La reproducibilidad de las investigaciones biomédicas: Quo vadis?

Dal-Ré, Rafael; Bernad, Antonio; Garesse, Rafael
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&#191;Hay que deducir&#44; por tanto&#44; que la investigaci&#243;n b&#225;sica y precl&#237;nica &#8211;por ejemplo&#44; la realizada en l&#237;neas celulares y en animales de experimentaci&#243;n&#8211; es responsable&#44; siquiera en parte&#44; de esta alta tasa de fracasos en el desarrollo cl&#237;nico de nuevos medicamentos&#63; As&#237; parece&#44; cuando una regla no escrita entre las compa&#241;&#237;as de capital riesgo se&#241;ala que al menos el 50&#37; de los estudios precl&#237;nicos publicados por investigadores acad&#233;micos&#44; incluso en las revistas de m&#225;ximo prestigio&#44; no pueden ser replicados en laboratorios de la industria biofarmac&#233;utica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; De hecho&#44; una estrategia habitual entre las compa&#241;&#237;as de capital riesgo es la de exigir la validaci&#243;n de los resultados publicados&#44; bien por otros laboratorios acad&#233;micos&#44; bien por compa&#241;&#237;as privadas ajenas al grupo de la investigaci&#243;n original<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Esto&#44; sin embargo&#44; no siempre ocurre&#44; y en ciertos casos&#44; una serie de estudios precl&#237;nicos mal dise&#241;ados y comunicados pueden haber conducido a la realizaci&#243;n de ensayos cl&#237;nicos&#44; de los que no se obtuvieron resultados positivos pero en los que s&#237; se expuso a los participantes a riesgos y efectos secundarios de forma innecesaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Qu&#233; sabemos hoy de la reproducibilidad de las investigaciones en biomedicina</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde hace siglos&#44; la ciencia se ha corregido a s&#237; misma&#46; El m&#233;todo cient&#237;fico provee un marco sistem&#225;tico para la formulaci&#243;n y&#44; mediante la m&#225;xima de ensayo y error&#44; el refinamiento de hip&#243;tesis&#46; El conjunto se sustenta en la capacidad de los investigadores de reproducir los resultados de sus experimentos&#44; clave para tener confianza en la veracidad de los resultados obtenidos&#44; y as&#237; poder plantear nuevas investigaciones&#46; Un hallazgo que no puede ser replicado pierde credibilidad&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La reproducibilidad se puede referir tanto a la capacidad de reproducir unos resultados &#8211;usando los mismos datos originales&#8211; por investigadores independientes al grupo de investigadores inicial como a la generaci&#243;n de nuevos datos que sustenten las conclusiones del experimento inicial&#46; Aqu&#237; se entender&#225; siempre la segunda acepci&#243;n del t&#233;rmino&#44; excepto cuando se indique lo contrario&#46; En todo caso&#44; la variabilidad biol&#243;gica implica que no se debe esperar que se repliquen todos y cada uno de los resultados de una investigaci&#243;n previa&#44; aunque s&#237; que se confirmen las mismas conclusiones clave de aquella<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante los &#250;ltimos a&#241;os muchos art&#237;culos&#44; en revistas cient&#237;ficas y generalistas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#44; han se&#241;alado la falta de reproducibilidad de la investigaci&#243;n biom&#233;dica&#44; que&#44; sin duda&#44; est&#225; relacionada con que se estime que un 85&#37; de aquella se desperdicie<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Esto&#44; junto con estudios que demuestran que el n&#250;mero de art&#237;culos retractados ha aumentado de forma exponencial en los &#250;ltimos a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; ha contribuido a que la opini&#243;n p&#250;blica haya reducido su nivel de confianza en la ciencia&#58; solo una minor&#237;a &#40;el 36&#37;&#41; de los americanos cree que la informaci&#243;n procedente de los cient&#237;ficos es exacta y fiable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La irreproducibilidad de las investigaciones que afecta a los estudios precl&#237;nicos tiene una especial relevancia&#44; ya que&#44; como se ha comentado&#44; los resultados positivos pueden conducir a que se inicie la investigaci&#243;n con seres humanos&#46; Las compa&#241;&#237;as biofarmac&#233;uticas interesadas en los resultados de una investigaci&#243;n precl&#237;nica acad&#233;mica suelen intentar reproducir &#171;el experimento&#187; para validar los resultados publicados&#46; A este respecto&#44; 2 estudios alarmaron a la comunidad cient&#237;fica&#46; Uno&#44; realizado por investigadores de Bayer&#44; mostr&#243; que obtuvieron unos resultados completamente en consonancia con los publicados en solo el 20-25&#37; de 67 proyectos &#40;47 de oncolog&#237;a&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Posteriormente&#44; investigadores de Amgen intentaron reproducir los resultados de 53 art&#237;culos de alto impacto en oncolog&#237;a y solo lo lograron en 6 &#40;el 11&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; El que algunos de estos productos oncol&#243;gicos alcancen la investigaci&#243;n cl&#237;nica y se ensayen en pacientes con un tipo de c&#225;ncer para el que los productos no han mostrado realmente eficacia precl&#237;nica explicar&#237;a parte de los fracasos que se observan en los ensayos cl&#237;nicos&#46; De hecho&#44; oncolog&#237;a es el &#225;rea terap&#233;utica con una m&#225;s alta tasa de fracasos en el desarrollo cl&#237;nico&#58; los productos oncol&#243;gicos suponen el 30&#37; de todos los nuevos medicamentos que iniciaron la fase 2 que acaban por fracasar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; La tasa media de traslaci&#243;n con &#233;xito de los resultados en modelos animales a ensayos cl&#237;nicos en oncolog&#237;a no alcanza el 8&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La investigaci&#243;n con seres humanos&#44; mucho m&#225;s compleja y costosa que la precl&#237;nica&#44; muchas veces&#44; simplemente&#44; no se puede replicar&#46; Pi&#233;nsese&#44; por ejemplo&#44; en los ensayos cl&#237;nicos de efectividad comparativa y en los grandes estudios prospectivos de cohorte&#44; que requieren de cientos o miles de participantes estudiados durante tiempos prolongados&#46; A pesar de esto&#44; hay ciertos datos que nos indican que la situaci&#243;n no es mucho mejor a la descrita con la investigaci&#243;n precl&#237;nica&#46; Basten 2 ejemplos&#46; En ensayos cl&#237;nicos controlados no se pudo confirmar ninguna de las conclusiones fundamentales de 52 estudios epidemiol&#243;gicos observacionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Como replicar ensayos cl&#237;nicos es muy costoso &#8211;y no es &#233;tico exponer a nuevos pacientes a placebo o a intervenciones que se sabe tienen una relaci&#243;n beneficio&#47;riesgo inferior a otras&#8211;&#44; se eval&#250;a la calidad de las publicaciones reanalizando los datos originales&#46; Pues bien&#44; el 35&#37; de los rean&#225;lisis publicados de ensayos cl&#237;nicos dieron lugar a diferencias en los resultados respecto de los originalmente publicados&#44; que afectaban a los tipos y al n&#250;mero de pacientes que deber&#237;an ser tratados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Hay que destacar que&#44; habitualmente&#44; las agencias de regulaci&#243;n exigen &#8211;excepto para oncolog&#237;a&#8211; la realizaci&#243;n de 2 &#40;o m&#225;s&#41; ensayos confirmatorios de eficacia &#40;fase 3&#41; para la autorizaci&#243;n de nuevos medicamentos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#59; estos 2 ensayos&#44; en la mayor&#237;a de los casos son pr&#225;cticamente id&#233;nticos &#40;en criterios de selecci&#243;n&#44; posolog&#237;a y variables de evaluaci&#243;n&#41;&#44; lo que viene a ser una replicaci&#243;n simult&#225;nea&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En psicolog&#237;a &#40;y psiquiatr&#237;a&#41; la situaci&#243;n es todav&#237;a m&#225;s preocupante si cabe&#46; Se sabe que la tasa de publicaci&#243;n de estudios con resultados &#171;positivos&#187; &#40;el 92&#37;&#41; se sit&#250;a en el primer puesto de todas las ciencias naturales y sociales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; En 2011 se inici&#243; un singular proceso de replicaci&#243;n por 270 psic&#243;logos de todo el mundo de 100 estudios de psicolog&#237;a publicados en 2008&#46; Primero se public&#243; el dise&#241;o experimental de la replicaci&#243;n de cada estudio &#8211;con la participaci&#243;n de los autores del estudio original si as&#237; lo estimaron oportuno&#8211;&#44; luego se recibieron en abierto las revisiones de expertos de cada estudio&#44; y solo despu&#233;s se llevaron a cabo y se inform&#243; p&#250;blicamente de los resultados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Aunque el 97&#37; de los 100 estudios originales presentaban resultados estad&#237;sticamente significativos &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41;&#44; entre los repetidos solo en el 47&#37; se pudieron replicar los resultados&#59;&#59; adem&#225;s&#44; la magnitud del efecto medio entre los estudios replicados fue la mitad de la de los originales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Hay que resaltar&#44; sin embargo&#44; que&#44; como dice Nosek&#44; el impulsor de este macroejercicio de replicaci&#243;n&#44; con los datos obtenidos no se puede saber qu&#233; trabajo &#8211;el original o el replicado&#8211; es el que obtuvo los resultados verdaderos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Un ejercicio similar para replicar 50 estudios precl&#237;nicos de oncolog&#237;a publicados y de alto impacto est&#225; ya en marcha<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Causas de la falta de reproducibilidad de las investigaciones biom&#233;dicas</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad&#44; se calcula que la tasa de irreproducibilidad acumulada en la investigaci&#243;n precl&#237;nica alcanza el 53&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Entre las principales razones que provocan la falta de reproducibilidad de las investigaciones hay que mencionar&#58; a&#41; los errores en el dise&#241;o del estudio&#59; b&#41; los problemas en los reactivos biol&#243;gicos y materiales de referencia&#44; y c&#41; los sesgos y errores en el an&#225;lisis y la comunicaci&#243;n de los resultados&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As&#237;&#44; por ejemplo&#44; en 2&#46;671 estudios publicados entre 1991 y 2011&#44; pertenecientes a revisiones sistem&#225;ticas de la eficacia de f&#225;rmacos en 8 modelos animales&#44; se observ&#243; una mejor&#237;a en los porcentajes de aleatorizaci&#243;n &#8211;que pas&#243; del 14 al 42&#37;&#8211; y del enmascaramiento &#8211;que aument&#243; del 16 al 39&#37;&#8211; entre los a&#241;os se&#241;alados&#44; respectivamente&#59; sin embargo&#44; el c&#225;lculo de la muestra no vari&#243;&#44; pasando del 2 al 1&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; En 49 metaan&#225;lisis &#40;que incluyeron 730 estudios&#41; en neurociencias&#44; que estimaron el tama&#241;o del efecto de inter&#233;s&#44; se observ&#243; que el poder estad&#237;stico mediano era de tan solo el 21&#37;&#58; alcanzaba un paup&#233;rrimo 8&#37; en estudios de resonancia magn&#233;tica nuclear&#44; mientras que en los estudios de experimentaci&#243;n animal en laberinto acu&#225;tico <span class="elsevierStyleItalic">&#40;water maze&#41;</span> o radial <span class="elsevierStyleItalic">&#40;radial maze&#41;</span> se situaba en el 18 y 31&#37;&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; El campo para la comunicaci&#243;n de resultados falsos positivos est&#225; m&#225;s que abonado &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Aunque los modelos animales presentan evidentes diferencias biol&#243;gicas con el ser humano&#44; hay una clara inflaci&#243;n de publicaciones con conclusiones exageradas o &#171;superoptimistas&#187; en relaci&#243;n con la eficacia de los productos ensayados&#58; el 80&#37; de los tratamientos eficaces y seguros en modelos animales fracasan en los ensayos cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se estima que entre un 16 y un 36&#37; de las l&#237;neas celulares utilizadas en investigaci&#243;n oncol&#243;gica &#8211;a veces pobremente caracterizadas&#8211; est&#225;n contaminadas con c&#233;lulas de diferentes tipos de c&#225;ncer&#44; constituyendo uno de los factores que m&#225;s pueden influir en la irreproducibilidad de los estudios precl&#237;nicos en oncolog&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Esto conduce a que los investigadores publiquen inadvertidamente resultados prometedores de agentes oncol&#243;gicos frente a ciertos tipos de c&#225;ncer en l&#237;neas celulares que&#44; de hecho&#44; pueden corresponder a otro tipo de neoplasia&#46; Esto se evitar&#237;a adquiriendo las l&#237;neas celulares de un proveedor fiable y&#44; adem&#225;s&#44; valid&#225;ndolas en el laboratorio del investigador&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se sabe que los anticuerpos &#8211;uno de los reactivos m&#225;s com&#250;nmente usados en la investigaci&#243;n biol&#243;gica&#8211; pueden ser tambi&#233;n una importante fuente de irreproducibilidad en ensayos que&#44; por otra parte&#44; han sido correctamente dise&#241;ados y realizados&#46; El uso de anticuerpos pobremente caracterizados&#44; que no est&#225;n adecuadamente validados o que no son validados por los investigadores antes de realizar la investigaci&#243;n de inter&#233;s&#44; puede dar lugar a resultados prometedores pero&#44; en &#250;ltima instancia&#44; in&#250;tiles al no poderse reproducir&#46; En un an&#225;lisis de 49 anticuerpos comerciales&#44; dirigidos a 19 receptores espec&#237;ficos&#44; se constat&#243; que la mayor&#237;a reconoc&#237;a m&#225;s de una prote&#237;na&#44; lo que no los hac&#237;a fiables para distinguir entre varios receptores&#59; en la misma l&#237;nea&#44; un estudio mostr&#243; que el 25&#37; de 246 anticuerpos utilizados en epigen&#233;tica no superaron las pruebas de especificidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la investigaci&#243;n precl&#237;nica es frecuente que se introduzcan procedimientos en el an&#225;lisis no incluidos en el protocolo inicial&#44; de forma que se altera el tratamiento de los datos&#46; As&#237;&#44; no es infrecuente que se realicen an&#225;lisis intermedios&#44; se excluyan datos <span class="elsevierStyleItalic">ad hoc</span>&#44; que la variable principal de evaluaci&#243;n se seleccione <span class="elsevierStyleItalic">post hoc</span> y que se lleven a cabo seudorreplicaciones &#8211;en las que se confunde la replicaci&#243;n t&#233;cnica con la replicaci&#243;n biol&#243;gica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#8211;&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es muy conocido el sesgo de publicaci&#243;n y el sesgo de comunicaci&#243;n selectiva de los resultados en todo tipo de investigaciones&#44; incluidos los ensayos cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> &#8211;para los que se han propuesto diversas medidas correctoras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#8211;&#46; El principal medidor de una carrera acad&#233;mica exitosa es el n&#250;mero de publicaciones en revistas de alto impacto&#46; Esto deviene en que la publicaci&#243;n pase de ser un medio a convertirse en el fin&#44; y que la rapidez necesaria en publicar pueda entorpecer una interpretaci&#243;n equilibrada de los resultados&#46; Los hechos demuestran que esta situaci&#243;n provoca que muchas veces se publiquen resultados &#171;positivos&#187; antes de que se puedan confirmar&#44; reproducir<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;30</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; se estima que el 49&#37; de todos los fondos &#40;p&#250;blicos y privados&#41; destinados a la investigaci&#243;n biom&#233;dica en los EE&#46; UU&#46; se invierte en investigaci&#243;n precl&#237;nica &#40;incluyendo la b&#225;sica&#41;&#44; alcanzando los 56&#46;000 millones de d&#243;lares&#47;a&#241;o&#46; Con una tasa acumulada de irreproducibilidad del 50&#37;&#44; se calcula que anualmente se invierten unos 28&#46;000 millones de d&#243;lares en estudios que no se pueden replicar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">C&#243;mo prevenir la publicaci&#243;n de estudios irreproducibles</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para que la comunidad cient&#237;fica recobre todo su prestigio hay que lograr que las investigaciones cient&#237;ficas se realicen de forma &#237;ntegra&#44; poniendo en marcha iniciativas y medidas a lo largo de toda la vida de un proyecto de investigaci&#243;n&#44; desde su concepci&#243;n hasta la comunicaci&#243;n de los resultados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;31</span></a>&#46; La manera m&#225;s racional para evitar que se publiquen estudios que luego no ser&#225;n reproducibles es que se lleven a cabo con el m&#225;ximo rigor y que las revistas exijan que se describa detalladamente el material y los m&#233;todos utilizados&#58; ello permitir&#225; demostrar que no se han cometido&#44; entre otros&#44; errores de dise&#241;o &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#44; y que&#44; si fue posible&#44; el an&#225;lisis de los datos se realiz&#243; de forma enmascarada&#44; lo que permiti&#243; controlar los sesgos &#40;conscientes e inconscientes&#41; que conducen a muchos investigadores a describir lo que quieren encontrar y desatender lo que realmente muestran los datos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a>&#46; Como se ver&#225; a continuaci&#243;n&#44; hay que realizar y analizar los estudios de investigaci&#243;n precl&#237;nica con los mismos est&#225;ndares de calidad que se exige a la investigaci&#243;n cl&#237;nica desde hace muchos a&#241;os&#46; As&#237;&#44; en la evaluaci&#243;n de un trabajo&#44; Begley<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> enfatiza 6 aspectos que deben ser descritos en el texto y que se recogen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente&#44; para limitar los sesgos de publicaci&#243;n en la experimentaci&#243;n animal se ha propuesto el registro de estos estudios antes de su inicio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Antes&#44; sin embargo&#44; y con el objetivo de mejorar los est&#225;ndares de publicaci&#243;n de los estudios en animales&#44; se acord&#243; la gu&#237;a ARRIVE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#44; que fue respaldada por financiadores y revistas de alto prestigio&#44; pero que&#44; desgraciadamente&#44; no surti&#243; el efecto esperado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As&#237; las cosas&#44; los <span class="elsevierStyleItalic">National Institutes of Health</span> &#40;NIH&#44; &#171;Institutos Nacionales de la Salud&#187;&#41; de los EE&#46; UU&#46; &#8211;la agencia financiadora m&#225;s importante de ciencia precl&#237;nica &#40;incluyendo la b&#225;sica&#41; en el mundo&#8211;&#44; reconociendo que el problema de irreproducibilidad afecta sobre todo a la investigaci&#243;n precl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#44; han publicado una gu&#237;a de c&#243;mo se deben comunicar este tipo de investigaciones que ha sido respaldada por sociedades cient&#237;ficas&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Nature Publishing Group</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Science Journals&#44; PLOS Journals</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">The BMJ</span> y m&#225;s de 30 revistas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46; Como los NIH son conscientes de que en el trasfondo del problema se encuentra una deficiente formaci&#243;n de los investigadores&#44; se est&#225; elaborando un m&#243;dulo de entrenamiento espec&#237;fico&#46; Adem&#225;s&#44; est&#225;n evaluando si a&#241;adir como requisito la validaci&#243;n independiente de los trabajos precl&#237;nicos previos para las solicitudes de ayudas para ensayos cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">El futuro pr&#243;ximo</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los agentes que intervienen en la investigaci&#243;n cient&#237;fica deben contribuir a un cambio de rumbo que&#44; en un tiempo razonable&#44; nos permita afirmar que la gran mayor&#237;a de los estudios cient&#237;ficos en biomedicina son correctamente realizados y comunicados&#44; y que son reproducibles&#46; Esta es la esencia del m&#233;todo cient&#237;fico&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como se ha mencionado&#44; la carrera profesional y acad&#233;mica de los investigadores se fundamenta en publicar con rapidez estudios con resultados positivos&#44; en revistas de alto impacto&#46; Esto permite al investigador tener m&#225;s f&#225;cil acceso a nuevas ayudas para sus proyectos y&#44; por ende&#44; nuevas publicaciones&#44; que acabar&#225;n por otorgarle un reconocimiento acad&#233;mico y profesional&#46; Hay quienes&#44; para romper este c&#237;rculo vicioso&#44; reclaman cambiar el foco del inter&#233;s de la carrera acad&#233;mica de los investigadores y premiar aspectos de la actividad cient&#237;fica que son pr&#225;cticamente ignorados en la actualidad&#44; como&#44; por ejemplo&#44; actuar como revisor de manuscritos y proyectos&#44; facilitar a terceros el acceso a los protocolos y datos de los estudios&#44; formar j&#243;venes investigadores y replicar estudios previos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;37&#44;39</span></a>&#46; No se trata de no considerar la publicaci&#243;n de los resultados cient&#237;ficos&#44; que es y seguir&#225; siendo el principal instrumento de evaluaci&#243;n&#44; pero s&#237; de reducir su extraordinaria importancia actual&#44; que impregna todos los estratos de la actividad cient&#237;fica&#46; En todo caso&#44; las instituciones de investigaci&#243;n deben fomentar la &#171;cultura de la replicaci&#243;n&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Esto&#44; sin embargo&#44; no es f&#225;cil de conseguir cuando actualmente prima la ayuda a investigaciones novedosas sobre las de reproducibilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ya se ha comentado que las revistas cient&#237;ficas y los NIH han tomado importantes decisiones que es de esperar surtan su efecto&#46; Pero tambi&#233;n otras muchas agencias financiadoras deben plantearse como prioridad asegurar la reproducibilidad de las investigaciones que financian&#46; Del mismo modo&#44; las instituciones de investigaci&#243;n y las universidades tienen una responsabilidad capital a este respecto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;37&#44;39</span></a>&#46; Se ha visto que las 5 instituciones m&#225;s prestigiosas de Reino Unido en experimentaci&#243;n animal fracasan estrepitosamente en poner en pr&#225;ctica m&#233;todos para limitar el riesgo de sesgos sistem&#225;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Parecer&#237;a l&#243;gico esperar que los centros no solo formasen adecuadamente a los investigadores&#44; sino que supervisasen la integridad de la investigaci&#243;n que se realiza en sus instalaciones y establecieran unos est&#225;ndares m&#237;nimos de actuaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Es probable que todo esto tarde en llegar a nuestro pa&#237;s&#46; Mientras esto acontece&#44; se deber&#237;a empezar consiguiendo que todos los centros de investigaci&#243;n y las universidades tuvieran publicado un c&#243;digo de buenas pr&#225;cticas de investigaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span></a> y que contasen con un comit&#233; que se ocupe de fomentar la integridad cient&#237;fica y de evaluar los casos de sospecha de falta de esta&#46; Toda instituci&#243;n deber&#237;a asegurarse de que cualquier investigador en pr&#225;cticas recibiese la formaci&#243;n y el entrenamiento necesarios para interiorizar los valores de la integridad cient&#237;fica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a> &#8211;adem&#225;s de adquirir una correcta formaci&#243;n en metodolog&#237;a y estad&#237;stica&#8211;&#46; Parece claro que a la investigaci&#243;n biom&#233;dica le ha llegado el tiempo de &#171;confiar&#44; pero verificar&#187;&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Conflicto de intereses</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Tama&#241;o de la muestra&#58;</span> a menor tama&#241;o&#44; m&#225;s dif&#237;cil es que el resultado obtenido sea verdadero&#46; Un tama&#241;o de la muestra peque&#241;o implica un poder estad&#237;stico bajo&#46; Un poder estad&#237;stico bajo implica una baja probabilidad de encontrar efectos reales&#44; verdaderos&#44; y facilita el hallazgo de resultados falsos positivos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Tama&#241;o del efecto&#58;</span> a menor tama&#241;o del efecto encontrado&#44; menos probable es que el efecto sea verdadero&#46; El poder estad&#237;stico tambi&#233;n est&#225; relacionado con el tama&#241;o del efecto&#46; Con un poder estad&#237;stico bajo&#44; lo m&#225;s probable es que el tama&#241;o del efecto encontrado est&#233; exagerado&#59; adem&#225;s&#44; varios estudios con poder estad&#237;stico bajo dar&#225;n lugar al &#171;efecto vibraci&#243;n&#187;&#44; es decir&#44; a un amplio intervalo en la magnitud de los efectos encontrados de la variable en estudio&#46; Cuando&#44; como ocurre actualmente&#44; la mayor&#237;a de las investigaciones biom&#233;dicas describen tama&#241;os de efecto peque&#241;os&#44; es m&#225;s probable que se describan muchos hallazgos falsos positivos&#46; De hecho&#44; obtener en la actualidad un tama&#241;o de efecto muy grande o altamente significativo debe ser observado con cautela&#44; pues puede ser indicativo de un sesgo importante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Relaci&#243;n entre el hallazgo y los datos previos al estudio&#58;</span> la probabilidad de que un hallazgo sea real&#44; verdadero &#40;es decir&#44; el VPP&#41;&#44; est&#225; fuertemente influido por la probabilidad de que as&#237; sea antes de realizar el estudio&#46; Un ensayo controlado aleatorizado de fase 3 &#40;confirmatorio de eficacia&#41; correctamente realizado&#44; con una probabilidad inicial del 50&#37; de que se alcancen resultados verdaderos y un poder estad&#237;stico del 80&#37;&#44; tiene un VPP del 85&#37;&#58; es decir&#44; en el 85&#37; de las ocasiones el resultado obtenido en el ensayo ser&#225; verdadero&#46; Por el contrario&#44; un ensayo controlado aleatorizado de fase 2 &#40;exploratorio de eficacia&#41; correctamente realizado&#44; con una probabilidad inicial del 20&#37; de que se alcancen resultados verdaderos y un poder estad&#237;stico del 20&#37;&#44; tiene un VPP del 23&#37;&#58; es decir&#44; en el 77&#37; de las ocasiones el resultado obtenido en el ensayo ser&#225; falso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Definici&#243;n de las variables de evaluaci&#243;n&#58;</span> a mayor flexibilidad en la definici&#243;n de las variables&#44; menor probabilidad de que los resultados sean verdaderos&#46; As&#237;&#44; los resultados de un ensayo cl&#237;nico tendr&#225;n m&#225;s probabilidades de ser verdaderos cuando se usan variables bien definidas &#40;por ejemplo&#44; muerte&#41; que si se usan variables con cierto grado de interpretaci&#243;n&#44; como&#44; por ejemplo&#44; las escalas de evaluaci&#243;n&#44; de uso frecuente en psiquiatr&#237;a&#46; Las variables con alto grado de subjetividad favorecen la &#171;vibraci&#243;n&#187; del efecto&#44; dependiendo de los an&#225;lisis estad&#237;sticos realizados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Validez de las variables de evaluaci&#243;n&#58;</span> variables v&#225;lidas son las cl&#237;nicamente relevantes para la enfermedad en estudio&#44; aspecto de especial relevancia cuando se usan escalas de evaluaci&#243;n cl&#237;nica o variables compuestas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Comentario&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Enmascaramiento de los experimentos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Los estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; en animales y las lectura de geles deben realizarse de forma enmascarada o&#44; al menos&#44; el evaluador debe estarlo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Repetici&#243;n de los experimentos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Antes de enviar a publicar los resultados hay que repetir los experimentos&#44; algo que solo se hace de forma excepcional&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Comunicaci&#243;n de todos los resultados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hay que evitar la publicaci&#243;n selectiva de resultados&#44; algo que es dif&#237;cilmente detectable por los revisores&#46; Se deben comprobar las im&#225;genes que&#44; se ha visto&#44; pueden ser manipuladas de forma digital&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Grupos control&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Siempre se debe informar de los resultados obtenidos en el grupo control&#44; algo que no siempre se hace&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Validaci&#243;n de reactivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Es vital tener constancia de que&#44; por ejemplo&#44; los anticuerpos detectan solo el ant&#237;geno de inter&#233;s&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">An&#225;lisis estad&#237;sticos adecuados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Es frecuente el uso de pruebas estad&#237;sticas inadecuadas en los estudios de experimentaci&#243;n animal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">1&#46; <span class="elsevierStyleItalic">An&#225;lisis estad&#237;stico riguroso&#46;</span> La revista debe disponer de un mecanismo que compruebe la exactitud estad&#237;stica de los manuscritos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">2&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Transparencia&#46;</span> Las revistas no deben imponer l&#237;mites &#8211;o tener l&#237;mites generosos&#8211; en la extensi&#243;n de la secci&#243;n de &#171;m&#233;todos&#187;&#46; Las revistas dispondr&#225;n de un procedimiento editorial que asegure la comunicaci&#243;n a revisores y lectores de la informaci&#243;n clave relativa a la metodolog&#237;a y el an&#225;lisis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Normas para una comunicaci&#243;n rigurosa</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Est&#225;ndares&#46;</span> Usar est&#225;ndares aceptados&#44; tales como ARRIVE<span class="elsevierStyleSup">35</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Replicaciones&#46;</span> Comunicar cu&#225;ntas veces se replic&#243; cada experimento y si los resultados se confirmaron por repetici&#243;n y bajo qu&#233; condiciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Estad&#237;stica&#46;</span> Exigir que se informe toda la estad&#237;stica&#44; incluyendo el tipo de an&#225;lisis&#44; el valor exacto de la N&#44; la definici&#243;n de centro y las medidas de dispersi&#243;n y precisi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Aleatorizaci&#243;n&#46;</span> Para todos los estudios con animales&#44; informar como m&#237;nimo sobre si las muestras fueron aleatorizadas y el m&#233;todo utilizado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Enmascaramiento&#46;</span> Para todos los estudios con animales&#44; informar como m&#237;nimo sobre si los investigadores estaban enmascarados para la asignaci&#243;n a los grupos y en la evaluaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Estimaci&#243;n de la muestra&#46;</span> Qu&#233; m&#233;todo estad&#237;stico se utiliz&#243; en el c&#225;lculo de la muestra&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Criterios de inclusi&#243;n y exclusi&#243;n</span>&#46; Se debe informar de cualquier criterio para excluir cualquier dato o sujeto&#44; e incluir todo resultado experimental que haya sido omitido del manuscrito por la raz&#243;n que sea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">3&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Acceso a los datos y el material&#46;</span> Como poco&#44; todos los conjuntos de datos <span class="elsevierStyleItalic">&#40;datasets&#41;</span> en los que se fundamentan las conclusiones del manuscrito deben estar disponibles para el peticionario &#40;cuando &#233;ticamente sea adecuado&#41; durante la evaluaci&#243;n de aquel &#40;por el director de la revista y revisores&#41; y tras petici&#243;n razonable inmediatamente despu&#233;s de su publicaci&#243;n&#46; Se recomendar&#225; depositar el conjunto de datos en repositorios de acceso p&#250;blico y compartir el <span class="elsevierStyleItalic">software</span> &#40;se debe informar si este est&#225; disponible y c&#243;mo obtenerlo&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">4&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Consideraci&#243;n de refutaciones&#46;</span> Al publicar un trabajo&#44; la revista asume la responsabilidad de considerar para su publicaci&#243;n refutaciones de ese trabajo&#44; que deben cumplir los est&#225;ndares de calidad usuales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">5&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Considerar el establecimiento de gu&#237;as de mejores pr&#225;cticas para&#58;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Datos fundamentados en im&#225;genes &#40;por ejemplo&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Western blots</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Descripci&#243;n del material biol&#243;gico que identifique de forma inconfundible los reactivos&#44; en especial&#44; anticuerpos&#44; l&#237;neas celulares y animales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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