La hepatitis crónica es una enfermedad producida por diversos agentes patógenos que se caracteriza por procesos inflamatorios y de necrosis celular del tejido hepático durante un período de tiempo superior a los seis meses. La causa más común es la infección por los virus de la hepatitis B o C. Otras causas son la hepatitis autoinmune, la hepatitis medicamentosa y la hepatitis criptogenética. Clínicamente se comporta de forma asintomática en la mayoría de casos, presentándose en otros una sintomatología inespecífica como astenia o dolor en el hipocondrio derecho. La exploración física tampoco aporta información excepto en fases muy avanzadas. Respecto al tratamiento no debe recomendarse, en general, restricción alguna exceptuando la del consumo de alcohol. El tratamiento farmacológico depende del agente causal, siendo el interferón asociado a otros antivíricos el tratamiento electivo en las hepatitis víricas y la administración de fármacos inmunosupresores el tratamiento indicado en la hepatitis autoinmune. La evolución de la hepatitis crónica se produce generalmente a muy largo plazo desde el momento de la infección y puede ser la misma independientemente del agente causal, consistiendo en la instauración de una cirrosis hepática y la posterior aparición de las complicaciones inherentes a la misma.
La mayoría de las hepatitis crónicas están causadas por agentes víricos que infectan el hígado de forma persistente. Sin embargo, existen otras causas capaces de ocasionar una inflamación crónica en el hígado (tabla 1). Dentro de las causas de hepatitis crónica, pero a gran distancia de las hepatitis víricas en cuanto a frecuencia se refiere, se encuentran las infecciones crónicas del hígado debidas a una autoagresión de naturaleza inmunitaria (hepatitis autoinmune) y, en raras ocasiones, las hepatitis causadas por el uso prolongado de algunos medicamentos (hepatitis medicamentosa). Por último, en algunos casos, y tras los pasos diagnósticos pertinentes, no es posible establecer el diagnóstico etiológico de la enfermedad (hepatitis criptogenética), si bien ésta es una situación muy infrecuente. La proporción de pacientes con hepatitis crónica de una u otra causa puede variar atendiendo a variables como el área geográfica estudiada o factores de tipo étnico o genético.
Se acepta que procesos como la hepatopatía alcohólica, enfermedades de la vía biliar (como la cirrosis biliar primaria) y enfermedades metabólicas (como la enfermedad de Wilson, la hemocromatosis, el déficit de alfa-1-antitripsina), aun cumpliendo las características anteriormente mencionadas, presentan peculiaridades que las hacen específicas y, por tanto, fuera del ámbito de la presente revisión.
Hepatitis crónica vírica
Los virus hepatotrópicos capaces de producir una inflamación crónica del hígado son el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis C (VHC) y el virus de la hepatitis Delta o D (VHD).
Virus de la hepatitis B
Clasificado dentro de la familia de los Hepadnavirus, el VHB es un virus esférico de 42 nm de diámetro. Posee una envoltura lipoproteica en la cual predomina la proteína S con gran capacidad antigénica; se trata del «antígeno Australia» o HBsAg. En el interior de la envoltura se encuentra una cápside que envuelve el ADN genómico y la transcriptasa vírica. Esta cápsula origina otros dos antígenos, el HBcAg y el HBeAg. El genoma del VHB está compuesto por dos filamentos de ADN y se conocen diversas variantes del VHB originadas por mutaciones en dicho genoma. La mejor caracterizada es el VHB e negativo o e minus. Esta mutación consiste en la pérdida del HBeAg y puede observarse en más del 30% de las hepatitis crónicas causadas por el VHB, y su prevalencia sigue en aumento. Se trata de una mutación de gran trascendencia tanto en relación con la historia natural de la hepatitis crónica B como en relación con la respuesta al tratamiento.
La infección crónica por el VHB presenta tres fases evolutivas claramente diferenciadas (fig. 1). El primer período, denominado de «alta replicación vírica», se caracteriza por niveles elevados de transaminasas como expresión del daño hepatocelular y positividad del HBsAg. Mediante técnicas de laboratorio más complejas podemos determinar al mismo tiempo niveles altos de ADN del VHB, así como la positividad para el HBeAg. Esta fase tiene una duración variable, pero por lo general se prolonga durante varios años. En un determinado momento de la evolución de la enfermedad, y por motivos no muy claros, se inicia la llamada fase de «seroconversión anti-HBe». En ella un rápido ascenso de la cifra de transaminasas precede a la desaparición del ADN del VHB del suero y a la seroconversión del HBeAg a anti-HBe (aparición de anticuerpos anti-HBe y paulatina desaparición del HBeAg); ello siempre manteniendo la positividad del HBsAg. Esto se produce con una tasa anual del 10%-20% en nuestro medio. El paciente puede permanecer durante muchos años en esta fase denominada «fase de baja o nula replicación» en la cual sigue expresándose el HBsAg, pues el genoma del VHB se encuentra integrado en los hepatocitos, pero desaparecen las lesiones en el tejido hepático (excepto cuando las lesiones ya habían evolucionado a fases muy avanzadas). Al final, un 1%-2% anual de pacientes acaban por negativizar el HBsAg y aparece en las determinaciones serológicas su anticuerpo, el anti-HBs.
Fig. 1. Fases evolutivas de la infección por el virus de la hepatitis B (VHB).
Como se ha comentado podemos encontrarnos ante un paciente portador del VHB mutado conocido como e minus. En este caso la enfermedad, caracterizada generalmente por la presencia de hipertransaminasemia, positividad para HBsAg y anti-HBe y negatividad para el HBeAg tiene una nula tendencia a la remisión espontánea. Es importante conocer, sin embargo, que en muchos pacientes existe una mezcla de ambos tipos de virus, el salvaje y el mutado e minus. En general, los pacientes con HBeAg están infectados mayoritariamente por la forma salvaje, mientras que en los pacientes con HBeAg predomina el tipo mutado. De todos modos es difícil conocer cuál de los dos tipos causa la infección en un paciente concreto si no se hace un cuidadoso y prolongado seguimiento en el tiempo de los marcadores víricos de infección por VHB.
Virus de la hepatitis C
A mediados de la década de los setenta se hizo evidente la existencia de un gran número de hepatitis no causadas por el virus de la hepatitis A (VHA) ni por el VHB. La gran mayoría de estas hepatitis llamadas no A-no B resultaron estar causadas por un nuevo virus perteneciente a la familia Flaviviridae; dicho agente fue aislado en 1988 y denominado virus de la hepatitis C. Se trata de un virus de 50-60 nm de diámetro con una envoltura lipídica y una molécula de ARN monocatenario. El análisis de los genomas de virus aislados en diferentes partes del mundo ha demostrado que el VHC posee una gran variabilidad genética y actualmente se considera la existencia de seis genotipos mayores. En nuestro medio existe un gran predominio del genotipo 1 (en concreto del subtipo 1b), excepto en ciertos colectivos como los pacientes con antecedentes de adicción a drogas por vía parenteral donde es más frecuente la infección por el genotipo 3a.
A diferencia de lo anteriormente visto para el VHB, la hepatitis crónica por VHC presenta una mayor simplicidad en cuanto a marcadores serológicos se refiere (fig. 2). Durante toda la evolución de la enfermedad, que por otra parte parece tener una nula tendencia a la remisión espontánea, se detectan anticuerpos anti-VHC, hipertransaminasemia y presencia de ARN del VHC. La presencia de anticuerpos en ausencia de ARN del VHC en suero y con transaminasas normales puede no tratarse de una infección activa por el VHC y representar la no cronificación de una hepatitis aguda previa. Del mismo modo, la ausencia de alteraciones en la bioquímica hepática no descarta la existencia de una hepatitis crónica C, especialmente si se detecta ARN del VHC en suero.
Fig. 2. Evolución de las transaminasas y marcadores del virus C (VHC) en la hepatitis crónica de esta etiología.
Virus de la hepatitis Delta
El VHD es un pequeño virus defectivo que precisa de la presencia del VHB para su replicación. El genoma del VHD no posee la información necesaria para la síntesis de proteínas de superficie y, por tanto, utiliza envolturas sintetizadas por el VHB (el HBsAg). En su interior coloca su nucleocápside y su genoma formado por una única cadena de ARN monocatenario.
En la mayoría de los casos la hepatitis crónica Delta es el resultado de la infección por el VHD de un portador del VHB (ya sea portador sano o con hepatitis activa). Es especialmente frecuente en colectivos como los adictos a droga por vía parenteral existiendo, por otra parte, algunas áreas geográficas donde esta infección es endémica. No obstante, se trata de una infección cuya incidencia se encuentra en claro retroceso en gran parte gracias a la aplicación cada vez más universal de la vacuna contra el VHB.
Hepatitis crónica autoinmune
Se trata de una enfermedad de origen autoinmune que se caracteriza por la presencia de hipergammaglobulinemia, diversos autoanticuerpos circulantes e histología compatible con hepatopatía crónica; evidentemente en ausencia de marcadores de infección vírica. Otras características definitorias son la excelente respuesta al tratamiento inmunosupresor y la mayor incidencia en mujeres. Sin embargo, los principales problemas con los que se encuentra el concepto de hepatitis crónica autoinmune son la ausencia de rasgos clínicos o analíticos patognomónicos, la dificultad para identificar los anticuerpos antitisulares directamente implicados en la patogenia, la ausencia de un modelo animal reproducible y la parcial comprensión de los mecanismos inmunológicos responsables.
En la actualidad se considera la existencia de tres tipos diferenciados de hepatitis autoinmune en función primordialmente de la presencia o ausencia de unos tipos u otros de autoanticuerpos, además de otras características (tabla 2). Los autoanticuerpos comúnmente implicados son: anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos antimicrosoma hígado-riñón (anti-LKM), anticuerpos antimúsculo liso (SMA) y anticuerpos antiantígeno soluble del hígado (SLA).
Hepatitis crónica medicamentosa
Se han implicado muchos medicamentos en el origen de lesiones hepáticas de diversa consideración, desde mínimas lesiones necróticas focales hasta hepatitis agudas e incluso fulminantes. Sin embargo, tan sólo un número reducido de fármacos es capaz de causar alteraciones analíticas e histológicas compatibles con hepatitis crónica (tabla 3).
El mecanismo de lesión hepática, ya sea aguda o crónica, está relacionado con la aparición de metabolitos intermedios del medicamento implicado que mediante una reacción tóxica afectan a los hepatocitos. Este proceso puede depender de la susceptibilidad individual de cada paciente; dicha idiosincrasia se encuentra bajo control genético y puede verse afectada por factores ambientales tales como la dieta o el consumo de alcohol.
En la práctica, lo más importante es identificar el fármaco causal y suprimir su administración. Con ello se conseguirá en unas pocas semanas o meses la completa recuperación de las lesiones hepáticas. No obstante, esta buena evolución dependerá tanto del grado de lesión al que se haya llegado antes de retirar la medicación como del tiempo transcurrido entre la identificación del fármaco causal y la retirada del mismo. En pacientes en los cuales el diagnóstico se ha realizado ya en fase de cirrosis hepática nunca se conseguirá una completa recuperación hepática, si bien la evolución acostumbra a ser favorable.
Hepatitis crónica criptogenética
Desde el descubrimiento del VHC en 1988, las hepatitis crónicas de etiología desconocida se han reducido de forma drástica. Sin embargo, siguen existiendo pacientes con alteraciones analíticas e histológicas compatibles con hepatitis crónica en los cuales no es posible identificar el agente causal. En la mayoría de casos estas alteraciones bioquímicas e histológicas son altamente sugestivas de hepatitis crónica vírica y, en algunas ocasiones, técnicas muy sensibles de detección de marcadores de infección vírica consiguen detectar en el suero la presencia de ácidos nucleicos de virus como el VHB y el VHC.
La sospecha de la existencia de una agente vírico responsable de estas hepatitis crónicas ha hecho de su búsqueda una labor apasionante. Así pues, se han aislado nuevos virus hasta el momento desconocidos a los cuales se ha pretendido atribuir la génesis de estas hepatitis crónicas de origen oscuro. Uno de estos virus aislados ha sido (denominado de forma incorrecta) el virus de la hepatitis G (VHG). Se trata de un virus ARN perteneciente (como el VHC) a la familia de los Flavivirus. Dicho virus no parece implicado en ningún tipo de afectación hepática y, por tanto, estamos ya en disposición de excluirlo como candidato a agente causal de la hepatitis crónica. Lo mismo podemos decir de otro agente vírico aislado del suero de un paciente con hepatitis criptogenética, el virus TT (TTV). Como en el caso del VHG no ha sido posible relacionar la presencia de TTV y lesión hepática en los pacientes infectados, así como tampoco se ha podido demostrar su replicación en el parénquima hepático.
En el momento actual se están destinando muchos recursos a la búsqueda de nuevos agentes víricos presumiblemente responsables de hepatitis crónicas criptogenéticas con la intención de erradicar su transmisión, fundamentalmente a nivel de los bancos de sangre.
Clínica y exploración física en la hepatitis crónica
Clínicamente las hepatitis crónicas cursan de forma completamente asintomática en la mayoría de los casos, independientemente de su etiología. La astenia es un cuadro clínico difícil de evaluar, pero presente muy a menudo en estos pacientes. Este cansancio acostumbra a manifestarse de forma intermitente y empeora con el esfuerzo, pero a pesar de todo en muy raras ocasiones limita la actividad laboral. Otro síntoma totalmente inespecífico y no relacionado con la gravedad de la lesión hepática es el dolor en hipocondrio derecho. De intensidad variable, este dolor es siempre muy leve y no limita nunca la actividad física del paciente.
Sólo en algunos casos, generalmente en la hepatitis autoinmune, y con menos frecuencia en hepatitis crónicas de otra etiología, aparecen manifestaciones propias de enfermedad hepática como ictericia, que pueden asociarse a manifestaciones sistémicas como artralgias, fiebre, lesiones cutáneas, tiroiditis o fibrosis pulmonar.
Respecto a la clínica cabe destacar la aparición de un brote de hepatitis aguda en un paciente portador de una hepatitis crónica por VHB. Este hecho puede estar causado por la sobreinfección por el virus Delta e incluso la sobreinfección por VHC.
En la exploración física, que acostumbra a ser estrictamente normal, puede hallarse una hepatomegalia generalmente poco importante. En caso de palparse una esplenomegalia, la sospecha de cirrosis hepática es muy alta, y si ésta está establecida podemos hallar los típicos estigmas de hepatopatía crónica como son la ausencia de lúnulas o la evidencia de eritema palmar, telangiectasias, arañas vasculares, etc. En el caso de las hepatitis crónicas autoinmunes pueden encontrarse cambios debidos a las manifestaciones extrahepáticas asociadas.
Anatomía patológica
El diagnóstico de una hepatitis crónica debe sustentarse por último en la demostración del daño hepático mediante una punción-biopsia hepática. Del resultado de dicha punción se establecerá tanto el grado de lesión histológica como una aproximación al pronóstico evolutivo de la misma, además de aportarnos información en relación con la indicación de posibles terapias. En algunas ocasiones puede ayudarnos a establecer el diagnóstico etiológico; sin embargo, si bien existen algunos rasgos histológicos sugestivos de una u otra causa de hepatitis crónica, en la mayoría de casos las lesiones observadas serán completamente inespecíficas.
En la actualidad se ha abandonado la terminología de cambios mínimos, hepatitis crónica persistente y hepatitis crónica activa o agresiva para evaluar la lesión hepática existente en las hepatitis crónicas. Dichos conceptos dificultan la comparación del grado de lesión hepática entre dos biopsias de un mismo paciente separadas en el tiempo a la vez que pueden inducir a confusión (el término hepatitis crónica persistente sugiere erróneamente un estadio «no progresivo» de la enfermedad). Desde hace unos años se ha impuesto una clasificación histológica de las hepatitis crónicas basada en el grado de inflamación hepática (portal, periportal y lobulillar) y el grado de fibrosis o estadio. En función de estos dos parámetros numéricos las hepatitis crónicas se clasifican en mínimas, leves, moderadas y severas.
Tratamiento de la hepatitis crónica
El tratamiento de la hepatitis crónica se basa fundamentalmente en dos conceptos: medidas generales que tienen como principal función la de informar correctamente al paciente de su patología y aconsejar la mejor conducta a seguir en cada caso, y en segundo lugar la administración de fármacos que persiguen el control y, en algunos casos, la erradicación de la enfermedad.
Medidas generales
El diagnóstico de hepatitis crónica comporta siempre para el paciente un grado importante de preocupación que el médico debe situar en su justa medida mediante explicaciones claras y normas de conducta sencillas de utilidad demostrada. Existen muchas creencias de origen popular que deben ser desmentidas. Al igual que en las hepatitis agudas, no existen evidencias científicamente contrastadas de que el reposo o las dietas alimentarias de cualquier tipo sean capaces de modificar favorablemente el curso de la enfermedad. Por tanto, aunque parece lógico individualizar las medidas a adoptar en cada caso, no debemos imponer restricciones en la alimentación o en la actividad física, restricciones que jamás han demostrado un valor terapéutico. Es probable que el consumo moderado de alcohol no ejerza ningún efecto perjudicial y su prohibición absoluta debe valorarse una vez estudiado cada caso en concreto. Respecto al uso de fármacos para el tratamiento de cualquier otra enfermedad intercurrente, nuestra opinión es que carece de fundamento la excesiva reserva con la cual se afronta a menudo su dispensación, ya que los efectos secundarios y los riesgos que puede comportar su administración no difieren de los que pueden aparecer en personas no afectadas de hepatitis crónica.
No debe contraindicarse la gestación, si bien debemos informar de los riesgos de contagio que el recién nacido pueda tener en el caso de las hepatitis de etiología vírica y proceder, en la hepatitis B, a aplicar las medidas profilácticas pasivas-activas de que disponemos.
Tratamiento farmacológico
El tratamiento farmacológico de la hepatitis crónica, así como su seguimiento posterior, es complejo y requiere de medios que difícilmente pueden hallarse en Atención Primaria.
En pacientes que no son candidatos a recibir el tratamiento de elección según su hepatitis crónica o en aquellos pacientes que no aceptan dicho tratamiento pueden utilizarse fármacos de los llamados «hepatoprotectores» como la silimarina, el malotilato, la s-adenosi-metionina y el cianidanol. Dichos fármacos, que no han demostrado en estudios controlados una eficacia contrastada a corto plazo, pueden administrarse como placebo a la espera de estudios que evalúen su eficacia tras períodos más largos de tratamiento.
El tratamiento de la hepatitis crónica de origen vírico y el de la hepatitis crónica autoinmune es radicalmente distinto, por ello debe ser analizado de forma separada.
Tratamiento farmacológico de la hepatitis crónica vírica
La aparición del interferón ha supuesto un cambio radical en el tratamiento de las hepatitis crónicas de etiología vírica. Los interferones son un grupo de proteínas producidas por diferentes líneas celulares del organismo. Constituyen la respuesta inicial ante las infecciones víricas gracias a su acción inhibidora de la replicación vírica y a su capacidad inmunomoduladora y antiproliferativa. El interferón alfa es el tratamiento de elección en todos los casos de hepatitis crónica vírica ya sea causada por el virus de la hepatitis B, C o D. En la actualidad se ha demostrado que el tratamiento con terapias combinadas que asocian interferón con otros fármacos, como la lamivudina en el tratamiento de la hepatitis crónica B y la ribavirina en el tratamiento de la hepatitis crónica C, es la terapia indicada en estos casos.
Un motivo frecuente de consulta por parte del paciente en tratamiento con interferón está relacionado con los múltiples efectos secundarios inherentes al producto (tabla 4). En la mayoría de los casos, la administración del interferón se acompaña, a las pocas horas de la primera dosis, de un cuadro pseudogripal caracterizado por fiebre (que puede ser alta), escalofríos, artromialgias generalizadas, cefalea y dolor retroocular. Dichos síntomas desaparecen tras las primeras dosis en un período de tiempo comprendido entre los primeros diez o quince días del inicio del tratamiento. Puede indicarse la administración de paracetamol como tratamiento sintomático. Posteriormente, y ya durante todo el tratamiento, el paciente puede presentar sintomatología inespecífica, predominando en la práctica totalidad de pacientes la astenia. Otros síntomas frecuentes son mialgias, cefaleas, caída de cabello, anorexia y pérdida de peso, falta de concentración e irritabilidad. Algunos de estos efectos secundarios son dosis-dependiente y, lógicamente, la distinta dosificación empleada en cada una de las hepatitis víricas crónicas puede modificar la intensidad de estos síntomas. La dosis habitual de 3 millones de unidades de interferón permiten, en más del 90% de los casos, realizar una vida laboral normal, si bien la edad es un factor determinante. Los pacientes jóvenes soportan mucho mejor estos efectos, hasta el punto de que en ocasiones no presentan ninguna sintomatología asociada al tratamiento con interferón. En todos los casos (en mayor o menor grado) el tratamiento produce una depresión medular que ocasiona la disminución en la cifra de leucocitos y plaquetas, que obligan en algunos casos a la reducción de la dosis o a la supresión de la administración del fármaco.
Como efectos adversos mayores podemos observar la aparición de un cuadro psiquiátrico de depresión mayor o la disfunción de la glándula tiroides (tanto hiper como hipotiroidismo) como resultado de una enfermedad tiroidea de base autoinmunitaria.
Tratamiento de la hepatitis crónica por virus B
El tratamiento de la hepatitis crónica por VHB se basa todavía en la administración de interferón alfa, si bien se verá profundamente modificado con la introducción de análogos sintéticos de los nucleótidos como la lamivudina.
La administración de interferón induce la seroconversión a anti-HBe en alrededor del 30% de pacientes HBeAg positivo. Este efecto es sostenido y se acompaña de mejoría histológica, así como de una frecuencia de negativización del HBsAg mayor que la que se observa en la evolución natural de la enfermedad. Por otra parte, parece demostrado que los pacientes que responden al interferón presentan una clara mejoría del pronóstico de la enfermedad. Al igual que sucede en el tratamiento de la hepatitis crónica C existen una serie de factores predictivos de respuesta en estos pacientes. Así pues, una elevación marcada de las transaminasas, una viremia baja y una actividad histológica marcada se asocian a menudo a una respuesta satisfactoria al tratamiento con interferón. Por el contrario, los pacientes con actividad bioquímica e histológica baja, que por otra parte presentan a menudo viremias elevadas, no suelen responder al mismo. En estos pacientes con pocas expectativas de respuesta puede aconsejarse una actitud expectante, especialmente si tenemos en cuenta que habitualmente presentan unas lesiones hepáticas poco progresivas.
El tratamiento con interferón de los pacientes anti-HBe positivo es bastante decepcionante. A pesar de que en algunos casos el tratamiento puede conseguir una remisión bioquímica y virológica, una vez suspendida la administración del fármaco se produce una recaída en casi todos los casos.
Para mejorar los pobres resultados del tratamiento con interferón se han ensayado nuevos fármacos entre los que destacan los análogos de los nucleótidos, en especial la lamivudina. La lamivudina o 3-TC es un potente inhibidor de la replicación del VHB. Se administra por vía oral, tiene una buena biodisponibilidad, su toxicidad es mínima y su coste económico es considerablemente menor que el del interferón. Administrada en pacientes HBeAg positivo consigue una reducción de la replicación del VHB hasta niveles indetectables (excepto por la técnica de la reacción en cadena de la polimerasa o PCR) en alrededor del 90% de casos. Esto se acompaña de normalización de las transaminasas y una significativa mejoría histológica. No obstante, tan sólo el 20% de estos pacientes presentan seroconversión a anti-HBe, por lo que la recaída al suspender el tratamiento es muy frecuente. Gracias a la excelente tolerancia a la lamivudina se está ensayando su administración durante períodos muy prolongados de tiempo, si bien esta estrategia tiene el inconveniente de la aparición de mutantes resistentes.
En pacientes anti-HBe positivo la respuesta al tratamiento con lamivudina es similar al observado en los pacientes HBeAg positivo, si bien existen menos ensayos clínicos realizados en este tipo de pacientes. La asociación de lamivudina e interferón está siendo evaluada en la actualidad.
Tratamiento de la hepatitis crónica por virus C
Desde hace más de diez años el tratamiento electivo para erradicar la infección crónica por el VHC es el interferón. Durante todo este tiempo se ha intentado optimizar al máximo este tratamiento ensayando pautas terapéuticas de distinta duración, con dosis altas o bajas o administrando dosis crecientes o decrecientes. Del mismo modo, y ya desde los primeros ensayos clínicos, se consideró la asociación de medicamentos como estrategia válida para mejorar los resultados. Así se han asociado al interferón sustancias como la N-acetil-cisteína, el ácido ursodesoxicólico, antiinflamatorios no esteroideos, timosina y tandas previas de prednisolona. Tanto en el tratamiento con interferón en monoterapia como en las asociaciones mencionadas no se ha conseguido, en líneas generales, superar el 20% de respuesta sostenida, considerándose como tal la normalización de la bioquímica hepática y la desaparición del ARN del VHC del suero a los seis meses de interrumpido el tratamiento.
En los últimos años se ha ensayado la asociación de interferón y ribavirina en el tratamiento de la hepatitis crónica causada por el VHC y ha quedado demostrado que es éste el tratamiento electivo en esta enfermedad. La ribavirina es un nucleósido sintético, hidrosoluble, con aceptable biodisponibilidad por vía oral. Es poco tóxico, aunque casi siempre ocasiona hemólisis, que puede tener repercusiones clínicas en pacientes cardiópatas. No es útil, empleado como monoterapia, en la hepatitis crónica C. Sin embargo, los ensayos clínicos realizados han demostrado que la asociación de interferón y ribavirina consigue una respuesta sostenida en más del 40% de pacientes previamente no tratados. En los pacientes previamente tratados que hubieran presentado una respuesta transitoria (normalización de las transaminasas y desaparición del ARN del VHC en suero durante el tratamiento con posterior recaída al interrumpir el mismo) el tratamiento combinado consigue una tasa de respuesta sostenida de casi el 50%. En estos estudios se ha podido constatar también la importancia de una serie de factores relacionados tanto con el paciente como con el virus infectante capaces de modificar los porcentajes de respuesta sostenida. Así pues, ser menor de 40 años, el sexo femenino, la ausencia de fibrosis en la biopsia hepática, una cantidad de ARN del VHC baja y un genotipo distinto al 1 son factores que se asocian a una buena respuesta y pueden aumentar las posibilidades de respuesta sostenida hasta cerca del 65% de casos. En concreto, los pacientes con genotipo distinto al 1 y bajos niveles de ARN del VHC en suero pueden beneficiarse de un tratamiento más corto (seis meses) que el resto de pacientes (doce meses). También es importante conocer que la persistencia del ARN del VHC en suero, así como la no normalización de las transaminasas tras seis meses de tratamiento aconsejan la supresión del mismo, pues respuestas más tardías muy raramente se acompañan de respuesta sostenida.
En la actualidad se está ensayando un nuevo preparado farmacológico de interferón, el interferón pegilado, que permite administrar una única dosis semanal del fármaco y mantener unos niveles eficaces en plasma durante toda la semana. Los resultados de este interferón pegilado utilizado en monoterapia son mejores que los obtenidos con el interferón no pegilado. En estos momentos se están desarrollando ensayos clínicos multicéntricos en los cuales se asocia el interferón pegilado con ribavirina con la esperanza de conseguir unos porcentajes de respuesta sostenida superiores al 50% en pacientes previamente no tratados.
Tratamiento de la hepatitis crónica por virus D
Los estudios terapéuticos realizados en la hepatitis Delta han sido difíciles de realizar ya que, con la salvedad del sur de Italia, la enfermedad se concentra en pacientes con antecedentes de adicción a drogas por vía parenteral, población poco propicia para la realización de ensayos clínicos. A partir de los datos ofrecidos por los estudios publicados se ha sugerido que el mejor esquema terapéutico es la administración de 5 millones de unidades (MU) de interferón diarios o 9-10 MU tres veces por semana durante doce meses. El tratamiento no debe interrumpirse antes del año en los pacientes que no normalizan la cifra de transaminasas, ya que en algunos casos se obtiene una respuesta satisfactoria de forma tardía. En los pacientes que responden probablemente debe mantenerse el tratamiento a pesar de que ignoramos durante cuánto tiempo, ya que la recidiva es la norma. En caso de obtenerse respuesta, valorada en términos de normalización de transaminasas, puede ser útil la realización de una biopsia hepática para examinar la presencia de antígeno Delta (Ag HD) en el núcleo de los hepatocitos. Si no se encuentra dicho antígeno puede suponerse que la infección se ha eliminado y suspenderse la administración del interferón. También se retirará el tratamiento en caso de asistirse a la negativización del HBsAg, pues se puede considerar al paciente curado. El seguimiento del ARN del VHD no es útil pues desaparece del suero durante el tratamiento pero vuelve a aparecer una vez retirado el mismo.
Tratamiento farmacológico de la hepatitis crónica autoinmune
El tratamiento de elección en la hepatitis crónica de etiología autoinmune es la terapia corticosteroidea, en concreto la prednisona. Este fármaco puede administrarse asociado o no con otros inmunosupresores como la azatioprina. La asociación de fármacos persigue la reducción de la prednisona, reducción obligada en pacientes en los cuales los corticosteroides puedan exacerbar otras patologías subyacentes o cuando el tratamiento sea de larga duración. Con este tratamiento se consigue la remisión de todas las alteraciones bioquímicas e histológicas en más del 70% de los casos. Sin la administración de tratamiento esta enfermedad tiene una evolución poco favorable y progresa con relativa frecuencia hacia la cirrosis hepática. La mejor forma de controlar la buena respuesta al tratamiento es atendiendo a la reducción del nivel de transaminasas. Debido al efecto paliativo, que no curativo, de este tratamiento, la administración durante toda la vida acostumbra a ser la regla general en la mayoría de casos. Ello obliga a reducir la dosis de esteroides intentando establecer la dosis mínima eficaz. En el 30% de pacientes que no presentan la respuesta esperada al tratamiento no podemos más que ensayar nuevas terapias que, por el momento, todavía no han demostrado una eficacia clara (como es el caso de la ciclosporina A).