Las fluoroquinolonas son antimicrobianos con efecto bactericida, administrables por vía oral e intravenosa, altamente eficaces y, en general, bien tolerados. Desde la aparición del ácido nalidíxico en 1962 se han sintetizado nuevos componentes de esta familia que se caracterizan por un espectro antimicrobiano progresivamente más amplio, un perfil farmacocinético más favorable y menos efectos secundarios1, 2 (tabla 1). Sin embargo, tras su comercialización y uso en la población general, en algunos derivados se han detectado efectos adversos graves (insuficiencia renal o hepática agudas y arritmias ventriculares) que han obligado a su retirada del mercado (temafloxacino, trovafloxacino y grepafloxacino) o a suspender los ensayos clínicos que se estaban llevando a cabo con otros (BAY y 3118, clinafloxacino y tosufloxacino).
En los últimos años se ha observado que algunos cambios introducidos en ciertos radicales de la estructura química de las fluoroquinolonas se relacionan con determinados efectos secundarios (fig. 1). En gran medida este conocimiento permite saber a priori los efectos secundarios más probables relacionados con su administración. Sin embargo, el limitado número de pacientes incluidos en los ensayos clínicos en fase III hace que hasta la comercialización y uso en gran escala no tengamos una visión global de los efectos adversos, sobre todo de aquellos que tienen una frecuencia de aparición menor y son potencialmente más graves (tabla 2). En este contexto debemos destacar la importancia de los mecanismos del sistema de farmacovigilancia que han permitido detectar precozmente efectos adversos potencialmente mortales, no sólo relacionados con determinadas fluoroquinolonas, sino también con otros grupos de fármacos.
Fig. 1. Estructura química de las fluoroquinolonas y efectos adversos relacionados. *Temafloxacino, **trovafloxacino.
La inquietud generada en la comunidad médica por la toxicidad de alguna de las nuevas fluoroquinolonas justifica la presente revisión.
Afección digestiva
Los efectos adversos más frecuentes son los gastrointestinales. Según la serie analizada oscilan entre el 3% y el 6%. No se ha observado la existencia de ninguna relación entre las modificaciones de la estructura química y la aparición de alteraciones gastrointestinales. Entre las manifestaciones descritas se incluye, por orden de frecuencia, náuseas, «disconfort» abdominal y diarreas. La colitis pseudomembranosa producida por la toxina del Cl. difficile es excepcional con el empleo de fluoroquinolonas de segunda generación, probablemente por su espectro de acción selectivo frente a bacilos gramnegativos1. Sin embargo, se necesitan estudios más amplios con las nuevas quinolonas de cuarta generación, puesto que su actividad anaerobicida podría facilitar el crecimiento de Cl. difficile que, en general, suele ser resistente.
Afección neurológica
Los síntomas del sistema nervioso central siguen en frecuencia (1%-4%) a los gastrointestinales e incluyen, entre otros, cefalea, mareos, agitación y trastornos del sueño. Raramente se han notificado casos de crisis comiciales, delirio y alucinaciones. Se ha observado que las convulsiones son más frecuentes en pacientes con lesiones cerebrales subyacentes y uso concomitante de teofilina o fenbufeno (antiinflamatorio no esteroideo). La fisiopatología de las convulsiones no es del todo conocida1, 3. Se ha relacionado con el posible antagonismo de los receptores GABAa y/o el estímulo de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA), ejercido a través de los sustituyentes en posición C7. Probablemente contribuya el grado de liposolubilidad y difusión a través de la barrera hematoencefálica.
Manifestaciones cutáneas
Las reacciones cutáneas fototóxicas y/o fotoalérgicas se producen en un 0,5%-2%. Las manifestaciones clínicas varían desde un ligero eritema a una erupción bullosa severa en las áreas expuestas al sol. Otras manifestaciones cutáneas menos frecuentes son urticaria, angioedema, reacciones anafilactoides y vasculitis por hipersensibilidad. Las quinolonas más fototóxicas en general son aquellas que en posición 8 tienen un radical halogenado, en particular los 8 cloro derivados. Estos radicales son inestables y bajo el efecto de la luz ultravioleta de tipo A generan la formación de radicales libres de O24. Como ejemplos de fluoroquinolonas halogenadas en posición 8 se hallan clinafloxacino, sitafloxacino, sparfloxacino y lomefloxacino.
Aparato locomotor
La tendinitis y la rotura tendinosa son complicaciones raras del tratamiento con fluoroquinolonas. Se han descrito con mayor frecuencia asociadas al empleo de pefloxacino5, 6. El tendón de Aquiles es el más frecuentemente afectado y la lesión suele ser bilateral. Se ha relacionado con la quelación de iones de Mg++ en el grupo carboxilo situado en posición 3. Los factores predisponentes incluyen el tratamiento con corticoides y la insuficiencia renal (pacientes en hemodiálisis o trasplantados). Los síntomas se resuelven en poco tiempo tras retirar el fármaco, pero en un 10% de pacientes pueden persistir varias semanas.
Afección hepática
Las fluoroquinolonas de segunda generación se han asociado a casos excepcionales de hepatitis y síndromes de colestasis. Con mayor frecuencia se observa un aumento de las transaminasas de hasta dos veces por encima del valor normal. Sin embargo, el trovafloxacino se ha relacionado con casos de insuficiencia hepática aguda grave. Analizando estos casos encontramos que entre los 2,5 millones de pacientes tratados con esta fluoroquinolona desde febrero de 1998 a junio de 1999 se identificaron 140 eventos hepáticos graves, incluyendo 14 casos de insuficiencia hepática aguda grave. La mayoría de pacientes se recuperaron completamente, pero 5 casos requirieron trasplante hepático. El análisis de los casos no detectó ningún factor predisponente. Las reacciones hepáticas al trovafloxacino ocurrieron entre 1 y 60 días después del inicio de tratamiento, fueron impredecibles y probablemente de carácter inmunoalérgico. Un tercio se acompañaron de manifestaciones de hipersensibilidad y, en una minoría de pacientes, las reacciones se produjeron tras una segunda exposición al fármaco u otras fluoroquinolonas. Entre los primeros 40 pacientes que sufrieron reacciones hepáticas significativas, en 6 casos se detectó hepatitis eosinofílica idiosincrásica en la biopsia hepática (30% de estos pacientes tenían eosinofilia periférica). A consecuencia de todo ello el trovafloxacino fue retirado del mercado.
Manifestaciones cardiovasculares
En la evaluación preclínica de las fluoroquinolonas se demostró que pueden producir efectos cardiovasculares como hipotensión o taquicardia tras su administración intravenosa rápida (probablemente con relación a liberación de histamina). Además, ciertas quinolonas tienen el efecto potencial de producir arritmias por alargamiento del QT corregido (QTc). En estudios preclínicos el 2,9% de los pacientes que recibían sparfloxacino sufrieron cambios en el intervalo QTc. Siete pacientes presentaron efectos adversos cardíacos graves (tres casos taquicardia ventricular, dos taquicardia no filiada, uno asistolia y otro muerte) en relación al tratamiento con sparfloxacino durante las investigaciones clínicas7. Todos estos pacientes sufrían trastornos cardíacos subyacentes. De los tres pacientes con taquicardia ventricular reversible, dos recibían tratamiento concomitante con amiodarona. Como factores favorecedores del alargamiento del QTc y la aparición de arritmias se consideran el sexo femenino y el tratamiento concomitante con amiodarona y con antimicrobianos macrólidos. Con respecto al grepafloxacino, de 1.406 pacientes que lo recibieron, dos (0,14%) desarrollaron taquicardias, aconsejándose finalmente su retirada del mercado8.
Nefrotoxicidad
En los estudios experimentales iniciales realizados con animales se demostró que algunas quinolonas (sobre todo ciprofloxacino y norfloxacino) ocasionalmente podían inducir nefrotoxicidad por cristalización en los túbulos renales. El riesgo de precipitación aumenta si el pH de la orina es alcalino y/o la diuresis es escasa9.
Acción sobre el feto
La formación del sistema esquelético prenatal se basa en la síntesis y diferenciación de estructuras cartilaginosas. A pesar de los efectos tóxicos conocidos de las quinolonas sobre el cartílago, no se ha demostrado la existencia de efectos teratogénicos a este nivel. Tampoco existe evidencia de teratogenicidad en el sistema cardiovascular ni en el aparato reproductor. Sin embargo, es aconsejable evitar su uso durante el primer trimestre del embarazo9.
Carcinogénesis
Dado que el mecanismo de acción de las fluoroquinolonas consiste en la inhibición de la topoisomerasa II, una enzima relacionada con la síntesis y reparación del ADN, se han realizado múltiples estudios para valorar su posible potencial mutagénico y carcinogenético. En un ensayo inicial se estableció que la topoisomerasa II de las células procariotas era cien veces más sensible a la inhibición por parte de las quinolonas que la de las células eucariotas. Tras varios estudios no se ha demostrado evidencia de carcinogenicidad ni mutagenicidad relacionada con el uso de estos fármacos9.
Alteraciones metabólicas
Algunas quinolonas inhiben específicamente el citocromo P450 (isoforma CYP1A2). El átomo de nitrógeno del anillo piperacinilo unido al C7 se comporta como quelante del ion trivalente de hierro (Fe3+) del centro catalítico del citocromo, lo que produce la inhibición del sistema. Este mecanismo explica la inhibición en el metabolismo de las metilxantinas observada cuando se emplea simultáneamente con enoxacino, pefloxacino, ciprofloxacino o grepafloxacino. Sin embargo, dado que la isoforma del citocromo P450 que interviene en el metabolismo del mayor número de fármacos (CYP3A4) no se afecta por las fluoroquinolonas, éstas pueden emplearse asociadas a nifedipina, midazolam y ciclosporina, entre otros9.
En la mayoría de estudios comparativos de la eficacia clínica de las fluoroquinolonas frente a otros antibióticos, especialmente ß lactámicos y macrólidos, no se han observado diferencias de toxicidad significativas entre ambas ramas terapéuticas. Excepto en la infancia y durante el primer trimestre del embarazo, las fluoroquinolonas pueden emplearse con absoluta confianza a menudo con ventajas respecto a otros antimicrobianos, derivadas tanto de su mayor espectro antibacteriano como de la posibilidad de administración por vía oral con una o dos dosis diarias.
Bibliografía recomendada
Burdge DR, Nakielna EM, Rabin HR. Photosensitivity associated with ciprofloxacin use in adult patients with cystic fibrosis. Antimicrob Agents Chemoter 1995; 39:793.
Gobernado M, Romá E, Planells C. Efectos adversos de las quinolonas. Rev Quimioterap 2000; 13:45-52.
Lietman PS. Fluoroquinolone toxicities. An update. Drugs 1995;
49 (suppl 2):159-163.
Lipsky BA, Baker CA. Fluoroquinolone toxicity profiles: a review focusing on newer agents. Clin Infet Dis 1999; 28:352-364.
Lode H, Vogel F, Elies W. Grepafloxacino: a review of its safety profile based on clinical trials and postmarketing surveillance. Clin Ther 1999; 21:61-74.