsevierStylePara">En la década de 1990 el uso de ciclofosfamida y G-CSF constituía el tratamiento estándar para la movilización de progenitores hematopoyéticos de sangre periférica (PHSP). Sin embargo, en los últimos años se han utilizado dosis diferentes de ciclofosfamida combinada con distintos tipos de factores estimuladores de colonias<span class="elsevierStyleSup">6</span>. Asimismo, se han empleado diversos regímenes de quimioterapia para la movilización de PHSP, particularmente en pacientes con linfoma, con mejores resultados que con la combinación clásica de ciclofosfamida y factores estimulantes de colonias<span class="elsevierStyleSup">6</span>. Estos regímenes tienen una doble función: citorreducir el linfoma y movilizar los PHSP. La ifosfamida es un alquilante con eficacia probada en el tratamiento de los linfomas, por lo que, con frecuencia, se utiliza en tratamientos de rescate de esta enfermedad. Cuando se emplea a dosis altas, también es efectiva en la movilización de PHSP, por lo que se utiliza en el tratamiento de pacientes refractarios o en recaída en quienes se contemple la posibilidad de realizar un TAPH<span class="elsevierStyleSup">5</span>. Basándose en estos datos, varios grupos<span class="elsevierStyleSup">7,8</span> han descrito la utilización de la combinación de dosis altas de ifosfamida y etopósido con metilprednisolona y G-CSF como tratamiento en pacientes refractarios o en recaída tras la administración de pautas de quimioterapia convencionales. Donato et al<span class="elsevierStyleSup">7</span> analizaron a un grupo de 36 pacientes con LNH tratados con una pauta similar a la que se describe en el presente trabajo, con una eficacia movilizadora también similar: la movilización máxima se alcanzó el día 16 (extremos: 13-23), con una mediana de 2 procedimientos de aféresis y una mediana de células CD34+ recolectadas de 4 3 10<span class="elsevierStyleSup">6</span>/kg. Sin embargo, la toxicidad en dicho estudio fue menor, con menos episodios de neutropenia febril (el 16 frente al 33%). Salar et al<span class="elsevierStyleSup">8</span>, por su parte, realizaron un estudio prospectivo en diversos hospitales españoles con 46 pacientes diagnosticados de LNH en primera recaída o refractarios a quimioterapia. El protocolo consistía en un tratamiento con IFOVM, con la intención de citorreducir y movilizar PH, para continuar el tratamiento con 2 ciclos de DHAP, seguidos de un TAPH. En este estudio 8 pacientes (17%) no movilizaron PHSP, la mediana de células CD34+ recogidas fue de 9,2 3 10<span class="elsevierStyleSup">6</span>/kg y en el 75% de los casos se precisó únicamente un procedimiento de aféresis. Hubo 26 casos (55%) de neutropenia febril, pero no se registraron fallecimientos por esta causa y 27 pacientes (59%) pudieron recibir el TAPH, cifra superior a la de nuestro estudio (42%). El análisis multivariante del estudio de Salar et al mostró que el estado de la enfermedad y la ausencia de signos B se asociaron significativamente a una mayor probabilidad de respuesta con IFOVM/DHAP. Otras pautas que contienen ifosfamida ofrecen resultados similares en cuanto a eficacia movilizadora. Hertzberg et al<span class="elsevierStyleSup">9</span> trataron con un régimen de ifosfamida (a mitad de dosis que la del presente estudio), carboplatino, etopósido y G-CSF a 75 pacientes con linfoma de diversos subtipos histológicos. En este estudio la aféresis se llevó a cabo el día 14, la mediana de células CD34+ recolectadas fue de 4,8 3 10<span class="elsevierStyleSup">6</span>/kg y en un 7% (n = 5) hubo un fracaso de la movilización. Pocali et al<span class="elsevierStyleSup">10</span> utilizaron ifosfamida, epirrubicina, etopósido y G-CSF con resultados de eficacia y toxicidad similares. En los últimos años se han descrito esquemas a los que pueden agregarse nuevos agentes como los anticuerpos monoclonales (anti-CD20) para mejorar la respuesta citorreductora sin influir en la movilización y sin añadir mielotoxicidad al tratamiento.</p><p class="elsevierStylePara">Los resultados del presente estudio demuestran que la combinación de quimioterapia con IFOVM y G-CSF es una pauta citorreducora eficaz en pacientes con LNH en recaída y a la vez permite recolectar PHSP en una proporción aceptable de pacientes, aunque con una toxicidad elevada.</p>" "pdfFichero" => "2v130n05a13116321pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec690461" "palabras" => array:4 [ 0 => "Linfoma" 1 => "Movilización" 2 => "Ifosfamida" 3 => "Etopósido" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec690462" "palabras" => array:4 [ 0 => "Lymphoma" 1 => "Mobilization" 2 => "Ifosfamide" 3 => "Etoposide" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "Fundamento y objetivo: Diversos grupos han aprovechado la quimioterapia de rescate en linfomas en recaída o quimiorresistentes para efectuar una movilización de progenitores hematopoyéticos de sangre periférica. El objetivo de este estudio ha sido evaluar la eficacia y la toxicidad de una pauta movilizadora de progenitores hematopoyéticos de sangre periférica con altas dosis de ifosfamida, etopósido, metilprednisolona (IFOVM) y factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF). Pacientes y método: Se realizaron 24 procedimientos de movilización en pacientes con linfoma, con la pauta IFOVM y G-CSF. La edad mediana fue de 45 años y 13 eran varones. Los subtipos histológicos fueron: difuso de células grandes B (LBDCG) (n = 15), de Hodgkin (n = 2), de Burkitt (n = 2), de células del manto (n = 2), anaplásico (n = 1), T periférico (n = 1) y folicular (n = 1). Resultados: Dos pacientes fallecieron por sepsis en el período de aplasia y 17 (77%) de los restantes movilizaron más de 1,5 3 106 células CD34+/kg (mediana: 7,7 3 106 células CD34+/kg). La aféresis se llevó a cabo el día 17 desde el inicio de la quimioterapia y en 4 pacientes fue preciso realizar 2 aféresis. Dieciséis pacientes (67%) presentaron neutropenia febril. La mediana de tiempo hasta alcanzar una cifra de neutrófilos superior a 1,0 3 109/l y de plaquetas mayor de 20 3 109/l fue de 15 y 16 días, respectivamente. El único factor predictivo de movilización satisfactoria fue el diagnóstico de LBDCG (p = 0,04). Se efectuó trasplante autogénico de progenitores hematopoyéticos a 10 de los 17 pacientes que movilizaron. Conclusiones: La pauta IFOVM y G-CSF produjo una movilización eficaz en los pacientes con linfoma, sobre todo LBDCG, aunque la toxicidad fue elevada." ] "en" => array:1 [ "resumen" => "Background and objective: Several groups have used salvage chemotherapy in relapsed or refractory lymphomas to mobilize peripheral blood stem cells. 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The median time to achieve granulocyte cell count > 1 3 109/l and platelet count > 20 3 109/l was 15 and 16 days, respectively. The only factor predicting successful mobilization was the diagnosis of DLBCL (p = 0.04). Ten patients underwent peripheral blood stem cells transplantation. 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DOI: 10.1157/13116321
Tratamiento de rescate y movilización de progenitores hematopoyéticos de sangre periférica con altas dosis de ifosfamida y etopósido en pacientes con linfoma
High-dose ifosfamide and etoposide regimen as salvage and mobilization therapy for patients with lymphoma
Artículo
Este artículo está disponible en español
Tratamiento de rescate y movilización de progenitores hematopoyéticos de sangre periférica con altas dosis de ifosfamida y etopósido en pacientes con linfoma
Susana Vives, Juan-Manuel Sancho, Jordi Juncà, Joan-Ramon Grifols, Mireia Morgades, Josep-Maria Ribera
10.1157/13116321Med Clin. 2008;130:172-4