Determinar la etiología y factores de riesgo para un primer episodio de isquemia cerebral en adultos jóvenes de tres hospitales de Lima y Callao-Perú.
MétodosEstudio de casos y controles, multicéntrico realizado en el Hospital Nacional Dos de Mayo, Hospital Nacional Daniel Alcides Carrión y Hospital EsSalud Alberto Sabogal Sologuren. La muestra estuvo constituida por 30 pacientes con un primer episodio de enfermedad cerebrovascular y 60 controles pareados por edad y sexo 2:1 con los pacientes. A todos se les realizó estudios de bioquímica sérica y evaluación cardiovascular (electrocardiograma y ecocardiografía). Las etiologías fueron clasificadas de acuerdo a la clasificación de Baltimore-Washington Cooperative Young Stroke Study.
ResultadosLas etiologías más frecuentes fueron el cardioembolismo y la vasculopatía aterosclerótica con un 30% de casos (9 pacientes) cada uno. Los factores de riesgo independientes para un primer episodio de isquemia cerebral fueron la hipertrigliceridemia (p=0,014), la enfermedad valvular cardiaca (p=0,001) y la anticoncepción/reemplazo hormonal (p=0,002). El déficit motor fue la forma de presentación más frecuente (50,0%); la hipertensión endocraneana y la infección del tracto urinario fueron las principales complicaciones durante el episodio agudo y la mortalidad fue del 10%.
ConclusionesLa hipertrigliceridemia, enfermedad valvular cardiaca y el uso de anticonceptivos/reemplazo hormonal constituyen factores de riesgo independientes para un primer episodio de isquemia en adultos jóvenes de tres hospitales de Lima y Callao, siendo las etiologías más frecuentes el cardioembolismo y la vasculopatía aterosclerótica.
To determinate the etiology and risk factors for a first episode of cerebral ischemia in young adults at three hospitals of Lima and Callao-Peru.
MethodsMulticentric study carried out at three national hospitals in Lima. The sample included 30 patients with a first episode of stroke and 60 controls matched by age and sex 2:1 with the patients. Serum biochemistry studies, EKGs and echocardiograms were done. Etiologies were classified based on the classification of Baltimore-Washington Cooperative Young Stroke Study.
ResultsThe most frequent etiologies were cardiac embolism and atherosclerotic valvular heart disease, which were 30% of the cases (9 patients) each one. Hypertriglyceridemia (p=0.014), valvular heart disease (p=0.001) and hormonal contraception/replacement therapy (p=0.002) were independent risk factors for a first episode of cerebral ischemia in peruvian young adults. Motor deficiency was the most frequent presentation (50.0%). Intracraneal hypertension and urinary tract infection were the most frequent complications during acute ischemia and mortality was raised up to 10%.
ConclusionsThe hypertriglyceridemia, valvular heart disease and the use of oral contraceptives are independent risk factors for a first episode of ischemia in young adults from three hospitals of Lima and Callao. The most frequent etiologies were cardiac embolism and atheroesclerotic valvular heart disease.
La enfermedad cerebrovascular (ECV) se define como la presencia de signos clínicos de disturbios de la función cerebral que se desarrollan rápidamente, duran más de 24 horas, o llevan a la muerte sin otra causa evidente que el origen vascular1. Se ha constituido en los últimos años en una de las mayores causas de morbimortalidad en países desarrollados y en vías de desarrollo1-3. Se considera como propia de personas mayores de 75 años2; sin embargo entre 5 y 15% de los pacientes son menores de 50 años1,3-6 predominando en este grupo etario la de tipo isquémico1,7-9.
La isquemia cerebral en adultos jóvenes puede reducir la expectativa y calidad de vida causando discapacidad en una alta fracción de los pacientes que sobreviven, con repercusión social, económica y emocional para las víctimas, sus familias y la comunidad2,5. Los estudios han demostrado una gama de etiologías9 con grandes variaciones entre países, en relación principalmente con la población de estudio1,4,7,10-14; además, para su clasificación se usan diversos criterios siendo los principales los del Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST) y el del Baltimore Washington Cooperative Young Stroke Study11,15-17.
Constituyen factores de riesgo para ECV la dislipidemia, la obesidad, la hipertensión arterial, la diabetes mellitus, la ECV, la migraña, la anticoncepción hormonal, la drogadicción, el alcoholismo, la ingesta aguda de alcohol, el tabaquismo y el consumo de drogas ilícitas (cocaína y marihuana), con amplias variaciones de acuerdo a la localización geográfica y criterios diagnósticos utilizados1,18-25.
En Perú y Sudámerica existen pocas investigaciones publicadas acerca de la ECV en adultos jóvenes, por lo cual planteamos el presente estudio que tiene como objetivo determinar la etiología y los factores de riesgo para un primer episodio de isquemia cerebral en adultos jóvenes de tres hospitales de Lima y Callao (Perú).
Material y métodoDiseño, población y muestraEstudio de casos y controles realizado durante julio de 2004 y diciembre de 2005. La muestra estuvo constituida por 30 pacientes con diagnóstico de primer episodio de ECV isquémica (grupo de casos) captados en el Hospital Nacional Dos de Mayo (Lima-Perú), Hospital Nacional Daniel Alcides Carrión (Callao-Perú) y Hospital EsSalud Alberto Sabogal Sologuren (Callao-Perú); asimismo, se contó con 60 sujetos sanos (grupo control) pareados por edad y sexo (dos controles por cada paciente) con el grupo de casos. Los criterios de selección fueron los siguientes:
Grupo de casosCriterios de inclusión:
- 1.
Paciente entre los 18 y 50 años de cualquier sexo.
- 2.
Casos incidentes de primer episodio de isquemia cerebral.
Los criterios de exclusión fueron: a) ECV hemorrágica; b) isquemia cerebral transitoria; y c) no aceptar participar voluntariamente en el estudio.
Grupo controlCriterios de inclusión:
- 1.
Personas clínicamente sanas entre los 18 y 50 años pareadas por edad y sexo con el grupo de casos, captados en la comunidad.
Los criterios de exclusión fueron: a) personas que no aceptaron participar voluntariamente en el estudio; y b) personas con antecedentes personales o familiares de ECV.
Técnica y métodoLos pacientes con un primer episodio de isquemia cerebral fueron examinados por un neurólogo y un médico internista que evaluaron posibles factores de riesgo como dislipidemia LDL, dislipidemia HDL, hipertrigliceridemia, diabetes mellitus, hipertensión arterial, enfermedad cardiovascular, tabaquismo, alcoholismo, consumo de drogas ilícitas (cocaína y marihuana) y obesidad. Con la finalidad de determinar la etiología de la isquemia cerebral se realizó a los pacientes (como a los controles) exámenes auxiliares como perfil lipídico, bioquímica sanguínea (glucosa, urea, creatinina), electrocardiograma, ecocardiografía, tomografía axial computarizada y/o resonancia magnética cerebral, perfil de coagulación, fibrinógeno, dímero D, anticoagulante lúdico y proteínas C y S; asimismo, la etiología fue clasificada de acuerdo a los criterios del Baltimore Washington Cooperative Young Stroke Study25, adaptados y validados para adultos jóvenes (tabla 1). La evaluación médica fue realizada por un equipo multidisciplinario constituido por especialistas en Neurología, Medicina Interna, Cardiología, Endocrinología y Hematología. La información obtenida fue registrada en un instrumento de recolección de datos.
Etiología de la enfermedad cerobrovascular isquémica de acuerdo a los criterios de Baltimore Washington Cooperative Young Stroke Study
| Etiología | Criterios |
| Vasculopatía aterosclerótica | Enfermedad ipsilateral intracraneal o extracraneal que muestra en un angiograma o en un test no invasivo: |
| Obstrucción hemodinámica significativa | |
| Obstrucción > 60% | |
| Placa con coágulo intraluminal | |
| Cualquier enfermedad aterosclerótica detectable | |
| Vasculopatía no aterosclerótica | Evidencia de displasia fibromuscular, vasculitis, disección u otras vasculopatías específicas |
| Embolismo cardiaco o transcardiaco | Demostración de: |
| Fibrilación auricular, flutter auricular | |
| Infarto de miocardio reciente (≤ 6 semanas antes del evento cerebrovascular isquémico) o remoto (> 6 semanas) sin otra anormalidad. | |
| Segmento acinético o hipoquinético | |
| Trombos cardiacos | |
| Vegetación valvular o endocarditis | |
| Válvula cardiaca prostética | |
| Cardiomiopatía dilatada. | |
| Shunt derecha a izquierda y/o acompañado con embolismo sistémico o venoso (embolia paradójica) | |
| Prolapso de válvula mitral sin coágulo detectable | |
| Calcificación mitral | |
| Estenosis por calcificación aórtica | |
| Otras posibles fuentes de embolismo | |
| Hematológicos/otros | Déficit de inhibidores de coagulación, postparto, enfermedades autoinmunes (incluyendo el síndrome antifosfolipídico) |
| Infarto lacunar | Uno de los siguientes: |
| Infarto < de 15mm en el territorio de las perforantes profundas compatible con déficit sensoriomotor, motor puro, sensitivo puro, hemiparesia atáxica o disartria | |
| Estudio de imagen cerebral normal o tamaño de lesión no específico déficit motor puro, sensitivo puro, hemiparesia atáxica o disartria (excluyendo el déficit sensoriomotor) | |
| Infarto migrañoso | Al menos un ataque de migraña con déficit neurológico persistente por más de 24 horas y/o evidencia de isquemia cerebral por resonancia magnética o tomografía axial computarizada; además: |
| Historia previa de migraña común, clásica o complicada | |
| Cefalea migrañosa típica | |
| Ausencia de otros factores de riesgo para isquemia cerebral | |
| Relacionado con el uso de anticonceptivos orales o de estrógenos exógenos | Uso en los tres meses previos al estudio de: |
| Anticonceptivos orales | |
| Terapia de reemplazo hormonal | |
| Relacionado con drogas ilícitas | Reporte de consumo de drogas ilícitas dentro de las 48 horas previas al evento cerebral isquémico y/o screening toxicológico positivo |
| Indeterminado | Cuando no cumple con los criterios diagnósticos etiológicos mencionados |
Con relación a los aspectos éticos, se contó con el consentimiento informado de cada paciente y/o de un familiar responsable, respetándose sus derechos y garantizándose la confidencialidad de la información obtenida de acuerdo a lo estipulado en la declaración de Helsinki.
Procesamiento y análisis de datosPara el análisis estadístico se empleó el programa estadístico SPSS 17.0 (versión de evaluación).
Para la estadística multivariada se utilizó análisis jerarquizado en la selección de variables, la cual se basa en un modelo teórico que describe la relación jerárquica o paralela entre varios grupos de factores de riesgo referentes a una enfermedad o problema de salud. Estos factores pueden no ser causa directa del problema, de modo que se clasifican como determinantes distales, y los condicionantes directos, como determinantes proximales. A diferencia de otros modelos, el análisis jerarquizado se propone adecuar el ajuste de determinantes considerados distales por los proximales, principalmente los relacionados con los estilos de vida. El modelo también presupone que existen diferencias entre los factores, de modo que considera el efecto directo o indirecto de cada uno de ellos sobre el problema en estudio. Siguiendo un modelo jerarquizado, las variables se agruparon en bloques:
- 1.
Bloque 1: condiciones biológicas.
- 2.
Bloque 2: estilos de vida.
- 3.
Bloque 3: condiciones patológicas.
Se realizó inicialmente estadística univariada y bivariada, las variables que resultaron significativas en el análisis bivariado se introdujeron en el análisis multivariado. Para dicho análisis se utilizó el modelo de regresión logística condicional con la finalidad de estimar la Odds ratio (OR) y sus intervalos de confianza. Las variables del primer bloque que en la primera etapa presentaron una asociación positiva y estadísticamente significativa con ECV isquémica continuaron formando parte del modelo en las etapas siguientes, excepto las no asociadas de los tres bloques respectivos. El modelo final estuvo compuesto por las variables seleccionadas en cada etapa del análisis, con sus respectivos niveles de significación estadística observados inicialmente. Los cálculos fueron realizados con un nivel de confianza del 95%.
Definiciones operacionalesSe muestran en el anexo 1.
ResultadosSe evaluó en total 30 pacientes con primer episodio de ECV isquémica y 60 controles. La edad promedio para ambos grupos fue de 36,80±8,45 años y la distribución por sexo mostró que 53,3% correspondió al femenino y el 46,7% al masculino. La edad promedio para los varones fue de 38,9±5,7 años, mientras que para las mujeres fue de 35,0±10,1 (p=0,218). Del total de pacientes el 63,3% fue captado en el Hospital Nacional Dos de Mayo (Lima), mientras que el 26,7% y el 10% en los hospitales Daniel Alcides Carrión y Alberto Sabogal Sologuren (Callao) respectivamente.
Las etiologías más frecuentes, de acuerdo a la clasificación de Baltimore-Washington Cooperative Young Stroke Study, fueron el cardioembolismo y la vasculopatía aterosclerótica con un 30% cada una (tabla 2); mientras que no se presentaron casos de infarto migrañoso.
Etiologías de un primer episodio de isquemia cerebral en adultos jóvenes de tres hospitales de la ciudad de Lima de acuerdo a la clasificación de Baltimore-Washington Cooperative Young Stroke Study
| Etiología | Frecuencia | Porcentaje |
| Vasculopatía aterosclerótica | 09 | 30,0% |
| Embolismo cardiaco/transcardiaco | 09 | 30,0% |
| Indeterminado | 05 | 16,7% |
| Hematológicos u otros | 02 | 6,6% |
| Relacionado con la anticoncepción/reemplazo hormonal | 02 | 6,6% |
| Vasculopatía no aterosclerótica | 01 | 3,3% |
| Infarto lacunar | 01 | 3,3% |
| Relacionado con el consumo de drogas ilícitas | 01 | 3,3% |
Al evaluarse los posibles factores de riesgo para el primer episodio de isquemia cerebral, en comparación con los controles, se encontró que los más frecuentes fueron la presencia de valvulopatía, obesidad, tabaquismo (tabla 3) y dislipidemia HDL. El análisis multivariado para determinar los factores de riesgo independientes que intervendrían para un primer episodio de ECV en adultos jóvenes mostró asociación estadísticamente significativa con hipertrigliceridemia, enfermedad valvular cardiaca y anticoncepción/reemplazo hormonal (tabla 4).
Posibles factores de riesgo para primer episodio de isquemia cerebral en adultos jóvenes de 3 hospitales de Lima y Callao y en controles clínicamente sanos
| Factor evaluado | Frecuencia grupo enfermedad cerebrovascular isquémica | Porcentaje | Frecuencia grupo control | Porcentaje |
| Enfermedad valvular cardiaca | 09 | 36,6% | 01 | 1,6% |
| Dislipidemia HDL | 09 | 30,0% | 14 | 23,3% |
| Obesidad | 08 | 26,6% | 00 | 0% |
| Tabaquismo | 08 | 26,6% | 01 | 1,6% |
| Alcoholismo crónico | 07 | 23,3% | 00 | 0% |
| Consumo de cocaína | 06 | 20,0% | 00 | 0% |
| Anticoncepción/reemplazo hormonal | 06 | 20,0% | 02 | 3,3% |
| Hipertrigliceridemia | 05 | 16,6% | 02 | 3,3% |
| HTA | 05 | 16,6% | 02 | 3,3% |
| Consumo de marihuana | 05 | 16,6% | 00 | 0% |
| Dislipidemia LDL | 04 | 13,3% | 02 | 3,3% |
| Migraña | 04 | 13,3% | 02 | 3,3% |
| Diabetes mellitus | 03 | 10,0% | 00 | 0% |
| Ingesta aguda de alcohol | 02 | 6,6% | 00 | 0% |
| Meningoencefalitis TBC | 02 | 6,6% | 00 | 0% |
Análisis multivariado con regresión logística condicional de los posibles factores de riesgo para primer episodio de isquemia cerebral en adultos jóvenes de 3 hospitales de Lima y Callao
| Variables | Bloque 1: factores biológicos | Bloque 2: estilos de vida | Bloque 3: condiciones patológicas | |
| Valor p | OR ajustada (IC 95%)a | OR ajustada (IC 95%)b | OR ajustada (IC 95%)c | |
| Obesidad | NS | NS | --- | --- |
| Anticoncepción/reemplazo hormonal | 0,002 | --- | 28,38 (3,49-231,03) | --- |
| Hipertrigliceridemia | 0,014 | --- | 33,15 (2,04-538,78) | --- |
| Tabaquismo | NS | --- | NS | --- |
| Consumo de drogas ilícitas | NS | -- | NS | --- |
| Enfermedad valvular cardiaca | 0,001 | --- | --- | 61,13 (5,26-710,37) |
El déficit motor (50%) y la cefalea (27%) fueron la forma de presentación más frecuente. El 40% de los pacientes presentó durante su hospitalización alguna complicación intrahospitalaria, siendo las más frecuentes la hipertensión endocraneana (25,0%) y la pielonefritis aguda (16,8%); otras complicaciones fueron la hemorragia digestiva alta, hipocalemia, neumonía aspirativa, fallo cardiaca, hipoglucemia, sepsis e hipertermia (8,3% cada uno). El tiempo de hospitalización promedio fue de 8,0±2,9 días y la mortalidad fue del 10% (3 casos), dos tercios fallecieron por presentar hipertensión endocraneana y un tercio por sepsis de foco urinario. En el período de seguimiento un paciente presentó un segundo episodio de isquemia cerebral.
DiscusiónLa isquemia cerebral constituye una causa importante de mortalidad y discapacidad en Sudámerica debido a los cambios en el estilo de vida e incremento de las expectativas de vida de su población. Algunos estudios muestran que su aparición en adultos jóvenes está en incremento y que la edad menor de 45 años es predictora de episodios isquémicos de causas inusuales, aunque de mejor pronóstico30.
Existen algunos estudios comunitarios realizados en ciudades de Bolivia, Colombia, Chile, Ecuador y Perú que arrojan tasas de incidencia de 0,35 a 1,83 casos anuales por 1.000 habitantes3,31; sin embargo, dentro de estos estudios se ha consignado escasa información acerca de la incidencia, etiología y factores de riesgo en adultos jóvenes. Los estudios también hospitalarios son poco frecuentes o se realizan a nivel general sin hacerse mención a los adultos jóvenes11,32.
El presente estudio muestra que la hipertrigliceridemia, enfermedad valvular cardiaca y la anticoncepción/reemplazo hormonal constituyen factores de riesgo para un primer episodio de isquemia cerebral en adultos jóvenes de tres hospitales de Lima y Callao, mientras que el cardioembolismo y la vasculopatía aterosclerótica fueron las etiologías más frecuentes.
Existe controversia acerca del rol de las dislipidemias como factor de riesgo para isquemia cerebral22,33-37. Nuestro estudio muestra que sólo la hipertrigliceridemia constituyó factor de riesgo, lo cual concuerda con lo encontrado por Lindenstrom et al33, quienes concluyen que el nivel elevado de triglicéridos en plasma estaba asociado a riesgo de ECV isquémica. Olmos18 y Nightingale38 reportan que las valvulopatías constituyen factor de riesgo para desórdenes vasculares isquémicos cerebrales, cuyo mecanismo sería el embolismo cardiaco; sin embargo, su grupo de estudio estaba constituido sólo por mujeres. De acuerdo con los hallazgos aquí presentados, la enfermedad valvular cardiaca mostró ser el factor de riesgo, lo que permite resaltar la importancia del estudio de las enfermedades cardiovasculares en este grupo de pacientes aunque no presenten manifestaciones clínicas. Se confirman los hallazgos reportados acerca del rol de la anticoncepción hormonal (principalmente los anticonceptivos orales) y la terapia de reemplazo hormonal como factores de riesgo para tromboembolismo venoso39-42.
Nuestros resultados en adultos jóvenes de los tres hospitales estudiados son similares a los descritos por Vera11 en el Hospital EsSalud Guillermo Almenara Irigoyen (Lima-Perú), donde se coincide que una de las etiologías más frecuentes según la clasificación de Baltimore-Washington Cooperative Young Stroke Study es el cardioembolismo. Cabe resaltar que nosotros encontramos un menor porcentaje de etiología indeterminada (17%) en relación con el 28,6% hallado en el estudio antes mencionado. En uno de los hospitales participantes se presentó además un caso de vasculopatía no aterosclerótica de origen infeccioso asociada a VIH y sífilis, implicados en el desarrollo de enfermedad cerebrovascular isquémica, lo cual concuerda con lo reportado en la literatura internacional43,44.
De acuerdo a lo observado en nuestros pacientes, el pronóstico de los adultos jóvenes con primer episodio de isquemia cerebral es bueno en términos de mortalidad (10%), recurrencia (3,3%) y tiempo de hospitalización (8,0±29 días); cabe resaltar que son frecuentes las complicaciones infecciosas (pielonefritis aguda, neumonía aspirativa y sepsis) las cuales usualmente remiten con el manejo médico adecuado y oportuno. Muchos estudios incluyen eventos isquémicos transitorios; nosotros excluimos a este tipo de pacientes debido a que signos focales efímeros en este grupo etario no son causados con frecuencia por enfermedades vasculares, sino que pueden corresponder a otros trastornos como migraña y esclerosis múltiple.
Una limitación del estudio es el tamaño de la muestra, lo cual ha influenciado en los intervalos de confianza de las estimaciones; sin embargo, esto no altera las asociaciones observadas para los factores de riesgo en la muestra estudiada. A pesar de esto, se ha controlado potenciales confusores mediante criterios de selección, técnicas de pareamiento y análisis multivariado jerarquizado por lo que creemos que los resultados obtenidos son válidos.
En conclusión, la hipertrigliceridemia, la enfermedad valvular cardiaca, el tabaquismo y la anticoncepción/reemplazo hormonal constituyen factores de riesgo independientes para un primer episodio de isquemia en adultos jóvenes de tres hospitales de Lima y Callao, siendo las etiologías más frecuentes el cardioembolismo y la vasculopatía ateroesclerótica.
Conflicto de interesesEste trabajo fue financiado por la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional Mayor de San Marcos a través de la Unidad de Investigación, la cual no tuvo influencia en el diseño del estudio, en la recolección, análisis o interpretación de los datos, así como en la preparación, revisión o aprobación del manuscrito. El trabajo no ha sido presentado en congresos.
| Variable | Definición operacional |
| Enfermedad cerebrovascular | Signos clínicos de trastornos focales de la función cerebral, que se desarrollan rápidamente, con síntomas que duran más de 24 horas o que llevan a muerte, sin otra causa aparente que un origen vascular |
| Isquemia cerebral | Conjunto de manifestaciones clínicas, radiológicas y de imagen que aparecen como consecuencia de la alteración cualitativa o cuantitativa del aporte circulatorio a un territorio encefálico, determinando un déficit neurológico de más de 24 horas de duración |
| Hipertensión arterial26 | De acuerdo con el Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC 7): presión arterial sistólica mayor de 140 mmHg o presión arterial diastólica mayor de 90 mmHg |
| Diabetes mellitus (DM)27 | Según la clasificación de Organización Mundial de la Salud y la Asociación Americana de Diabetes (2003): presencia de síntomas clásicos de diabetes (poliuria, polidipsia, pérdida inexplicada de peso) más valores ocasionales de glucosa sanguínea mayores de 200 mg/dl; glucemia en ayunas mayor de 126 mg/dl; glucemia en prueba de tolerancia a la glucosa a las dos horas con carga de 75g de glucosa mayor de 200 mg/dl. Diagnóstico realizado por un médico endocrinólogo y/o internista |
| Enfermedad valvular cardiaca | Enfermedad de válvulas cardiacas de diagnóstico previo al episodio isquémico o durante el estudio con pruebas cardiológicas (electrocardiograma y ecocardiogafía) |
| Tabaquismo | Consumo de al menos 1 cigarrillo diario durante por lo menos tres meses previos al evento isquémico cerebral |
| Anticoncepción/reemplazo hormonal | Uso de anticonceptivos orales o terapia de reemplazo hormonal durante al menos 6 meses previos al episodio isquémico |
| Alcoholismo | Ingesta previa > 60 g/día de alcohol durante los dos meses previos |
| Dislipidemias28 | Se utilizaron los valores de corte de LDL y HDL establecidos como adecuados según el Third Report of the Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (ATP III): LDL menor de 130 mg/dl, HDL mayor de 40 mg/dl en hombres y mayor de 50 mg/dl en mujeres; pacientes con valores de LDL por encima y de HDL por debajo de los mencionados según el sexo fueron catalogados como pacientes dislipidémicos |
| Migraña29 | De acuerdo con los criterios de la International Classification of Headache Disorders, 2nd ed (ICDH-II) |
