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Su presentación clínica es consecuencia de la baja solubilidad de la cistina, cuya precipitación está favorecida a pH ácido, lo que origina la formación de cálculos en el aparato urinario, así como infecciones urinarias recurrentes, cólicos e incluso pérdida total o parcial de la función renal<span class="elsevierStyleSup">3</span>. Se ha estimado que la cistinuria estaría implicada en un 10% de los cálculos renales en niños y en un 1-2% de los encontrados en adultos<span class="elsevierStyleSup">1</span>. En los últimos 10 años se ha realizado notables avances en el estudio de las bases moleculares de la cistinuria y se ha caracterizado un sistema de transporte de aminoácidos denominado b<span class="elsevierStyleSup">0,+</span>, que está formado por una subunidad pesada, rBAT, y una subunidad ligera, identificada como b<span class="elsevierStyleSup">0,+</span>AT, codificadas por los genes denominados SLC3A1 y SLC7A9, respectivamente<span class="elsevierStyleSup">4</span>. El descubrimiento del gen SLC3A1<span class="elsevierStyleSup">5</span> en 1994 (localizado en el cromosoma 2p16.3-p21) y del SLC7A9 en 1999<span class="elsevierStyleSup">6</span> (localizado en el cromosoma 19q12-13.1) ha contribuido a un mejor conocimiento de esta enfermedad y está facilitando la clasificación fenotípica, muy variable y controvertida. Así, desde el punto de vista bioquímico, y según la clasificación más actual<span class="elsevierStyleSup">7</span>, los pacientes con cistinuria se clasifican en 3 tipos: tipo I (MIM220100), tipo no I (MIM600918) y tipo mixto. En el tipo I la transmisión de la cistinuria sigue un modelo autosómico recesivo y, por lo tanto, los heterocigotos tienen una excreción normal de aminoácidos en orina (fenotipo I). En el tipo no I la enfermedad se transmite de un modo dominante con una penetrancia incompleta. Los heterocigotos tipo no I excretan aminoácidos en orina en cantidades superiores a las normales, pero sin llegar a los valores de los pacientes homocigotos (fenotipo no I). Por último, se han descrito pacientes portadores de un alelo tipo no I pero con fenotipo I, que se han clasificado como tipo mixto.</p><p class="elsevierStylePara">El impacto de las variaciones en los genes SLC3A1 y SLC7A9 en la etiología de la cistinuria varía según la zona geográfica y los fenotipos más prevalentes<span class="elsevierStyleSup">8</span>. En general, las mutaciones en el gen SLC3A1 se han asociado a cistinuria tipo I<span class="elsevierStyleSup">9-11</span>, mientras que las mutaciones en el gen SLC7A9 se asociarían a la cistinuria tipo no I<span class="elsevierStyleSup">6,12</span>. Aunque en ambos casos se han descrito modelos animales bien caracterizados<span class="elsevierStyleSup">13,14</span>, también se han encontrado algunos individuos con mutaciones en heterocigosis en alguno de estos genes y que no presentaban el tipo de cistinuria al que se asociaba (p. ej., DupE5-dupE9 en SLC3A1 en heterocigotos con fenotipo tipo no I; G105R en SLC7A9 en heterocigotos tipo I)<span class="elsevierStyleSup">7,15</span>. Por este motivo, Dello Strologo et al<span class="elsevierStyleSup">16</span> proponen una clasificación genética de los pacientes con cistinuria atendiendo a los criterios siguientes: el tipo A estaría causado por mutaciones en el gen SLC3A1 en ambos alelos; los pacientes tipo B tendrían mutaciones en el gen SLC7A9 en ambos alelos, y los pacientes tipo AB tendrían una mutación en el gen SLC3A1 y otra en el gen SLC7A9.</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente nuestro grupo, al realizar un cribado completo de mutaciones en toda la región codificante del gen SLC3A1<span class="elsevierStyleSup">17</span> en familias con cistinuria de la Comunidad Valenciana<span class="elsevierStyleSup">18</span>, ha obtenido una prevalencia muy baja de éstas e hipotetizado un mayor impacto de las variaciones en el gen SLC7A9 en esta población. En los últimos 5 años se ha descrito más de 60 mutaciones en dicho gen<span class="elsevierStyleSup">6,7,15,19-22</span>, de las cuales la mutación G105R es la más prevalente en la población analizada por el Consorcio Internacional de Cistinuria<span class="elsevierStyleSup">6,7</span>. Por ello, antes de proceder a un cribado completo del gen SLC7A9, nuestro objetivo ha sido investigar la presencia, en familias con cistinuria de la Comunidad Valenciana, de mutaciones en el gen SLC7A9 que se hayan descrito como más frecuentes en otras poblaciones (P52L, N58_G79del22, G63R, G105R, T123M, V170M, A182T, V188M, c.614dupA, G259R, L283F, A316V y R333W)<span class="elsevierStyleSup">7,15,19-22</span> y estudiar su asociación con las manifestaciones clínicas de la enfermedad.</p><p class="elsevierStylePara">Pacientes y método</p><p class="elsevierStylePara">La selección de pacientes con cistinuria se realizó atendiendo a los criterios clínicos y bioquímicos ampliamente descritos con anterioridad<span class="elsevierStyleSup">23</span>. Brevemente, se incluía a los individuos en el estudio si: a) habían presentado positividad del test de Brand<span class="elsevierStyleSup">24</span> durante el primer año de vida en niños identificados a través de un programa de cribado neonatal de aminoácidos en orina realizado en la Unidad de Metabolopatías del Hospital Infantil La Fe durante los años 1983-1986, y/o b) habían formado y/o expulsado cálculos de cistina, cuya composición se hubiera determinado tras un análisis químico. La confirmación final del diagnóstico se realizó mediante la cuantificación en orina de cistina, lisina, arginina y ornitina a través de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) y su comparación con los valores de referencia en nuestra población. Se consideró paciente con cistinuria a la persona cuyas concentraciones de al menos uno de los 4 aminoácidos cuantificados y la suma total de ellos fuesen superiores a los valores de referencia<span class="elsevierStyleSup">23</span>. A partir del caso índice se incluyó en el estudio a las personas pertenecientes a su árbol genealógico. Los individuos clasificados como familiares eran parientes de primer o segundo grado del caso índice y no cumplían el criterio para su inclusión como paciente con cistinuria. Para el análisis molecular se incluyó también en el estudio a un grupo de controles sanos no relacionados con las familias con cistinuria; este grupo control se seleccionó a partir de un registro de población de la misma área geográfica y estaba formado por sujetos sanos apareados por sexo y edad (desviación estándar, 3 años) con los casos. Se seleccionaron 2 controles (n = 96) por cada caso (n = 48). De todos los participantes en el estudio se obtuvo el consentimiento informado. De cada participante se obtuvo muestras de sangre y orina para aislar el ADN y para las determinaciones bioquímicas, así como información acerca de variables del estilo de vida mediante cuestionarios. Con objeto de confirmar el diagnóstico de cistinuria se cuantificó la cistina mediante HPLC con prederivatización de la muestra con amonio-7-fluorobenzo-2-oxa-1,3-diazol-4-sulfonato<span class="elsevierStyleSup">25</span>. La cuantificación de lisina, arginina y ornitina en orina se efectuó por HPLC con prederivatización de la muestra con ortoptalaldehído (OPA)<span class="elsevierStyleSup">26</span>. Los resultados obtenidos se expresaron como micromol de aminoácido por gramo de creatinina. Inicialmente las familias de los pacientes con cistinuria se clasificaron en tipo I y tipo no I de acuerdo con el patrón de transmisión de la enfermedad. Las familias tipo I mostraban un patrón de transmisión recesivo, por lo que los portadores de mutaciones carecían de manifestaciones fenotípicas de la enfermedad. Los portadores de las familias tipo no I presentaban una discreta hiperexcreción de aminoácidos en orina. Si no se disponía de información suficiente acerca de alguno de ellos, la familia se clasificaba como de tipo desconocido.</p><p class="elsevierStylePara">Tras la extracción del ADN genómico por métodos estándar, éste se amplificó mediante reacción en cadena de la polimerasa utilizando varios pares de cebadores diseñados de acuerdo con la secuencia del gen SLC7A9 y con las mutaciones de éste que se quería detectar: P52L, N58_G79del22, G63R, G105R, T123M, V170M, A182T, V188M, c.614dupA, G259R, L283F, A316V y R333W (tabla 1). Todas las amplificaciones se efectuaron en un volumen de 50 µl (para 300 y 600 ng de ADN de la muestra). Después de una desnaturalización inicial a 94 ºC durante 5 min se realizaron 35 ciclos con el siguiente protocolo: 30 s a 94 ºC y 30 s a la correspondiente temperatura de anillamiento (tabla 1). Para la extensión del amplificado se utilizó una temperatura de 72 ºC durante 5 min. A continuación se efectuó el análisis de restricción, para lo cual se digirieron los productos de amplificación con las enzimas indicadas en la tabla 1. Las muestras que presentaban un patrón anormal para cualquiera de las mutaciones estudiadas se secuenciaron utilizando el sistema ABI PRISM Dye Terminator Cycle Sequencing Reaction Kit (Perkin-Elmer, PE Applied Biosystems, Foster City, CA, EE.UU.) de acuerdo con un protocolo estándar y con un sistema de análisis de secuenciación ABI.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v127n05-13090704tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Análisis estadístico</p><p class="elsevierStylePara">Se calcularon las prevalencias de cada mutación, así como sus frecuencias alélicas en pacientes con cistinuria, familiares y población general. Se empleó el test de la *<span class="elsevierStyleSup">2</span> de Pearson o el test exacto de Fisher ­cuando el número de casos era menor de 5­ para estudiar la significación estadística de las diferencias de porcentajes entre grupos. Para el estudio de las diferencias de medias de variables cuantitativas se aplicaron técnicas no paramétricas.</p><p class="elsevierStylePara">Resultados</p><p class="elsevierStylePara">Se ha realizado el análisis molecular de 13 mutaciones (P52L, N58_G79del22, G63R, G105R, T123M, V170M, A182T, V188M, c.614dupA, G259R, L283F, A316V y R333W) en el gen SLC7A9 en 20 familias con cistinuria de la Comunidad Valenciana, así como en 96 controles sanos. Las familias estaban formadas por 44 varones y 48 mujeres con edades comprendidas entre los 9 y 72 años. Estos 92 individuos se clasificaron como pacientes con cistinuria (n = 48) y familiares (n = 44) según los criterios descritos en el apartado «Pacientes y método». En un trabajo previo<span class="elsevierStyleSup">18</span>, 6 de estas familias se catalogaron como de tipo desconocido atendiendo a los valores de aminoaciduria observados en los miembros de cada árbol genealógico. Con la información actual, sólo 2 de estas familias siguen siendo clasificadas como de tipo desconocido, mientras que 6 se clasifican como tipo I, 12 como tipo no I y 2 como tipo desconocido. En la tabla 2 se muestran las frecuencias alélicas (número de alelos encontrados del total de alelos analizados) de las 13 mutaciones elegidas por su mayor prevalencia en otras poblaciones, y se detalla también el subgrupo analizado (tipo de paciente con cistinuria, familiar y control). La mutación más prevalente fue la c.614dupA, que se encontró en heterocigosis en 13 pacientes con cistinuria y en 2 familiares. Todos los sujetos pertenecían a 4 familias clasificadas como tipo no I. Esta mutación (denominada anteriormente c.800-801 insA) fue descrita por primera vez por Font et al<span class="elsevierStyleSup">27</span> y consiste en la inserción de una adenina en la posición 614, que cambia el marco de lectura originando una secuencia de parada 3 codones después (L160fsX1). La segunda mutación más prevalente que se encontró fue la G105R, que se detectó en 6 pacientes con cistinuria (uno de ellos en homocigosis) y en un familiar. Todos los sujetos pertenecían a familias tipo no I. La mutación G105R, descrita por primera vez por por Feliubadaló et al<span class="elsevierStyleSup">6</span>, consiste en un cambio de glicina a arginina en el codón 105, localizado en el tercer dominio transmembrana de la proteína implicada en el transporte de cistina. Del resto de mutaciones cribadas, sólo se encontraron portadores de las siguientes variantes genéticas: T123M (3 pacientes con cistinuria tipo no I), N58_G79del22 (2 pacien-tes con cistinuria tipo no I) y R333W (un paciente con cistinuria de tipo desconocido). En total se encontraron 26 alelos mutados en pacientes con cistinuria y 3 alelos mutados en familiares. Tres pacientes con cistinuria eran doble heterocigotos (2 G105R/T123M y uno G105R/N58_G79del22) y uno homocigoto (G105R/G105R); en el resto las mutaciones en el gen SLC7A9 se encontraron en heterocigosis. Todos los individuos pertenecían a 9 familias tipo no I. No se encontró ninguna mutación de las 13 analizadas en los 192 cromosomas controles.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v127n05-13090704tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Veinte alelos mutados de los 29 encontrados (69%) se detectaron en 4 familias de las 9 en que se identificaron mutaciones en el gen SLC7A9. A continuación, y por su especial interés, se describen estas 4 familias participantes en el estudio. En las figuras 1 (familias II y VIII) y 2 (familias XIV y XIX) se muestran el árbol genealógico, las mutaciones en el gen SLC7A9, las concentraciones urinarias de cistina, lisina, arginina, ornitina y su suma, así como las principales manifestaciones fenotípicas relacionadas con cistinuria de los individuos pertenecientes a estas 4 familias (cristales de cistina en orina, formación de cálculos, cólicos e infecciones urinarias). En la tabla 3 se muestra la excreción urinaria de cistina, lisina, arginina y ornitina y la suma de pacientes con cistinuria portadores de mutaciones en el gen SLC7A9. Se encontraron diferencias estadísticamente significativas (p < 0,05) en los valores de arginina y ornitina entre los homocigotos G105R/G105R y los dobles heterocigotos G105R/+. Asimismo, al comparar el grupo de homocigotos y el de heterocigotos, sólo se encontraron diferencias estadísticamente significativas en los valores urinarios de lisina, ornitina y la suma de ambas entre los homocigotos G105R/G105R y los heterocigotos G105R. No se observaron diferencias estadísticamente significativas (p > 0,05) al comparar los valores urinarios de cistina, lisina, arginina, ornitina y su suma entre los pacientes con cistinuria portadores de las diferentes mutaciones en heterocigosis en el gen SLC7A9.</p><p class="elsevierStylePara"><a href="Figura.%201.%20Árboles%20genealógicos,%20presencia%20de%20mutaciones%20en%20el%20gen%20SLC7A9,%20concentraciones%20urinarias%20de%20cistina,%20lisina,%20arginina,%20ornitina%20y%20su%20suma%20(µmol/g%20de%20creatinina),%20edad,%20presencia%20de%20cristales%20de%20cistina%20(CC)%20en%20la%20orina,%20infecciones%20urinarias%20(IU),%20cólicos%20y%20expulsión%20de%20cálculos%20en%20pacientes%20con%20cistinuria%20y%20familiares%20de%20las%20familias%20II%20y%20VIII.%20Las%20flechas%20indican%20los%20casos%20índices.%20Intervalos%20normales%20de%20excreción%20urinaria%20de%20aminoácidos%20(µmol/g%20de%20creatinina):%20cistina,%200-160;%20lisina,%200-374;%20arginina,%200-61;%20ornitina,%200-53;%20suma%20de%20todas,%200-534.%20*Individuos%20clasificados%20como%20pacientes%20con%20cistinuria%20de%20acuerdo%20con%20su%20excreción%20urinaria%20de%20aminoácidos.%20" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="2v127n05-13090704tab03.gif"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura. 1. Árboles genealógicos, presencia de mutaciones en el gen SLC7A9, concentraciones urinarias de cistina, lisina, arginina, ornitina y su suma (<span class="elsevierStyleItalic">µ</span>mol/g de creatinina), edad, presencia de cristales de cistina (CC) en la orina, infecciones urinarias (IU), cólicos y expulsión de cálculos en pacientes con cistinuria y familiares de las familias II y VIII. Las flechas indican los casos índices. Intervalos normales de excreción urinaria de aminoácidos (<span class="elsevierStyleItalic">µ</span>mol/g de creatinina): cistina, 0-160; lisina, 0-374; arginina, 0-61; ornitina, 0-53; suma de todas, 0-534. <span class="elsevierStyleSup"> *</span>Individuos clasificados como pacientes con cistinuria de acuerdo con su excreción urinaria de aminoácidos.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v127n05-13090704tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig. 2. Árboles genealógicos, presencia de mutaciones en el gen SLC7A9, concentraciones urinarias de cistina, lisina, arginina, ornitina y su suma (<span class="elsevierStyleItalic">µ</span>mol/g de creatinina), edad, presencia de cristales de cistina (CC) en la orina, infecciones urinarias (IU), cólicos y expulsión de cálculos en pacientes con cistinuria y familiares de las familias XIV y XIX. Las flechas indican los casos índices. Intervalos normales de excreción urinaria de aminoácidos (<span class="elsevierStyleItalic">µ</span>mol/g de creatinina): cistina, 0-160; lisina, 0-374; arginina, 0-61; ornitina, 0-53; suma de todas, 0-534. *Individuos clasificados como pacientes con cistinuria de acuerdo con su excreción urinaria de aminoácidos. </p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v127n05-13090704tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Discusión</p><p class="elsevierStylePara">En este estudio se ha realizado un análisis molecular de 13 mutaciones frecuentes del SLC7A9 en 20 familias con cistinuria de la Comunidad Valenciana (6 clasificadas como tipo I, 12 como tipo no I y 2 como tipo desconocido), así como en controles sanos no relacionados. La mayor frecuencia de familias tipo no I (60%) frente a las tipo I (30%) en nuestra comunidad nos hacía pensar en un impacto mayor de las mutaciones en el gen SLC7A9 que en el gen SLC3A1, más ligado a la cistinuria tipo I<span class="elsevierStyleSup">12</span>. En un trabajo previo<span class="elsevierStyleSup">18</span> en el que nuestro grupo analizó mutaciones y polimorfismos mediante cribado completo de las zonas codificantes del gen SLC3A1 en todas estas familias, tan sólo encontramos variantes genéticas en el gen SLC3A1 en 6 de las 20 estudiadas (30%); de ellas, un 83,3% eran tipo I, lo que revela el bajo impacto del gen SLC3A1 en esta población. Por el contrario, al analizar tan sólo 13 variantes en el gen SLC7A9, seleccionadas por su frecuencia en otras poblaciones<span class="elsevierStyleSup">7,15,19-22</span>, se encontraron 5 de ellas (N58_G79del22, G105R, T123M, c.614dupA y R333W) en pacientes con cistinuria que han permitido explicar 26 de los 96 alelos (27%) de los pacientes con cistinuria sin haber realizado el cribado completo del gen, como en el caso del SLC3A1. Dado que una de estas mutaciones se encontró en una familia de tipo desconocido, si restringimos el análisis a las familias tipo no I, el porcentaje de alelos con cistinuria explicados aumenta a un 32,9% (25 de 76 alelos). A pesar de que se han encontrado mutaciones en 25 alelos en personas con cistinuria tipo no I, la frecuencia de las mutaciones P52L, G63R, V170M, A182T, V188M, G259R, L283F y A316V ha sido cero. Este hecho llama la atención porque para realizar este estudio se han elegido precisamente las mutaciones descritas como más frecuentes en otras poblaciones<span class="elsevierStyleSup">7,15,19-22</span>, la mayoría de ellas descritas por el Consorcio Internacional de Cistinuria<span class="elsevierStyleSup">7</span>, que analiza, mayoritariamente, a pacientes con cistinuria de países mediterráneos (un 30,5% españoles, un 55,5% italianos y un 7,3% israelíes), de gran proximidad geográfica con la población de la Comunidad Valenciana.</p><p class="elsevierStylePara">El origen fundamentalmente mediterráneo de esta población también puede influir en que se detecte un mayor número de mutaciones en el gen SLC7A9 en pacientes clasificados como tipo no I en comparación con otras poblaciones. Así, Font et al<span class="elsevierStyleSup">27</span> describen que el porcentaje de alelos con cistinuria tipo no I explicados por mutaciones en el gen SLC7A9 es de un 79%, mientras que Botzenhart et al<span class="elsevierStyleSup">22</span>, que también analizan toda la región codificante del gen SLC7A9 en niños de origen alemán y turco, sólo encuentran un 25% (2 de 8) de los alelos con cistinuria tipo no I con mutaciones en el gen SLC7A9.</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto a la distribución de frecuencias, en nuestra población la mutación más frecuente en los pacientes con cistinuria tipo no I fue la c.614dupA, que se encontró en 13 alelos de 76 (17,1%). El resto de mutaciones halladas presen taron la siguiente frecuencia: la G105R un 9,2%, la T123M un 3,9% y la N58_G79del22 un 2,6%. Además, se encontró un alelo portador de la variante R333W de los 4 pertenecientes a pacientes con cistinuria de tipo desconocido (25%). Este dato contrasta con el hecho de que hasta la fecha la mutación más prevalente encontrada en otras poblaciones ha sido la variante genética G105R. Su frecuencia en familias de pacientes con cistinuria tipo no I depende del origen étnico de la población; así, su frecuencia en población alemana se ha estimado en un 6,7%<span class="elsevierStyleSup">8</span>, en población italiana en un 8,3%<span class="elsevierStyleSup">8</span>, en población yugoslava en un 6,3%<span class="elsevierStyleSup">8</span> y en población turca en un 5,0%<span class="elsevierStyleSup">8</span>; la frecuencia más alta es la encontrada en una muestra formada por población italiana, española, israelí, belga, portuguesa, suiza, inglesa y alemana, donde fue del 27,4%<span class="elsevierStyleSup">7</span>. En nuestra población, de los 15 alelos portadores de la mutación c.614dupA, 10 (66,7%) pertenecían a 2 familias tipo no I. El caso índice de la familia II (II-3) se identificó en el programa de cribado neonatal para cistinuria. Tanto los padres (II-1 y II-2) como su hermana (II-4), 4 años mayor, eran asintomáticos. En la rama materna había antecedentes de litiasis, pero no pudieron obtenerse datos bioquímicos. El análisis de la variante c.614dupA en esta familia mostró que tanto el caso índice como su padre (clasificados como pacientes con cistinuria de acuerdo con la excreción urinaria de aminoácidos), su tío paterno y su abuela paterna (clasificados como familiares de acuerdo con la excreción urinaria de aminoácidos) eran portadores en heterocigosis de esta mutación. Este hecho contrasta con la clasificación fenotípica de la cistinuria, en la cual en el fenotipo no I (asociado a variaciones en el gen SLC7A9) los heterocigotos tipo no I excretan aminoácidos en orina en cantidades superiores a las normales, pero sin llegar a los valores de los pacientes homocigotos. Sin embargo, Font-Llitjos et al<span class="elsevierStyleSup">7</span> también encontraron un 14% de heterocigotos SLC7A9 con fenotipo I, por lo que apoyan la clasificación propuesta por Dello Strologo et al<span class="elsevierStyleSup">16</span>, basada en el genotipo, no en el fenotipo.</p><p class="elsevierStylePara">Al contrario que en la familia II, en la familia XIV todos los portadores de la mutación c.614dupA tienen unos valores de aminoácidos en orina superiores al intervalo de la normalidad. Esta familia se seleccionó a través del caso índice, XIV-3, que presenta continuos cólicos con expulsión de piedras desde la edad de 10 años. El resto de los familiares permanecen totalmente asintomáticos. El hecho de que la mutación c.614dupA, consistente en un cambio del marco de lectura y una terminación prematura de la traducción, con la consiguiente formación de un polipéptido no funcional, puede, sorprendentemente, causar tanto un fenotipo grave como moderado, e incluso normal, apoya la hipótesis publicada por Leclerc et al<span class="elsevierStyleSup">15</span> y Font et al<span class="elsevierStyleSup">27</span> de que otros factores, además de mutaciones en el gen SLC7A9, contribuyen al fenotipo final.</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto a la mutación G105R, descrita como más prevalente en otras poblaciones y cuyo cambio de aminoácido neutraliza casi totalmente la actividad transportadora, se encontró en 3 familias de pacientes con cistinuria tipo no I. En una de ellas, la familia XVIII, el portador de la mutación lo era en homocigosis y sus valores de lisina, arginina y ornitina (tabla 3) eran superiores a los encontrados en pacientes con cistinuria heterocigotos o dobles heterocigotos para mutaciones en el gen SLC7A9. En las otras 2 se encontraron portadores heterocigotos y dobles heterocigotos. Al caso índice de la familia VIII, VIII-3, se le diagnosticó de cistinuria durante el programa de cribado neonatal. El análisis de las variantes genéticas N58_G79del22 y G105 R en esta familia mostró que VIII-3 y VIII-5 eran portadores en heterocigosis para la variante G105R y su madre era doble heterocigoto G105R/ N58_G79del22. En esta familia, los portadores en heterocigosis de la mutación G105R muestran valores de cistina en orina (395 µmol/g de creatinina y 328 µmol/g de creatinina) discretamente inferiores a los del portador doble heterocigoto (970 µmol/g de creatinina). Sin embargo, en la familia XIX nos encontramos con una situación diferente. El análisis genético de las mutaciones G105R y T123M en esta familia mostró que ambos hermanos (XIX-3 y XIX-4) eran doble heterocigotos G105R/T123M, el padre era portador en heterocigosis de la mutación T123M y la madre de la mutación G105R. Los valores de cistina en orina de un hermano (338 µmol/g de creatinina) y del padre son similares (384 µmol/g de creatinina) e inferiores a los del otro hermano (533 µmol/g de creatinina). La madre, aun siendo portadora de la mutación G105R, presenta unos valores de aminoácidos en orina dentro del intervalo de la normalidad.</p><p class="elsevierStylePara">No hemos encontrado ninguna familia en la que ocurran simultáneamente mutaciones en los genes SLC7A9 y SLC3A1. Sin embargo, dado que no hemos realizado el cribado completo del gen SLC7A9, no podemos descartar esta posibilidad. Por otra parte, el Consorcio Internacional de Cistinuria también aisló e identificó mutaciones en el gen SLC7A9<span class="elsevierStyleSup">6,7,27</span> en pacientes con cistinuria tipo no I. En nuestro estudio, todas las mutaciones en el gen SLC7A9 se han identificado en pacientes con cistinuria de familias en que el modo de transmisión de la enfermedad era dominante (tipo no I). Sin embargo, hemos observado que estas mutaciones también aparecen en sujetos no clasificados como pacientes con cistinuria y que presentan el denominado fenotipo I. En un trabajo reciente, Font-Llitjos et al<span class="elsevierStyleSup">7</span> encontraron portadores en heterocigosis de las mutaciones A182T, T123M, V170M, c.614dupA, G105R y R333W que también presentaban fenotipo I. Varias de estas mutaciones comprometen residuos muy conservados en otras especies que originan proteínas muy alteradas. Por este motivo, se plantea que, además de la baja actividad residual que puedan tener estos transportadores de aminoácidos en los pacientes con alelos mutados, deben de existir otros factores (genéticos o ambientales) que contribuyan a los diferentes fenotipos urinarios de los portadores en heterocigosis de mutaciones en el gen SLC7A9.</p><p class="elsevierStylePara">En conclusión, el aAN CLASS=s10>SLC7A9 en familias de pacientes con cistinuria indica un mayor impacto de éste en la etiología de la cistinuria en la Comunidad Valenciana que las variaciones en el gen SLC3A1. Además, la especificidad de población de estas variaciones requiere la realización de un cribado completo del gen en esta población. Por otra parte, la amplia variación de las manifestaciones fenotípicas de la enfermedad dentro de familias que comparten las mismas mutaciones induce a pensar que otros factores genéticos (mutaciones en genes de otros transportadores o asociados a hipocitraturia, hiperuricemia, hiperuricosuria, hipercalciuria, etc.) y ambientales (ingesta de agua, dieta, ejercicio físico, etc.) contribuyen al fenotipo final del paciente con cistinuria.</p>" "pdfFichero" => "2v127n05a13090704pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec223044" "palabras" => array:6 [ 0 => "Cistinuria" 1 => "Gen SLC7A9" 2 => "Gen SLC3A1" 3 => "Mutaciones" 4 => "Aminoácidos dibásicos en orina" 5 => "Cálculos renales" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec223045" "palabras" => array:6 [ 0 => "Cystinuria" 1 => "SLC7A9 gene" 2 => "SLC3A1 gene" 3 => "Variations" 4 => "Dibasic aminoacids in urine" 5 => "Renal calculi" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "Fundamento y objetivo: Investigar la presencia de mutaciones en el gen SLC7A9, descritas como más prevalentes en otras poblaciones, en familias con cistinuria en población mediterránea española y su asociación con manifestaciones clínicas de la enfermedad. Pacientes y método: Se estudió a 20 familias con cistinuria (6 tipo I, 12 tipo no I y 2 de tipo desconocido), incluidos 48 pacientes con cistinuria y 44 familiares. Se aisló el ADN y se realizó el análisis molecular de 13 mutaciones en el gen SLC7A9 (P52L, N58_G79del22, G63R, G105R, T123M, V170M, A182T, V188M, c.614dupA, G259R, L283F, A316V y R333W). Se estudió la asociación de estas mutaciones con las concentraciones de aminoácidos en orina, formación de cálculos, infecciones urinarias, cólicos y otras manifestaciones clínicas. Resultados: De las 13 mutaciones investigadas, la más prevalente fue la c.614dupA, que se encontró en heterocigosis en 13 pacientes con cistinuria (17,1%) y en 2 familiares, todos ellos pertenecientes a 4 familias clasificadas como tipo no I. Las mutaciones G105R (9,2%), T123M (3,9%) y N58_G79del22 (2,6%) se detectaron sólo en pacientes con cistinuria tipo no I, mientras que se encontró un alelo portador de la variante R333W en un paciente de una familia en que el tipo desconocido y un alelo portador de G105R en un familiar tipo no I. Conclusiones: Aunque no se ha realizado el cribado completo del gen SLC7A9, los resultados obtenidos apuntan a que las variaciones en el gen SLC7A9 tienen un mayor impacto en la etiología de la cistinuria en esta población que las variaciones en el gen SLC3A1, previamente investigado. 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Results: Of the 13 investigated mutations, the most prevalent mutation in cystinuria patients was c.614dupA (17.1%), which was found in 13 patients in heterozygous state (17.1%) and in 2 relatives, all of them belonging to 4 non type I families. Mutations G105R (9.2%), T123M (3.9%) and N58_G79del22 (2.6%) were detected only in non type I cystinuria patients. Meanwhile, a R333W carrier allele was found in a patient of a unknown family, and a G105R allele in a relative of a non type I family. No mutation was found in type I families and no patients with mutations in both SLC3A1 and SLC7A9 genes were found in any family. Conclusions: Although we have not carried out the whole screening of SLC7A9 gene, the detection rate of variations in SLC7A9 gene suggests a greater impact of this gene in the etiology of cystinuria in our population than variations in the previously screened SLC3A1 gene. 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DOI: 10.1157/13090704
Variaciones en el gen SLC7A9: impacto de trece mutaciones frecuentes en la etiología de la cistinuria en población mediterránea española
SLC7A9 gene variation: impact of 13 frequent mutations in the etiology of cystinura in a Spanish Mediterranean population
Artículo
Este artículo está disponible en español
Variaciones en el gen SLC7A9: impacto de trece mutaciones frecuentes en la etiología de la cistinuria en población mediterránea española
Francesc Francés, Olga Portolés, Dolores Corella, José V Sorlí, Antonio Sabater, Paula Carrasco, Marisa Guillén
10.1157/13090704Med Clin. 2006;127:161-6