Variaciones en el gen SLC7A9: impacto de trece mutaciones frecuentes en la etiología de la cistinuria en población mediterránea española

Fundamento y objetivo: Investigar la presencia de mutaciones en el gen SLC7A9, descritas como más prevalentes en otras poblaciones, en familias con cistinuria en población mediterránea española y su asociación con manifestaciones clínicas de la enfermedad. Pacientes y método: Se estudió a 20 familias con cistinuria (6 tipo I, 12 tipo no I y 2 de tipo desconocido), incluidos 48 pacientes con cistinuria y 44 familiares. Se aisló el ADN y se realizó el análisis molecular de 13 mutaciones en el gen SLC7A9 (P52L, N58_G79del22, G63R, G105R, T123M, V170M, A182T, V188M, c.614dupA, G259R, L283F, A316V y R333W). Se estudió la asociación de estas mutaciones con las concentraciones de aminoácidos en orina, formación de cálculos, infecciones urinarias, cólicos y otras manifestaciones clínicas. Resultados: De las 13 mutaciones investigadas, la más prevalente fue la c.614dupA, que se encontró en heterocigosis en 13 pacientes con cistinuria (17,1%) y en 2 familiares, todos ellos pertenecientes a 4 familias clasificadas como tipo no I. Las mutaciones G105R (9,2%), T123M (3,9%) y N58_G79del22 (2,6%) se detectaron sólo en pacientes con cistinuria tipo no I, mientras que se encontró un alelo portador de la variante R333W en un paciente de una familia en que el tipo desconocido y un alelo portador de G105R en un familiar tipo no I. Conclusiones: Aunque no se ha realizado el cribado completo del gen SLC7A9, los resultados obtenidos apuntan a que las variaciones en el gen SLC7A9 tienen un mayor impacto en la etiología de la cistinuria en esta población que las variaciones en el gen SLC3A1, previamente investigado. Además, la amplia variación de las manifestaciones fenotípicas dentro de familias que comparten las mismas mutaciones resalta la importancia de la investigación de otros factores genéticos y/o ambientales.

Background and objective: The aim of this study was to investigate the presence of the most prevalent mutation in the SLC7A9 gene in families of the Mediterranean Spanish population and their association with clinical phenotypes. Patients and method: Twenty cystinuria families were studied (6 type I, 12 non type I, and 2 unknown type), including 48 cystinuria patients and 44 relatives. DNA was isolated and molecular analysis of 13 variations (P52L, N58_G79del22, G63R, G105R, T123M, V170M, A182T, V188M, c.614dupA, G259R, L283F, A316V and R333W) in the SLC7A9 gene was undertaken. Association studies between these mutations and urinary aminoacid concentrations, stones, urinary infections, colics and other clinical traits were carried out. Results: Of the 13 investigated mutations, the most prevalent mutation in cystinuria patients was c.614dupA (17.1%), which was found in 13 patients in heterozygous state (17.1%) and in 2 relatives, all of them belonging to 4 non type I families. Mutations G105R (9.2%), T123M (3.9%) and N58_G79del22 (2.6%) were detected only in non type I cystinuria patients. Meanwhile, a R333W carrier allele was found in a patient of a unknown family, and a G105R allele in a relative of a non type I family. No mutation was found in type I families and no patients with mutations in both SLC3A1 and SLC7A9 genes were found in any family. Conclusions: Although we have not carried out the whole screening of SLC7A9 gene, the detection rate of variations in SLC7A9 gene suggests a greater impact of this gene in the etiology of cystinuria in our population than variations in the previously screened SLC3A1 gene. The wide variation of phenotypical traits in subjects of families with the same mutations suggests that further investigation of other genetic and/or environmental factors should be carried out.