La hepatitis aguda es una entidad que se caracteriza por la inflamación aguda con necrosis del parénquima hepático. Su origen es múltiple: infeccioso, alcohólico, por fármacos y tóxicos, metabólico y autoinmune. De forma general comparten características comunes en cuanto a la sintomatología, siendo el cuadro más frecuente el de un paciente que refiere mal estado general con síntomas inespecíficos como la astenia o la fiebre de bajo grado. Analíticamente el patrón más característico es el de elevación de las enzimas de citólisis (AST, ALT) y de la bilirrubina, siendo necesario para el diagnóstico etiológico, además de un buen interrogatorio para orientar los posibles casos debidos al alcohol, otros tóxicos y fármacos, la práctica de serologías específicas en las hepatitis de causa vírica y el estudio metabólico y de inmunidad en otros casos. Si determinar el origen resultara difícil puede ser necesaria la práctica de una biopsia hepática. Las hepatitis víricas agudas se deben a los virus A, B, C, E y delta. El tratamiento de todas ellas será sintomático, si bien existe la posibilidad de tratamiento profiláctico con vacunas en las hepatitis A y B. La hepatitis C, la de mayor prevalencia en nuestro medio, pocas veces se manifiesta como hepatitis aguda, siendo más frecuente su diagnóstico en fase de cronicidad.
La hepatitis aguda es una entidad que como su nombre indica se caracteriza por la presencia de una reacción inflamatoria aguda en el parénquima hepático. Su origen es múltiple: infección, alcohol, fármacos, tóxicos, metabólico y autoinmune. Aunque existen algunas características histológicas, clínicas y pronósticas específicas de cada tipo de hepatitis, de forma general se pueden describir un conjunto de síntomas comunes a las diferentes hepatitis agudas. El paciente afecto de hepatitis aguda habitualmente acude a la consulta o al servicio de urgencias aquejado de un cuadro inespecífico de mal estado general, con astenia y anorexia, no siendo infrecuente la presencia de fiebre moderada y los síntomas gastrointestinales. En la exploración física con frecuencia se halla presente la ictericia cutaneomucosa, sin poder olvidar que su ausencia no descarta el diagnóstico que nos ocupa, ya que puede tratarse de una fase precoz de la hepatitis o de una forma anictérica. La intensidad de la ictericia será proporcional a la elevación sérica de la bilirrubina inducida por la necrosis aguda hepática. El grado de molestias en el hipocondrio derecho y de palpación de hepatomegalia puede ser variable. Para orientar el posible origen del cuadro será muy importante la realización de una historia clínica detallada, insistiendo en el interrogatorio sobre antecedentes laborales, epidemiológicos de posibles contactos parenterales y sobre el consumo reciente de alcohol, fármacos y otros tóxicos. Ante la sospecha clínica y/o epidemiológica de hepatitis aguda, la confirmación del diagnóstico se fundamentará en la detección de los trastornos analíticos propios de la necrosis hepática establecida. Las alteraciones más comunes son: elevación de las transaminasas (aspartato aminotransferasa [AST] y alanin aminotransferasa [GPT]) reflejo del grado de citólisis hepática; elevación de la gammaglutamiltranspeptidasa (GGT) y de la fosfatasa alcalina (FA) reflejo del grado de colestasis hepática y elevación de la bilirrubina sérica a expensas de la fracción indirecta o de ambas fracciones. En los casos en que las pruebas serológicas no confirmen el origen vírico del cuadro, las pruebas analíticas específicas (metabolismo del cobre, estudio de autoinmunidad) resulten negativas y sea alta la sospecha sobre un posible origen tóxico del cuadro, puede ser importante la realización de una biopsia hepática por punción (PBH). Ésta nos confirmará el diagnóstico histológico, puede orientar sobre el agente etiológico (origen vírico, metabólico o autoinmune no establecido; alcohol, tóxicos o fármacos) y podrá darnos información sobre la intensidad de la lesión y sus posibles consecuencias pronósticas. La práctica de una PBH en el contexto de una hepatitis aguda pocas veces es indispensable. La biopsia se indicará de forma individualizada en aquellos casos en que el diagnóstico no haya podido ser establecido por los métodos analíticos habituales, y/o el paciente presente una evolución clínico-analítica desfavorable con posibilidades de fallo hepático fulminante, momento en el que podría ser necesaria la práctica de un trasplante hepático.
Los agentes etiológicos de una hepatitis aguda son múltiples (tabla 1) ; entre ellos encontramos en primer lugar los agentes víricos claramente definidos: virus de la hepatitis A (VHA), virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis C (VHC), virus delta (VHD). También se han identificado algunos agentes víricos nuevos como el virus F y el virus G. La existencia del primero no se ha confirmado y el poder patógeno del segundo no ha sido claramente establecido. El interrogatorio clínico será fundamental para orientar los casos de hepatitis aguda debidas a alcohol, tóxicos y fármacos. En las hepatitis de origen metabólico y autoinmune será imprescindible la detección de las alteraciones analíticas específicas en cada caso. A continuación describiremos las características de los distintos tipos de hepatitis aguda que se presentan con mayor frecuencia en nuestro medio. En la tabla 2 resumimos las características principales de las hepatitis agudas de causa vírica.
Hepatitis víricas agudas
Epidemiología
Hepatitis A
El VHA se transmite por vía oral-fecal, pudiendo existir formas de transmisión esporádica (contactos interpersonales) o epidémica (aguas o alimentos contaminados). El período de incubación varía entre quince y 45 días y el período máximo de infectividad va desde los diez días previos a la aparición de los síntomas, hasta el pico de transaminasas, habitualmente coincidente con el período ictérico del paciente. Al no existir portadores crónicos de esta hepatitis la infección es siempre transmitida por personas en el curso agudo de la enfermedad. Debido a las mejoras higiénico-sanitarias conseguidas en nuestro país en los últimos años, ha disminuido la prevalencia de esta infección en la edad infantil y ha aumentado en población de edad más avanzada, hecho que va unido a un empeoramiento de su pronóstico.
Hepatitis B
En nuestro medio se trata de una enfermedad endémica, su reservorio lo constituyen los pacientes afectos de una enfermedad aguda, así como los portadores crónicos de la misma. Las vías de transmisión conocidas del VHB son la parenteral o percutánea, la sexual y la vertical. En un 30% de los casos no es reconocido ningún factor de riesgo y la hepatitis es catalogada como esporádica; en estos casos el mecanismo de transmisión se relaciona con la existencia de contactos parenterales y/o percutáneos que pudieran haber pasado inadver tidos.
Hepatitis C
El VHC es el más prevalente en España, existe en la población general alrededor de un 2% de portadores crónicos del virus. La principal vía de transmisión es la parenteral. La transmisión vertical es poco frecuente, aumentando si la madre está coinfectada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La transmisión sexual es excepcional, no siendo necesario indicar la utilización de métodos preservativos en aquellos pacientes con hepatitis C cuya pareja sexual sea estable. Los colectivos de mayor riesgo son los expuestos a transfusiones o a productos derivados de la sangre antes de 1990, fecha en que se inició el cribaje para el VHC; los hemodializados; los sujetos con adicción a drogas por vía parenteral (ADVP) o que hayan practicado tatuajes y/o piercing; el riesgo de transmisión por pinchazo accidental con material contaminado es bajo (3%-10%).En un 40% de los casos el mecanismo de transmisión es esporádico o desconocido, como en la hepatitis B se cree que en estos casos una vía parenteral o percutánea que hubiera pasado inadvertida sería con mayor probabilidad el mecanismo responsable de la transmisión. La evolución de esta hepatitis hacia la cronicidad es la más elevada.
Hepatitis D
El virus delta se transmite por vía parenteral. Es un virus defectivo que requiere la presencia del VHB para infectar, ya sea de forma aguda conjunta (coinfección) o infectando sobre un portador crónico del VHB (sobreinfección).Actualmente es poco frecuente, existiendo algunas zonas endémicas en el sur de Italia y Japón.Es frecuente el estado de infección crónica después de la aguda, sobre todo en el caso de una sobreinfección sobre un portador del VHB.
Hepatitis E
Es un virus de transmisión oral-fecal que aparece de forma epidémica en algunas zonas de Asia, África y Centroamérica. La transmisión persona a persona es escasa. No produce infección crónica. En España se ha descrito algún caso importado.
Clínica
El curso clínico de la enfermedad se divide en cuatro fases: incubación, pródromos, período de estado y convalecencia. La fase de estado se inicia con la aparición de la ictericia y va precedida por una fase de pródromos, fase en la que el paciente aqueja síntomas inespecíficos como astenia, anorexia, náuseas y vómitos, fiebre y diarrea. Pueden aparecer asimismo artralgias y lesiones cutáneas. En la fase de convalecencia desaparece la ictericia y el paciente va refiriendo una mejora clínica paulatina. Además de este cuadro típico de hepatitis no son infrecuentes otras manifestaciones que incluyen hepatitis subclínicas o asintomáticas, hepatitis anictéricas, hepatitis colestásicas, hepatitis prolongadas o de curso superior al establecido por el tipo de virus infectante, hepatitis graves que se acompañan de afectación severa del estado general, ascitis o hipoglucemia y hepatitis fulminante (el 1% de las hepatitis ictéricas), donde la necrosis masiva o submasiva de los hepatocitos produce un fallo agudo de la función hepática con disminución del tiempo de protrombina y aparición de encefalopatía hepática.
Algunas hepatitis pueden acompañarse de manifestaciones extrahepáticas. En la hepatitis B el acúmulo de inmunocomplejos da lugar a manifestaciones cutáneas, neurológicas y articulares; el VHC, por otro lado, se ha relacionado con la crioglobulinemia mixta esencial, el síndrome seco, la panarteritis nodosa y algunas glomerulonefritis.
Diagnóstico serológico
Hepatitis A
Es necesaria la positivización de la IgM del VHA que podrá permanecer un año en suero. La IgG del VHA indica el contacto pasado con dicho virus, así como inmunidad contra el mismo.
Hepatitis B
El principal marcador de infección aguda es la IgM del core (HBcAc). El antígeno de superficie (HBsAg) puede tardar mayor tiempo en positivizarse después de la infección aguda (período ventana). El marcador de infecciosidad es el HBeAg; en los pacientes que lo negativizan dará lugar a la aparición del HBeAc, que indicará una evolución más favorable.
Hepatitis C
No existen marcadores serológicos de infección aguda por el VHC y resultará un diagnóstico de exclusión. Después de la primoinfección por el VHC, las IgG anti-VHC pueden ser detectadas dentro de un intervalo de tiempo muy amplio, alrededor de las cuatro a doce semanas. La detección del ARN del VHC es más precoz, dentro de las primeras semanas de la infección.
Hepatitis D
Se diagnosticará mediante la detección de la IgM anti-delta en portadores crónicos del HBsAg o en pacientes con coinfección simultánea.
Pronóstico
La mayor parte de las hepatitis agudas por VHA son benignas, evolucionan favorablemente y nunca cronifican. Cuando la infección tiene lugar en la edad adulta son más sintomáticas.
La hepatitis aguda por VHB tiene una baja mortalidad en individuos inmunocompetentes. En sujetos de riesgo, como los ADVP en los que son más frecuentes las coinfecciones por otros virus como el delta o el VHC, el pronóstico suele ser más reservado. La hepatitis B cronifica en alrededor del 10% en los adultos que contraen la infección y el 90% de los infectados en edad neonatal.
La hepatitis C es la que más frecuentemente presenta una evolución hacia la cronicidad, alrededor de un 60%-80% de los casos.
La hepatitis delta como una coinfección aumenta el riesgo de hepatitis fulminante. Como una sobreinfección la evolución hacia la cronicidad es prácticamente constante.
La hepatitis E sólo presenta mortalidad asociada a la infección en mujeres embarazadas.
Tratamiento
El aislamiento de los pacientes es inútil, pues la fase de viremia y mayor contagiosidad suele haber pasado cuando se reconoce la hepatitis. Son aconsejables unas medidas higiénicas básicas para evitar la contaminación fecal en la hepatitis A o para evitar la contaminación parenteral (uso de material sanitario y de aseo personal desechable y exclusivo) en las hepatitis B y C. Durante la fase de estado será recomendable un tratamiento sintomático, sin restricciones dietéticas excesivas y aconsejando una actividad física acorde al estado del paciente. Es aconsejable un reposo relativo.
No existe tratamiento específico alguno; de todos modos existen datos que sugieren que el tratamiento con interferón en la hepatitis aguda C disminuye la evolución de la misma hacia la cronicidad.
Profilaxis
Además de las medidas higiénicas ya comentadas en cada caso, las hepatitis A y B podrán prevenirse activamente mediante el uso de vacunas específicas, de virus inactivados la primera y de recombinación genética la segunda. La estrategia de vacunaciones contra los distintos virus dependerá del contexto epidemiológico; en el momento actual está definida de forma diferente según las distintas comunidades autónomas. La vacuna contra el VHA suele recomendarse a los grupos de riesgo (viajeros a zonas endémicas, homosexuales, manipuladores de alimentos, personal de guardería). No está sobradamente probada la necesidad de vacunar a los pacientes afectos de hepatitis crónica por VHB o VHC. La vacuna contra el VHB es de recomendación obligatoria según la Organización Mundial de la Salud (OMS) y se aplica de forma sistemática al nacer o en edad preadolescente, según los distintos calendarios autonómicos.La vacuna combinada A + B ha mostrado una eficacia igual que las dos por separado, lo que puede facilitar en un futuro la indicación de una pauta de vacunación conjunta.
Hepatitis agudas por tóxicos y fármacos
Las hepatitis agudas por tóxicos representan entre un 2% y 5% de las enfermedades hepáticas, un 10% de los ingresos hospitalarios por hepatitis aguda y el 20% a 50% de las hepatitis fulminantes. Los mecanismos de toxicidad que se conocen son dos: la toxicidad directa, que depende de la dosis y es debida habitualmente al cúmulo de productos resultantes de la metabolización del fármaco (radicales libres, epóxidos y superóxidos) y la toxicidad por respuesta idiosincrática, de carácter impredecible e independiente de la dosis. En este segundo caso las sustancias tóxicas actuarían como haptenos que se unirían a estructuras celulares y serían consideradas de esta forma como antígenos extraños, desencadenando una reacción de hipersensibilidad con una reacción inmune parecida a lo que sucede en la enfermedad del suero. La gravedad del daño depende de diversos factores: la cantidad del tóxico, su vida media y la capacidad de adaptación y reparación celular. A nivel histopatológico, las lesiones producidas por tóxicos son muy variadas: hepatitis aguda, colestasis y reacciones de hipersensibilidad. Cuando la lesión principal es una necrosis aguda debida a la acción de los metabolitos tóxicos del fármaco es característica la afectación de la zona 3 de los hepatocitos.
La clínica puede ser leve e inespecífica, similar a la de una hepatitis aguda vírica, o tan grave como una hepatitis de curso fulminante.
Los fármacos y sustancias que conllevan riesgos de hepatotoxicidad son múltiples (tabla 3) ; de todos modos ante un cuadro de hepatitis aguda cualquier fármaco debe ser sospechoso. Describiremos a continuación algunos de los utilizados más habitualmente en nuestro medio.
Paracetamol
Las dosis tóxicas de paracetamol se sitúan entre los 10 y 15 g/día. El margen terapéutico del fármaco es amplio y la intoxicación por este fármaco suele deberse a un uso inapropiado del mismo, a menudo relacionado con intentos de autólisis. Su acumulación produce la saturación de las vías de metabolización, agotándose las reservas de glutatión y produciendo una necrosis celular. El tratamiento específico es la acetilcisteína que proporcionará el aminoácido precursor para la síntesis de glutatión. Será útil si se administra en las primeras doce horas tras la ingesta del fármaco.
Isoniacida
Este fármaco se metaboliza por una vía acetiladora, dando lugar a la aparición de un metabolito con alto poder alquilante, capaz de producir necrosis hepática aguda. El riesgo de hepatotoxicidad no es predecible y aumenta con la edad en los acetiladores rápidos, en el sexo femenino y con el uso concomitante de rifampicina y de alcohol. Ante la necesidad de indicar esta terapia en un tratamiento antituberculoso deberá monitorizarse la función hepática, siendo frecuente la aparición de hipertransaminasemia en las primeras ocho semanas. Si las enzimas hepáticas aumentan de forma continua y progresiva durante el tratamiento, éste deberá ser suspendido.
Enfermedad de Wilson
La enfermedad de Wilson puede manifestarse como una hepatitis aguda de curso fulminante debido a la necrosis masiva hepática que produce el acúmulo de cobre. El cuadro suele acompañarse de una hemólisis intravascular aguda por la destrucción de eritrocitos debida a la liberación alta de cobre tras la necrosis de los hepatocitos. A pesar de todo, los pacientes que comienzan de este modo suelen ser ya portadores de un hígado cercano a la cirrosis. El anillo de Kayser-Fleischer puede estar ausente. A nivel bioquímico encontramos cupremias y cuprurias elevadas, la ceruloplasmina suele estar baja y característicamente las transaminasas y la fosfatasa alcalina presentan unos niveles bajos para una hepatitis fulminante.
Hepatitis autoinmune
La hepatitis autoinmune comienza en el 25% de las ocasiones como un brote agudo de necrosis hepática indistinguible de cualquier hepatitis aguda de otra etiología. Es más frecuente en mujeres, existiendo dos picos de máxima incidencia: en la juventud y en la menopausia. La bilirrubina sérica suele estar elevada, existiendo de todos modos formas anictéricas. Deberá sospecharse en aquellos casos negativos para los distintos agentes víricos, sin consumo de fármacos potencialmente hepatotóxicos y con un alto nivel de gammaglobulinas y positividad para los anticuerpos antinucleares, antimúsculo liso o anti-LKM.