INTRODUCCIÓN
La neutropenia se define por un número absoluto de neutrófilos en sangre menor de 1.500/microlitro.
Por su grado de intensidad se puede clasificar en leve (1.000-1.500), donde es poco probable que aparezcan síntomas infecciosos, moderada (500-1.000), en la que aumenta el riesgo de padecer infecciones y grave (< 500), en la que el riesgo de padecer infecciones severas es alto1,2.
La neutropenia inducida por fármacos es una enfermedad grave, de comienzo brusco y que generalmente produce una desaparición selectiva y absoluta de neutrófilos en la sangre, y con frecuencia se acompaña de episodios infecciosos y fenómenos necróticos en mucosas.
En cuanto al mecanismo fisiopatológico, se estima que la mayor parte se produce por un fenómeno inmunoalérgico después de una sensibilización previa independiente de la dosis. Otro mecanismo es el efecto tóxico directo dependiente de la dosis.
EXPOSICIÓN DEL CASO
Se trata de una paciente de 20 años con antecedentes de migrañas y crisis comiciales desde mayo de 2003. Siguió tratamiento con ácido valproico, que suspendió por intolerancia, y lamotrigina y carbamazepina que fueron suspendidas por alteraciones hematológicas. Actualmente seguía tratamiento con levetiracetam (Keppra) desde hacía tres meses (febrero 2005): 500 mg/12 horas, con buen control.
La paciente acude a consulta de Atención Primaria por dolor en la axila izquierda, encontrando un ganglio doloroso a la palpación. Dos días después comienza con fiebre, tiritona y dolor de garganta. La exploración es completamente normal, sin signos de focalidad infecciosa, adenopatías a otro nivel o hepatoesplenomegalia. Se pauta tratamiento con amoxicilina-clavulánico e ibuprofeno y se pide analítica y radiografía de tórax. Clínicamente mejora, pero en la analítica se detecta una neutropenia severa (400 neutrófilos) y plaquetopenia leve, por lo que se deriva a Urgencias y se ingresa. Tras ser valorada por Neurología se decide retirar el tratamiento antiepiléptico por ser el posible origen y tener buen control. A las 48 horas de la retirada se objetiva mejoría de la cifra de neutrófilos (1.390) y plaquetas normales. El resto de pruebas complementarias: velocidad de sedimentación globular (VSG), proteína C reactiva (PCR), anticuerpos anti-virus del herpes simple (anti-VHS), virus varicela zoster (VVZ), anticitomegalovirus (CMV), virus Epstein-Barr (VEB), virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), antitoxoplasma y estudio inmunológico resultaron normales, por lo que se concluyó con el diagnóstico de probable reacción adversa a levetiracetam.
DISCUSIÓN
La neutropenia se puede producir por múltiples causas y a través de distintos mecanismos etiopatogénicos. Las causas más frecuentes son los fármacos y las infecciones, que suponen el 90% del total3. Otras causas menos frecuentes, pero que también se deben tener en cuenta, son: hiperesplenismo, enfermedades autoinmunes, neutropenia idiopática y trastornos de médula ósea (leucemia, anemia aplásica, etc.).
Se admite que cualquier fármaco es capaz de producir neutropenia, aunque las dos terceras partes de los casos son secundarios a unos pocos productos (tabla 1).
La neutropenia secundaria a fármacos se produce con mayor frecuencia en mujeres entre 40 y 70 años, aumentando con la edad, en consumidoras de ansiolíticos o antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y con historia de alergia a otros fármacos4,5. Tiene una baja incidencia, de aproximadamente 5/millón/año, siendo mortal en el 10% de los casos.
El mayor incremento del riesgo se atribuye a dipironas, ticlopidina, calcium dobesilato y antitiroideos. De menor riesgo son los antiepilépticos como la fenitoína o carbamazepina, con una incidencia aproximada del 1/1.0006. En cuanto al levetiracetam, moderno fármaco antiepiléptico de uso en crisis parciales, varios estudios realizados para demostrar la eficacia y tolerabilidad del fármaco manifiestan que los parámetros de laboratorio en conjunto no suelen afectarse demasiado7-9, aunque se ve una pequeña tendencia a disminuir leucocitos y eritrocitos. Tampoco se describió toxicidad orgánica, con más de medio millón de pacientes tratados7. Los efectos secundarios más frecuentes son somnolencia, astenia y discinesias7-9, y en la práctica las alteraciones del comportamiento son la causa más frecuente de interrupción del tratamiento7.
En cuanto a la clínica, después de un período variable de la toma del fármaco, el paciente presenta fiebre, escalofríos, malestar y signos focales de infección. Frecuentemente produce úlceras necróticas no purulentas en la mucosa orofaríngea e infecciones pulmonares. Debe tenerse en cuenta que la ausencia de granulocitos neutrófilos condiciona una menor respuesta inflamatoria y los síntomas y signos de una infección localizada pueden estar ausentes o atenuados. Su evolución y pronóstico dependen de las complicaciones infecciosas hasta que se produce la recuperación de los neutrófilos circulantes.
Actitud ante la neutropenia
1. Ante una neutropenia aislada confirmada en primer lugar hay que descartar el consumo de fármacos o tóxicos y posteriormente buscar signos o síntomas de enfermedad infecciosa que puedan justificarla.
2. La existencia de otras citopenias asociadas es motivo de derivación al especialista.
3. En casos de neutropenia sin etiología clara es necesario realizar otras pruebas complementarias.
Hemocultivos.
Vitamina B12 y ácido fólico (déficit nutricional).
Elemental y sedimento de orina.
Coagulación.
Pruebas de función hepática.
Serología: VHB, virus hepatitis C (VHC), virus hepatitis B (VHB), VIH, brucela, toxoplasma, VVZ y VHS.
Cribado de conectivopatías: anticuerpos antinucleares (ANA), factor reumatoide (FR), PCR, complemento.
Tirotropina (TSH).
Ecografía abdominal (descartar hiperesplenismo).
4. El seguimiento de pacientes asintomáticos con neutropenias leves-moderadas de causa conocida se pueden realizar de forma ambulatoria vigilando la evolución del proceso con hemogramas periódicos (cada 15 días los primeros dos meses y después una vez al mes hasta los 6 meses).
La neutropenia por fármacos puede persistir varias semanas, pero la regeneración se inicia cuando cesa la administración del fármaco, siendo el primer signo de recuperación celular un aumento de monocitos10. Por el contrario, si la neutropenia es grave, dado el riesgo de infecciones severas, se remitirá al paciente para su estudio desde el principio. Cuando no se identifica la causa de la neutropenia tras el estudio el paciente será derivado al especialista para un estudio de la médula ósea.
Correspondencia: A. González Santamaría.
Eulogio Fdez Barros, 5, 3º A.
39600 Muriedas. Cantabria. España.
Correo electrónico: agonzalezs@gap01.scsalud.es
Recibido el 20-07-06; aceptado para su publicación el 01-03-07.
