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Se representan EMG de glúteo mayor (A) y cuádriceps (B) izquierdos, mostrando una duración aumentada de los potenciales de unidad motora, así como un reclutamiento reducido, expresión de la pérdida de unidades motoras.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El gen <span class="elsevierStyleItalic">DYNC1H1</span> está localizado en el <span class="elsevierStyleItalic">locus</span> 14q32<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. La cadena pesada de dineína citoplasmática es parte de un complejo motor, con múltiples subunidades, esencial en el transporte axonal retrógrado y otras funciones intracelulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mutaciones del <span class="elsevierStyleItalic">DYNC1H1</span> se asocian a un amplio espectro de patologías: discapacidad intelectual, encefalopatía epiléptica, malformaciones corticales, Charcot-Marie-Tooth, paraplejía espástica hereditaria, microcefalia y atrofia muscular espinal con afectación de extremidades inferiores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">1–5</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Presentamos el caso de un varón de 8 años en el que se identifica una variante <span class="elsevierStyleItalic">missense, de novo,</span> en el gen <span class="elsevierStyleItalic">DYNC1H1</span>, con diagnóstico clínico de atrofia muscular espinal (predominante en extremidades inferiores) y trastorno por déficit de atención/hiperactividad- presentación predominantemente inatenta.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El caso es hijo de padres sanos, jóvenes, no consanguíneos. El motivo de consulta es inatención y un exceso de actividad motora que afecta principalmente el entorno académico y las relaciones con el grupo de pares. Producto de un embarazo y parto sin datos relevantes. Como antecedentes personales destaca hipotonía generalizada, desarrollo psicomotor lento, con marcha liberada a los 30 meses y buen desarrollo del lenguaje; sospecha de ataxia desde los 36 meses; celiaquía y esofagitis eosinofílica. De los antecedentes familiares cabe mencionar la abuela materna con esclerosis lateral amiotrófica. En la exploración física no se observan alteraciones de la pigmentación ni rasgos dismórficos; destaca hipotonía generalizada con marcha con aumento de base de sustentación y debilidad de predominio en extremidades inferiores. Los reflejos miotáticos son hipoactivos con reflejo plantar flexor presente. No dismetría.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A la edad de 3 años se realizó estudio genético con panel dirigido a ataxias, electromiograma y electroneurograma, todos con resultados normales. En la resonancia magnética cerebral y medular se identifica mayor excavación ósea de la fosa craneal anterior parasagital derecha con adaptación de los giros frontales inferiores y olfatorios derechos, así como del fascículo uncinado derecho.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dadas las dificultades escolares, a la edad de 6 años se realiza evaluación neuropsicológica que revela un CIT de 85 en el test WISC-V, destacando a la baja, la puntuación 5 en dígitos; en tareas de ejecución continuada se registran puntuaciones en errores por omisión y variabilidad atencional elevadas (><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pc95-99), y en la batería de evaluación del movimiento para niños (MABC2), destreza en pc 1. Los registros clínicos cumplimentados por padres y profesores, coherentes con la evaluación señalada, son acordes a la presencia de marcados problemas atencionales.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A los 7 años y medio, edad a la que consulta en nuestro servicio, se amplía la evaluación genética con secuenciación exómica masiva en trío que revela mutación en el gen <span class="elsevierStyleItalic">DYNC1H1</span> (c.751C>T; p.Arg251Cys) y se repite estudio neurofisiológico que describe la presencia de cambios neurógenos crónicos, de carácter axonal, estables, en territorios proximales (musculatura glútea/crural) de extremidades inferiores, grado severo (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Además, se realiza resonancia muscular de extremidades inferiores, donde se observa reemplazo graso completo de la musculatura proximal de ambas extremidades inferiores, con afectación simétrica y bilateral en las secuencias potenciadas en T1 en plano coronal, mientras que no se identifican signos de denervación aguda en las secuencias potenciadas en T2 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El fenotipo clínico del caso descrito es similar a los previamente reportados en la literatura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. La atrofia muscular espinal es un grupo de enfermedades musculares hereditarias que causan degeneración y debilidad muscular progresiva secundaria a la pérdida de neuronas motoras espinales o bulbares. La mayoría de los casos se describen asociados a mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">SMN1</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a><span class="elsevierStyleItalic">.</span> Recientemente se han descrito casos asociados a genes como <span class="elsevierStyleItalic">UBA1, DYNC1H1, BICD2</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">4,8,9</span></a><span class="elsevierStyleItalic">.</span> En relación con el gen comprometido en el caso que presentamos, Chan et al. reportan en 2018 4 pacientes no familiares con mutación en heterocigosis <span class="elsevierStyleItalic">missense</span> en el gen <span class="elsevierStyleItalic">DYNC1H1</span>, c.751C>T, con correlación fenotipo-genotipo que coincide con nuestro paciente: debilidad muscular con predominio en extremidades inferiores, problemas de aprendizaje en 2 de los casos, discapacidad intelectual en los otros 2, anomalías leves en la resonancia cerebral y datos de atrofia muscular espinal en la resonancia muscular de extremidades inferiores; señalan igualmente que la resonancia muscular (prueba no invasiva) es más específica que la biopsia muscular en el diagnóstico de esta patología<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. En 2012 Tsurusaki et al. describieron 2 pacientes con clínica de atrofia muscular espinal con una mutación diferente en el gen <span class="elsevierStyleItalic">DYNC1H1</span> (c.917A>G)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. La presencia de problemas cognitivos asociados también ha sido descrita, aunque destacamos el caso de Fiorillo et al., que describieron la asociación con problemas atencionales como en nuestro caso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. En un primer momento, se asoció la presencia de mutaciones en los primeros dominios de este gen con la afectación de la segunda motoneurona, y la presencia de mutaciones en el extremo N-terminal con problemas cognitivos o malformativo-cerebrales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">4,11,12</span></a>; sin embargo, estudios más recientes y el análisis detallado de bases internacionales han desconfigurado esta relación genotipo-fenotipo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. El estudio de Chan et al. demuestra, en el apartado cognitivo, como una idéntica mutación en el dominio de cola del <span class="elsevierStyleItalic">DYNC1H1</span> puede asociarse a discapacidad intelectual o problemas de aprendizaje indistintamente<span class="elsevierStyleItalic">.</span> En la misma línea, mutaciones en los dominios de cola o motores se han asociado a malformaciones corticales cerebrales. La variabilidad fenotípica, por tanto, puede estar influida por el dominio afectado, pero condicionada por otros factores genéticos o quizás ambientales.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A través del presente caso, subrayamos la importancia de las técnicas de secuenciación genómica masiva; estas pruebas tienen más rentabilidad clínica que los paneles o los estudios por <span class="elsevierStyleItalic">arrays</span>, recomendación de primera línea en las guías actuales, y que utilizando las mencionadas pruebas en trío (probando y sus progenitores) la sensibilidad aumenta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. Es importante tener en cuenta que la combinación de ambas técnicas puede significar una herramienta potencial para individuos con trastornos del neurodesarrollo no diagnosticados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. Cabe recalcar también la importancia de la interpretación correcta de la evaluación genética. Se sabe que la rentabilidad diagnóstica y su utilidad aumenta cuando es interpretada en el contexto hospitalario por personal con acceso al paciente y las evaluaciones complementarias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Financiación</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ninguna.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Conflicto de intereses</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores no tienen conflictos de intereses en relación con este trabajo.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Financiación" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 2 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:2 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2190 "Ancho" => 2170 "Tamanyo" => 321716 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Estudio neurofisiológico con presencia de cambios neurógenos crónicos, de carácter axonal en territorios proximales de extremidades inferiores, grado severo. 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C) Reemplazamiento graso simétrico afectando especialmente al compartimento anterior (cuádriceps) y medial (adductor mayor). Preservación del aductor largo (*). D) Reemplazamiento graso parcial de los músculos isquiotibiales del compartimento posterior, a excepción del semitendinoso (flecha).</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:16 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0085" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Whole-exome sequencing identifies a novel de novo mutation in DYNC1H1 in epileptic encephalopathies" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "Z. Lin" 1 => "Z. Liu" 2 => "X. Li" 3 => "F. Li" 4 => "Y. Hu" 5 => "B. 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Información de la revista
Artículo
Este artículo está disponible en español
Mutación de novo en DYNC1H1, atrofia muscular espinal y problemas atencionales
A.L. Fernández Perrone, P. Moreno Fernández, S. Álvarez, A. Fernández-Jaén
10.1016/j.nrl.2021.08.001Neurologia. 2022;37:406-9
This article is available in English
DYNC1H1 de novo mutation, spinal muscular atrophy and attention problems
A.L. Fernández Perrone, P. Moreno Fernández, S. Álvarez, A. Fernández-Jaén
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