Guía para el tratamiento preventivo del ictus isquémico y AIT (I). Actuación sobre los factores de riesgo y estilo de vida

Resumen

Objetivo

Actualizar las guías terapéuticas del Comité ad hoc del Grupo de Estudio de Enfermedades Cerebrovasculares de la SEN en el tratamiento preventivo de ictus isquémico (II) y ataque isquémico transitorio (AIT).

Métodos

Revisión de evidencias disponibles sobre los factores de riesgo y la oportunidad de su modificación para prevenir el ictus isquémico y AIT. Los niveles de evidencia y grados de recomendación se han basado en la clasificación del Centro de Medicina Basada en la Evidencia.

Resultados

En esta primera parte se resumen las recomendaciones sobre la actuación sobre los siguientes factores: presión arterial, DM, lípidos plasmáticos, consumo de tabaco y alcohol, dieta y actividad física, cardiopatías embolígenas, estenosis carotídea asintomática, terapia hormonal sustitutiva y anticonceptivos, hiperhomocisteinemía, estados protrombóticos y síndrome de apnea del sueño.

Conclusiones

La modificación de los estilos de vida y el tratamiento farmacológico de la hipertensión arterial, diabetes méllitus y dislipemia según criterios de prevención primaria y secundaria se recomiendan en la prevención de ictus isquémico.

Abstract

Objective

To update the ad hoc Committee of the Cerebrovascular Diseases Study Group of The Spanish Neurological Society guidelines on prevention of ischaemic stroke (IS) and transient ischaemic attack (TIA).

Methods

We reviewed available evidence on risk factors and means of modifying them to prevent ischaemic stroke and TIA. Levels of evidence and recommendation grades are based on the classification of the Centre for Evidence-Based Medicine.

Results

This first section summarises the recommendations for action on the following factors: blood pressure, diabetes, lipids, tobacco and alcohol consumption, diet and physical activity, cardio-embolic diseases, asymptomatic carotid stenosis, hormone replacement therapy and contraceptives, hyperhomocysteinemia, prothrombotic states and sleep apnea syndrome.

Conclusions

Changes in lifestyle and pharmacological treatment for hypertension, diabetes mellitus and dyslipidemia, according to criteria of primary and secondary prevention, are recommended for preventing ischemic stroke.

Las enfermedades cerebrovasculares (ECV) constituyen la 1.^a causa de muerte en mujeres y la 3.^a en varones en España¹ y representan el mayor motivo de incapacidad. Las medidas de prevención que vamos a exponer aquí están encaminadas tanto a prevenir un primer episodio de ictus isquémico (II) como las recurrencias en aquellos pacientes que ya han sufrido algún episodio. Además tendremos que considerar también medidas destinadas a reducir el riego vascular global en estos pacientes². Dada la extensión de este capítulo se ha considerado conveniente publicarlo en dos partes. En primer lugar revisaremos los factores de riesgo y la oportunidad de su modificación para prevenir un II, y en una segunda parte detallaremos las diferentes opciones de tratamiento preventivo según el subtipo de ictus. Las recomendaciones de cada apartado se han resumido en tablas para favorecer su exposición. Los niveles de evidencia y grados de recomendación se han basado en la clasificación del Centro de Medicina basada en la evidencia de la Universidad de Oxford³ (tabla 1). Para facilitar la lectura, y de acuerdo a los criterios actuales, se ha optado por incluir en la denominación de ictus isquémico al AIT. Por tanto, todas las recomendaciones recogidas en esta guía de práctica clínica se refieren a la prevención de la isquemia cerebral focal en general, sin distinciones entre infarto cerebral o AIT

Tabla 1.

Niveles de evidencia y grados de recomendación

Niveles de evidencia	Tipo de estudio en que se basa la clasificación	Grados de recomendación
1a	Revisión sistemática de ensayos clínicos aleatorizados (con homogeneidad)	A	B (extrapolación)		D (estudios no concluyentes)
1b	Ensayo clínico aleatorizado con intervalo de confianza estrecho	A	B (extrapolación)		D (estudios no concluyentes)
2a	Revisión sistemática de estudios de cohortes (con homogeneidad)		B	C (extrapolación)	D (estudios no concluyentes)
2b	Estudio de cohorte individual (incluyendo ensayo clínico aleatorizado de baja calidad, por ejemplo seguimiento inferior al 80%)		B	C (extrapolación)	D (estudios no concluyentes)
3a	Revisiones sistemáticas de estudios de casos y controles (con homogeneidad)		B	C (extrapolación)	D (estudios no concluyentes)
3b	Estudio de casos y controles		B	C (extrapolación)	D (estudios no concluyentes)
4	Series de casos o estudios de cohorte o caso-control de baja calidad			C	D (estudios no concluyentes)
5	Opinión de expertos sin valoración crítica explícita o basada en la fisiología o fisiopatología.				D

Fuente: adaptación de Centre for Evidence Based Medicine (CEBM)¹

Acción sobre factores de riesgo (FR) (tabla 2)

Presión arterial y antihipertensivos

La relación entre presión arterial e ictus ha sido demostrada en estudios epidemiológicos y en ensayos clínicos^4–8. Las modificaciones en los estilos de vida (disminución del consumo de tabaco y alcohol, reducción del peso, ejercicio físico moderado, reducción del consumo de sal y mayor consumo de frutas y verduras), son útiles en la reducción de las cifras de presión arterial⁹. Se ha demostrado que la reducción de ictus es proporcional a la magnitud de reducción de la presión arterial^10,11. Los fármacos antihipertensivos estudiados no muestran diferencias en la reducción de los episodios vasculares. Las recomendaciones sobre las cifras de tensión consideradas HTA y sobre el tratamiento más adecuado en cada situación están recogidas en el último Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure⁷.

Tabla 2.

Recomendaciones para la modificación de los factores de riesgo de ictus. Niveles de evidencia y recomendaciones

Factor de riesgo		Clase de recomendación y nivel de evidencia
Hipertensión arterial	Prevención primaria
	- La evaluación regular de la PA, la modificación de los estilos de vida (abandono del tabaco y consumo moderado de alcohol, reducción del peso, ejercicio físico moderado, reducción del consumo de sal y mayor consumo de frutas y verduras), tiene un efecto reductor de la presión arterial	Nivel de evidencia 1a; recomendación clase A
	- Tratamiento antihipertensivo manteniendo niveles de PA <140/90. En pacientes con DM, nefropatía o insuficiencia cardiaca se recomienda mantener niveles <130/80	Nivel de evidencia 1a; recomendación clase A
	Prevención secundaria
	- Iniciar tratamiento antihipertensivo en los pacientes con ictus/AIT una vez superada la fase aguda.	Nivel de evidencia 1a; recomendación clase A
	- Iniciar tratamiento tanto en pacientes hipertensos como normotensos	Nivel de evidencia 1a; recomendación clase B
	- El objetivo terapéutico es PA <130/80 mmHg, siendo el ideal <120/80, pero individualizado (ausencia de cardiopatía isquémica o de estenosis bilateral de carótida no revascularizada)	Nivel de evidencia 1b; recomendación clase B
	- El tipo de tratamiento antihipertensivo óptimo no ha sido claramente identificado, por limitación de los estudios realizados. Los datos disponibles avalan el tratamiento combinado IECA + diurético, diuréticos, o ARA-II.	Nivel de evidencia 1b; recomendación clase A
Diabetes mellitus	Prevención primaria
	- Mantener la PA <130/80 en pacientes diabéticos	Nivel de evidencia 1a; recomendación clase A
	- Prescripción de estatinas como prevención del riesgo de ictus especialmente en los pacientes con otro factor de riesgo vascular	Nivel de evidencia 1b; recomendación clase A
	Prevención secundaria
	- Control de los niveles glucémicos manteniendo HbA1c menor del 7%.	Nivel de evidencia 1a; recomendación clase A
Dislipemia	Prevención primaria
	- Tratar con estatinas a aquellos adultos con cardiopatía isquémica, diabetes mellitus o riesgo vascular elevado, es adecuado en la prevención del ictus	Nivel de evidencia 1a; recomendación clase A
	Prevención secundaria
	- Todos los pacientes con AIT o infarto cerebral de etiología aterotrombótica o por enfermedad de pequeño vaso deben recibir tratamiento con atorvastatina 80 mg al día.	Nivel de evidencia 1b; recomendación clase A
	- En la mayoría de los pacientes con AIT o infarto cerebral con otras etiologías es adecuado tratar con estatinas por su elevado riesgo vascular o asociar enfermedades vasculares que las indican (cardiopatía isquémica, enfermedad arterial periférica, DM o HTA)	Nivel de evidencia 1b; recomendación clase B
	- El nivel de inicio de tratamiento es con LDL≥100 mg/dl, aunque niveles inferiores pueden ser adecuados.	Nivel de evidencia 1b; recomendación clase B
	- El objetivo terapéutico es < 100 mg/dl y en los pacientes con aterosclerosis < 70 mg/dl	Nivel de evidencia 1b; recomendación clase B
Tabaco	- Se debe recomendar la abstinencia o el abandono del hábito tabáquico.	Nivel de evidencia 2a; grado de recomendación B.
	- Evitar la exposición pasiva al tabaco	Nivel de evidencia 3b; recomendación clase B
	- No se recomienda el uso de productos de tabaco sin humo	Nivel de evidencia 2a; grado de recomendación B.
	- El uso de consejos, sustitutos de nicotina, y fármacos para la deshabituación pueden ser adecuados	Nivel de evidencia 2b; recomendación clase B
Alcohol	- Evitar el consumo de alcohol superior a dos unidades al día en hombres y una en mujeres	Nivel de evidencia 2a; recomendación clase B
Estenosis carotídea asintomática	- La revascularización carotídea podría estar recomendada en pacientes seleccionados (varones menores de 75 años con una estenosis carotídea entre el 70 y 99% y expectativa de vida de al menos 5 años) con alto riesgo de ictus siempre que se garantice un riesgo peri operatorio de menos del 3%	Nivel de evidencia 1a; recomendación clase A
Terapia hormonal sustitutiva	- No se recomienda su uso en la prevención primaria o secundaria del ictus en mujeres menopáusicas	Nivel de evidencia 1a; recomendación clase A
Anticonceptivos hormonales	- El riesgo de ictus asociado al uso de anticonceptivos con baja dosis de estrógenos en mujeres sin factores de riesgo es bajo	Nivel de evidencia 2a; recomendación clase B
	- En mujeres con trombofilia congénita no se recomienda el uso de anticonceptivos	Nivel de evidencia 2a; recomendación clase B
	- En mujeres fumadoras, con historia de migraña, antecedente de episodios trombóticos, HTA o DM se desaconseja el uso de anticonceptivos	Nivel de evidencia 4; recomendación clase C
Hiperhomocistenemia	Prevención primaria
	- Aunque los suplementos vitamínicos reducen los niveles de homocisteína, este descenso no presenta un efecto significativo en el riesgo vascular	Nivel de evidencia 1a; recomendación clase A
	Prevención secundaria
	- Los suplementos de acido fólico, vitaminas B6 y B12 en pacientes con ictus previo son seguros, pero no reducen el riesgo de nuevos episodios vasculares	Nivel de evidencia 1a; recomendación clase A
Trombofilias	Prevención primaria
	- No hay datos suficientes para apoyar recomendaciones terapéuticas específicas en pacientes adultos con trombofilias hereditarias o adquiridas
	Prevención secundaria
	- En los pacientes con ictus isquémico y portadores de una trombofilia hereditaria debe evaluarse la posibilidad de una trombosis venosa profunda que es una indicación para tratamiento anticoagulante a corto o largo plazo en función de los factores clínicos o hematológicos	Nivel de evidencia 1a; recomendación clase A
	- En ausencia de trombosis venosa la terapia antitrombótica (antiagregante o anticoagulante) estaría indicada	Nivel de evidencia 2a; grado de recomendación C.
	- En pacientes con un primer ictus isquémico y anticuerpos antifosfolípidos positivos el tratamiento preventivo a considerar podría ser aspirina o anticoagulación de baja intensidad	Nivel de evidencia 2b; grado de recomendación B.

PA: presión arterial.

En prevención secundaria de II se han realizado estudios con diversos antihipertensivos, con resultados variables¹². Los betabloqueantes no han mostrado beneficios significativos^13–15. Los diuréticos han obtenido resultados contradictorios¹⁶ con un estudio positivo con indapamida 2,5 mg/d¹⁷. Los IECA como ramipril 10 mg/d¹⁸, o el tratamiento combinado de perindopril (4 mg/d) e indapamida (2,5 mg/d) reducen el riesgo de ictus recurrentes, aún en pacientes sin antecedentes de HTA¹⁹. Con respecto a los ARA-II, se han ensayado eprosartán, que ha sido superior a nitrendipino²⁰; telmisartán, no superior a placebo²¹ y similar a ramipril²², y la combinación de telmisartán y ramipril que asocia mayor frecuencia de efectos secundarios sin beneficio significativo²². La reducción de los eventos vasculares mayores fue de un 15% superior cuando el tratamiento reductor de presión arterial era intensivo, independientemente del fármaco usado²³. Los beneficios en la reducción del riesgo de II difieren en algunos estudios entre las distintas clases de antihipertensivos. Una explicación podría ser que algunos como IECA o ARA-II podrían tener un efecto pleiotrópico sumado al efecto antihipertensivo^12,24,25.

Diabetes mellitus

Los pacientes con DM tienen una mayor susceptibilidad para el desarrollo de arterioesclerosis y mayor prevalencia de HTA, obesidad y dislipemia, por lo que se la considera un equivalente al riesgo de la enfermedad coronaria, y se aplican medidas de prevención secundaria²⁶. El riesgo de II aumenta entre 2 y 6 veces en pacientes diabéticos²⁷, y hasta el 9,1% de las recurrencias son directamente atribuibles a la DM²⁸. El ajuste de la glucemia y normalización de la HbA1c son más eficaces en la disminución de complicaciones de microangiopatía, mientras que la prevención de II debe incluir un enfoque más amplio, con especial control de la presión arterial²⁹ y administración de estatinas³⁰. En lo que respecta al control estricto de glucemia, los resultados son controvertidos con un posible efecto negativo sobre la mortalidad en el estudio ACCORD³¹, y sin efecto en reducción de riesgo de II en los estudios ADVANCE³² y Veterans Affairs Diabetes trial³³. El seguimiento a largo plazo de los ensayos DCCT y UKPDS sugieren que el mantenimiento de niveles de HbA1c por debajo o alrededor del 7% al inicio de la DM se asocia a una reducción a largo plazo en la enfermedad macrovascular³⁴. En un subanálisis del estudio PROactive³⁵, el tratamiento con pioglitazona en pacientes con ictus previo se asoció a una reducción del riesgo de recurrencia del 47%³⁶, lo que ha llevado a recomendar su uso en prevención secundaria de ictus en la DM³⁷. Sin embargo, recientemente se ha cuestionado la seguridad de las glitazonas³⁸, por lo que se recomienda esperar a los resultados del estudio Insulin Resistance Intervention after Stroke (IRIS)³⁹.

Lípidos plasmáticos e hipolipemiantes

Los niveles altos de colesterol aumentan el riesgo de II. The Asian Pacific Cohort Studies Collaboration encontró que el riesgo de II aumentaba un 25% por cada 1mmol/L (38,7 mg/dL) de aumento de los niveles totales de colesterol⁴⁰ y The US Women′s Pooling Project detectó un aumento del riesgo similar en mujeres entre 30 y 54 años⁴¹. En prevención primaria, las estatinas han demostrado su eficacia en reducir los niveles de colesterol y el riesgo de ictus en varios estudios entre un 27 y un 32%^42,43. Incluso en pacientes sin hiperlipidemia pero con niveles elevados de proteína C reactiva de alta sensibilidad, el tratamiento con rosuvastatina reduce el riesgo de II⁴⁴. Las anteriores guías ya recomendaban el uso de estatinas en prevención secundaria de ictus o AIT en la mayoría de los pacientes basándose en los criterios del NCEP-ATP III⁴⁵. El estudio SPARCL ha confirmado que atorvastatina 80 mg/d reduce significativamente el riesgo de recurrencias en pacientes con ictus o AIT no cardioembólico, y de otras complicaciones vasculares como la cardiopatía isquémica o procedimientos de revascularización⁴⁶. Se detectó un incremento en la frecuencia de ictus hemorrágico en el grupo de atorvastatina especialmente en los casos con ictus hemorrágico en la inclusión, en varones, en edad avanzada y en HTA en estadio 2, sin interacciones significativas con los niveles de LDL-colesterol basal ni final⁴⁷. Otro análisis exploratorio demostró que descensos ≥ 50% con respecto a las cifras basales consiguen la mayor reducción del riesgo de ictus y de episodios coronarios mayores sin incremento en el riesgo de hemorragias cerebrales⁴⁸. Se ha sugerido un posible papel de los fibratos en pacientes con DM en un meta-análisis de ensayos clínicos aleatorizados⁴⁹.

Tabaco

El consumo de tabaco se asocia con un incremento en el riesgo de todos los subtipos de ictus, especialmente de ictus aterotrombótico^50–55 y en jóvenes⁵⁶, teniendo además un efecto sinérgico a través de su relación con otros FR vascular como HTA, DM, uso de anticonceptivos o inactividad física. El abandono del hábito tabáquico reduce el riesgo de sufrir ictus, enfermedad coronaria, enfermedad vascular periférica y muerte vascular, de forma proporcional a la duración del cese del hábito tabáquico^57–60. El tabaquismo pasivo también expone a un riesgo de ECV^61–63. Los productos de tabaco sin humo también se asocian con un incremento del riesgo de ictus mortal⁶⁴.

Alcohol

Existe una firme evidencia de que el consumo excesivo de alcohol es un FR para todos los tipos de ictus^65–70. La controversia aparece en la relación de consumos moderados o bajos con el riesgo de ictus isquémico o hemorrágico^71,72. Los individuos con consumo bajo (<12 g/d) o moderado (de 12 a 24 g/d) tienen menos riesgo de ictus que los abstemios. Para consumos altos (>60 g/d) se observa un incremento en el riesgo de ictus total, isquémico o hemorrágico⁶⁹. Se ha observado una relación en forma de «J» para el riesgo de morbi-mortalidad coronaria⁷³ y de ictus isquémico^68–70 y una relación lineal para el riesgo de ictus hemorrágico^65–67. El consumo moderado de vino tinto se asocia a menor riesgo vascular⁷³. La asociación entre consumo de alcohol e ictus recurrente aún carece de estudios suficientes.

Dieta y actividad física

Los hábitos dietéticos tienen una relación ampliamente demostrada con el riesgo cerebrovascular^74–76. La limitación en la ingesta de sal⁷⁷ y grasas⁷⁸, junto con un consumo habitual de pescado⁷⁹, legumbres, fibra, frutas y vegetales^80–82 se asocia a una menor mortalidad vascular y a una reducción marcada en el riesgo de ECV. El sedentarismo es altamente prevalente en la población⁸³, se asocia a ECV⁸⁴ y se relaciona con otros factores como HTA, hipercolesterolemia, obesidad o DM^85,86. La actividad física eleva el HDL-colesterol, reduce el LDL-colesterol y los triglicéridos, desciende la presión arterial, favorece la homeostasis de la insulina, ayuda a reducir y mantener el peso, promueve el bienestar psicológico y ayuda en el abandono del hábito tabáquico^86–90. Los individuos físicamente activos tienen menor riesgo de cardiopatía isquémica e ictus^84,87,91. Esta relación es independiente de la edad y sexo, aunque los datos son limitados para mayores de 80 años⁹². Los beneficios se observan tanto con el ejercicio físico realizado durante el tiempo libre como con el realizado en actividades laborales⁸⁴. En general se recomiendan 30 minutos de ejercicio moderadamente intenso la mayoría de los días de la semana⁹³.

Estenosis carotidea asintomática

La prevalencia de la estenosis de la arteria carótida asintomática (≥50%) aumenta con la edad, siendo del 0,5% en menores de 50 años y >10% en varones mayores de 80 años⁹⁴. Tras un seguimiento de 15 años, un 16,6% de los pacientes puede llegar a sufrir un episodio de ictus⁹⁵. Se pueden plantear dos estrategias, tratamiento médico o revascularización mediante endarterectomía o tratamiento endovascular con angioplastia e implantación de stent. Los primeros estudios de endarterectomía^96,97 apoyaron el beneficio del este tratamiento al disminuir el riesgo de ictus a los 5 años de seguimiento. Sin embargo, el desarrollo del tratamiento médico ha puesto en entredicho el beneficio de las técnicas quirúrgicas que consiguen una disminución del riesgo absoluto de ictus de tan sólo el 1% por año tal como muestran varios metaanálisis^98–100. Además, el riesgo de ictus periproceso es del 2,5% para angioplastia y de 1,4% para endarterectomía tal como ha mostrado el estudio CREST¹⁰¹. Por tanto, no parece justificado el uso indiscriminado de terapias de revascularización en pacientes asintomáticos si reciben un tratamiento médico adecuado. Sólo se recomienda en casos seleccionados en base a factores como edad, comorbilidad, expectativa de vida y riesgo perioperatorio¹⁰². En este sentido, se podría considerar en varones menores de 75 años con estenosis carotidea entre el 70 y 99%, siempre que se garantice un riesgo perioperatorio <3% y una expectativa de vida de al menos 5 años^37,103. Los pacientes con estenosis carotídea asintomática de mayor riesgo son aquellos que tienen una historia de ictus transitorios contralaterales¹⁰⁴, infartos cerebrales silentes ipsilaterales¹⁰⁵, progresión de la estenosis¹⁰⁶ o presencia de microembolias detectadas mediante doppler transcraneal¹⁰⁷. El estudio SPACE-2 va a comparar los resultados del tratamiento médico actual con antiagregantes, antihipertensivos y estatinas con los de la revascularización quirúrgica o endovascular.

Cardiopatías

Son la segunda causa de II y además los pacientes con ictus de origen cardioembólico presentan mayor riesgo de muerte y de eventos vasculares a largo plazo que aquellos con II de origen arterial (no cardioembólico)¹⁰⁸. A continuación se exponen las evidencias en el riesgo de II de las diferentes cardiopatías embolígenas. Las recomendaciones específicas para la prevención se detallarán en la segunda parte de esta misma guía.

Fibrilación auricular (FA)

Es la arritmia más frecuente¹⁰⁹, con una prevalencia del 6% en mayores de 65 años que alcanza el 12% en los mayores de 85 años¹¹⁰. Es uno de los principales FR de ictus, estimándose que uno de cada 6 ictus ocurre en pacientes con FA¹¹¹, siendo culpable de aproximadamente la mitad de los II de origen cardioembólico¹¹². La presencia de FA se asocia a un incremento de 3 a 4 veces el riesgo de ictus isquémico tras ajustar por otros FR¹¹³. En el caso de que se asocie valvulopatía reumática el riesgo es 17 veces mayor que en controles sanos¹¹⁴. Ciertos factores incrementan significativamente el riesgo de embolia: edad >75 años, insuficiencia cardiaca congestiva (ICC), HTA, DM, antecedente de tromboembolia, disfunción ventricular izquierda con fracción de ejección del ventrículo izquierdo (FEVI) <35%, tamaño auricular, existencia de calcificación anular mitral (CAM), presencia de ecocontraste espontáneo o la detección de un trombo atrial izquierdo³⁹. En este sentido, se han diseñado sistemas de estratificación de riesgo de II en pacientes con FA¹¹⁵. El CHADS2^116,117 es el más conocido y validado: ICC (1 punto), HTA (1 punto), DM (1 punto), edad> 75 años (1 punto), historia de ECV o embolia sistémica (2 puntos). Recientemente se ha validado la escala CHA2-DS2-Vasc¹¹⁸ que considera la edad en dos categorías 65-74 (1 punto) y >75 años (2 puntos), además de incorporar la presencia de enfermedad vascular (IAM previo, arteriopatía periférica, y placa aórtica compleja) (1 punto); y el sexo femenino (1 punto), siendo el resto de puntuaciones las mismas que en el CHADS2.

Estenosis mitral

Entre el 10-20% de los pacientes con estenosis mitral presentan embolias sistémicas. Si es de origen reumático (causa más frecuente) y existe el antecedente de embolia previa, el riesgo asciende hasta el 30-65%. Además hasta el 40% de pacientes con estenosis mitral desarrollan FA¹¹⁹, y por tanto tienen un mayor riesgo de ictus y peor pronóstico que los permanecen en ritmo sinusal¹²⁰. Con respecto a los pacientes con estenosis mitral sin FA o embolia previa, el tratamiento es controvertido ya que no hay datos que apoyen la indicación de tratamiento anticoagulante oral, si bien es cierto que estos pacientes pueden presentar episodios de FA paroxística difícil de evidenciar. Actualmente, bajo consenso de expertos se recomienda anticoagulación oral en estos pacientes si presentan una estenosis mitral grave y dilatación de la aurícula izquierda ≥ 55 mm o contraste espontáneo en la ecocardiografía¹¹⁹. Un estudio observacional que comparó el tratamiento médico, la valvuloplastia percutánea con balón y el recambio valvular ha sugerido que la comisurotomía con balón consigue una mayor reducción de ictus isquémico¹²¹. La CAM es una causa infrecuente no reumática de estenosis mitral y que se asocia con ateromatosis aórtica distal complicada^122,123. Existe cierta controversia en relación con la CAM y el riesgo de ictus, con estudios de cohortes que observan incremento del riesgo de cardiopatía isquémica y muerte vascular pero no de II¹²⁴, mientras que otros sí observan un significativo incremento del riesgo tras ajustar por otros FR¹²⁵.

Prolapso valvular mitral

Es la anomalía valvular más frecuente en adultos, presente en un 2,5% de la población, especialmente en individuos con conectivopatías. Se considera inocua ya que diferentes estudios poblacionales observacionales no han identificado un mayor riesgo de ictus en estos sujetos¹²⁶.

Cardiopatía isquémica

El infarto agudo de miocardio (IAM) está asociado con un riesgo absoluto de ictus del 2% en los primeros 30 días, que deriva fundamentalmente de la formación de trombos murales en el ventrículo izquierdo (VI), la mayoría de los cuales ocurren en las dos primeras semanas del IAM anterior (incidencia del 12%), y casi todos asentados en infartos extensos que reducen la función ventricular izquierda o producen disquinesia / aquinesia apical, aunque cualquier localización del IAM pueden ser la causa de formación de trombos. La incidencia de embolia precoz es >22%, sobre todo cuando el trombo es móvil o protruye dentro del VI. Sin tratamiento se estima que un 10% de estos pacientes sufrirán II. En caso de dilatación de VI, discinesia ventricular, fracción de eyección <30% o ICC, el riesgo incrementa^127–129.

Cardiomiopatía

La miocardiopatía dilatada y otras situaciones con FEVI reducida como la ICC incrementan el riesgo de embolias debido al estasis de sangre en el VI. Este riesgo es relativamente bajo (1-3% anual) con FEVI muy deprimida y evidencia ecocardiográfica de trombos intracamerales¹²⁸. La ICC estable (clase II/III NYHA) está asociada con 1% de riesgo absoluto anual de ictus. El riesgo relativo se incrementa en un 18% cada 5% de decremento de la FEVI. En condiciones más graves (clase IV NYHA), el riesgo anual es de un 4%¹²⁸. Alrededor del 10% de los pacientes con II tienen una FEVI ≤30%¹³⁰.

Anomalías del septo interatrial

El foramen oval permeable (FOP) es muy prevalente en la población general (15-25%), siendo menos frecuente el aneurisma del septo auricular (ASA) (2,3%). El riesgo de ictus en un portador de FOP es similar al de la población general^131,132, aunque parece existir una relación más que fundamentada entre la persistencia del FOP y el ictus criptogénico, especialmente en la población joven, observándose esta anomalía en el 35-50% de los pacientes con ictus isquémico criptogénico frente a sólo el 4-10% de los controles¹³³. Según el estudio FOP-ASA, el riesgo de recurrencia en pacientes con FOP tratados con AAS a los 4 años de seguimiento es bajo, del 2,3% frente al 4,2% de aquellos pacientes sin FOP, observándose mayor riesgo cuando el FOP se asocia a ASA¹³⁴. Estudios posteriores no han detectado diferencias en el riesgo de recurrencias en pacientes con shunt derecha-izquierda masivo frente a los que no lo tienen¹³⁵. En un metaanálisis reciente el riesgo de recurrencia de ictus en pacientes con FOP no difiere del de aquellos con ictus criptogénico sin FOP¹³⁶.

Otros factores de riesgo de ictus

Tratamiento hormonal sustitutivo y anticonceptivos

Los primeros estudios observacionales con terapia hormonal sustitutiva (THS)¹³⁷ y posteriormente los trabajos publicados relacionados con la iniciativa WHI demostraron que su uso exponía a la aparición de episodios vasculares^138,139. Varios meta-análisis han confirmado que la THS asocia un 30% de incremento en el riesgo de ictus^140,141. Este riesgo no se relaciona con la edad y la adición de progesterona al estrógeno duplica el riesgo de enfermedad tromboembólica venosa¹⁴². Por otra parte, el uso de dosis bajas de estrógenos por vía transdermal podría no asociarse a un incremento del riesgo de ictus en comparación a la vía oral en una revisión sistemática, aunque se reconoce la imposibilidad de extraer conclusiones por la presencia de factores de confusión¹⁴³. Otras terapias alternativas también presentan riesgo cerebrovascular. Así, Tibolona tiene riesgo de ictus en mujeres posmenopáusicas^144,145 y raloxifeno puede incrementar el riesgo de ictus fatal en mujeres con riesgo¹⁴⁶. La THS en mujeres postmenopáusicas con ictus previo no demuestra beneficios y asocia un incremento del riesgo de ictus y de muerte relacionada con ictus^{147,148,141,149}.

La relación entre los anticonceptivos y riesgo de ictus es una cuestión aún no completamente resuelta. Las recomendaciones se basan en estudios observacionales ya que no se dispone de ensayos randomizados. Una revisión sistemática no encontró asociación en estudios de cohortes y sí un incremento significativo del riesgo en estudios casos-control. Este riesgo era más evidente para el ictus isquémico que para el hemorrágico, observándose mayor riesgo en los estudios de base hospitalaria con respecto a los de base comunitaria¹⁵⁰. Otra revisión sistemática mostró un aumento del riesgo asociado al uso de anticonceptivos de segunda y tercera generación para IAM o ictus, aunque ligeramente más marcado para los ictus¹⁵¹. Con respecto a los de progesterona en monoterapia, una revisión sistemática no observó un incremento en el riesgo de ictus¹⁵². Las mujeres mayores de 35 años, fumadoras, con HTA, DM, historia de migraña, o con antecedentes de complicaciones trombóticas pueden tener un mayor riesgo^{153,154,150,155–157}. La asociación de ciertas trombofilias congénitas como el factor V de Leiden, la mutación 20210 de la protrombina, la mutación del enzima metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) o la hiperhomocisteinemia se asocian a un incremento del riesgo de presentar trombosis venosas cerebrales^158,159.

Hiperhomocisteinemia

Un meta-análisis y revisiones sitemáticas han confirmado la asociación entre niveles de homocisteina e ictus^160,161. El genotipo de alto riesgo Timidina-Timidina (TT) se asocia a un incremento del 21% en el riesgo de cardiopatía isquémica y un incremento no significativo para ictus¹⁶². Varios ensayos clínicos han evaluado la eficacia de los suplementos de ácido fólico o vitamina B. Aunque los suplementos vitamínicos reducían los niveles de homocisteína, este descenso no presentaba un efecto significativo en el riesgo vascular^163–165. Sólo una revisión sistemática observó una reducción del 18% del riesgo de ictus favorable a los suplementos de ácido fólico, con o sin vitaminas del complejo B frente a control. El efecto se obtuvo principalmente en aquellos ensayos con una duración superior a los 36 meses en países que suplementan con ácido fólico los cereales¹⁶⁶. En pacientes con antecedentes de enfermedad vascular, un meta-análisis concluyó que el riesgo de enfermedad vascular, enfermedad coronaria, ictus o muerte en pacientes que recibieron suplementos de ácido fólico o placebo es similar¹⁶⁷. Los estudios VISP y VITATOPS han mostrado que los suplementos de acido fólico, vitaminas B6 y B12 en pacientes con ictus previo son seguros, pero no reducen el riesgo de nuevos episodios vasculares^163,168. Sin embargo, algunos autores sugieren un probable beneficio en pacientes con niveles más elevados o con una disminución más marcada de los niveles de homocisteína¹⁶⁹. Una revisión sistemática ha confirmado que no hay evidencias suficientes para el uso de terapias que actúen sobre los niveles de homocisteína para prevenir recurrencias de ictus¹⁷⁰.

Estados protromboticos

Trombofilias hereditarias

En población adulta los estudios observacionales no han mostrado una clara asociación entre las trombofilias hereditarias y el II^171–175. Incluso una revisión concluyó recomendando la baja rentabilidad de los test rutinarios para factor V Leiden, mutación G20210A de la protrombina, proteína C, proteína S, y antitrombina III en el ictus isquémico¹⁷⁶. Sin embargo, en más del 40% de los pacientes jóvenes con ictus isquémico puede demostrarse un estado de hipercoagulabilidad¹⁷⁷. En población infantil (<18 años) una revisión sistemática concluyó que todas las trombofilias evaluadas (déficit de antitrombina III, déficit de proteína C, déficit de proteína S, factor V Leiden, mutación G20210A de la protrombina, polimorfismo termolábil de la MTHFR y anticuerpos antifosfolípido) están asociadas con un incremento en el riesgo de primer II o trombosis venosa cerebral. Los pacientes con defectos combinados tenían riesgos más elevados¹⁷⁸. Dos meta-análisis han explorado la posible relación entre el ictus y las alteraciones protrombóticas. El primero encontró una asociación significativa para el factor V Leiden, mutación C677T de la MTHFR y G20210A del factor II¹⁷⁹. El riesgo atribuible poblacional de presentar un ictus en estos polimorfismos es bajo. El segundo estudió la asociación entre los factores protrombóticos y episodios trombóticos arteriales y no pudo verificar una asociación significativa para el factor V Leiden y una débil asociación con la mutación G20210A del factor II y la mutación C677T de la MTHFR. Estas relaciones fueron más evidentes en los jóvenes (<55 años de edad)¹⁸⁰. En patología venosa cerebral existe una evidente relación con las trombofilias. Así, una revisión mostró una relación significativa con la trombosis venosa cerebral para los pacientes con factor V de Leiden, mutación G20210A del factor II y la mutación C677T de la MTHFR¹⁵⁸. En las pacientes con factor V de Leiden, mutación G20210A del gen de la protrombina o hiperhomocisteinemia que toman anticonceptivos, el riesgo de padecer una trombosis cerebral es elevado¹⁵⁹. La decisión de realizar estudios de hipercoagulabildad a todos los pacientes con trombosis venosa es una cuestión aún no resuelta que necesita de nuevos estudios por lo que en estas situaciones se deben seguir criterios clínicos¹⁸¹.

Trombofilias adquiridas

En un estudio retrospectivo en pacientes con anticuerpos antifosfolípido la probabilidad de desarrollar II fue del 4,4%¹⁸². La presencia de anticuerpos anticardiolipina se asoció a un riesgo de 1,5 a 2,2 veces superior de desarrollar un ictus en varones¹⁸³, mientras que un estudio de cohortes mostró esta relación en mujeres¹⁸⁴. Sin embargo, no existen ensayos clínicos en pacientes con síndrome antifosfolípido sin trombosis previa^185–187.

Apnea del sueño

Afecta hasta el 24% de la población varón adulta¹⁸⁸. Tradicionalmente se ha asociado a riesgo de aparición de episodios vasculares graves como cardiopatía isquémica, ictus¹⁸⁹, ICC¹⁹⁰ y muerte súbita¹⁹¹. En estudios poblacionales la apnea del sueño se asoció discretamente con ICC y con cardiopatía isquémica tras ajustar con otros FR¹⁹², existiendo una asociación más fuerte con el riesgo de ictus^193–195.