La encefalitis ocasionada por el virus herpes tipo 1 (VHS-1), es una enfermedad neurológica grave que puede cursar con complicaciones devastadoras, entre estas se describe como complicación inusual en la fase aguda la hemorragia intracerebral con mecanismos fisiopatológicos complejos que incluyen hipertensión transitoria y la vasculitis infecciosa afectando principalmente los lóbulos temporales, generando síndrome de hipertensión endocraneana y finalmente ocasionando la muerte.
En este reporte, describimos 2 casos clínicos de pacientes inmunocompetentes quienes presentaron encefalitis por VHS-1 con posterior desarrollo de hemorragia intracerebral, resultando en desenlaces fatales. Estos casos ilustran la importancia de un diagnóstico y manejo oportuno para evitar complicaciones graves y reducir la mortalidad.
Encephalitis caused by herpes virus type 1 (HSV-1) is a serious neurological disease that can cause devastating complications. Among these, intracerebral hemorrhage is described as an unusual complication in the acute phase, which involves complex pathophysiological mechanisms that include transient hypertension and infectious vasculitis, mainly affecting the temporal lobes, generating intracranial hypertension syndrome and ultimately causing death.
In this report, we describe two clinical cases of immunocompetent patients who presented HSV-1 encephalitis with subsequent development of intracerebral hemorrhage, resulting in fatal outcomes. These cases illustrate the importance of a timely diagnosis and management to avoid serious complications and reduce mortality.
La encefalitis causada por el virus del herpes simple tipo 1 (VHS-1) es una condición neurológica devastadora y potencialmente letal1. Representa la causa más común de encefalitis esporádica fatal en los pacientes inmunocompetentes principalmente en los mayores de 50 años. A nivel mundial su prevalencia va en aumento, siendo el VHS-1 el responsable de aproximadamente el 90% de los casos de encefalitis viral2,3, representando aproximadamente el 5-35% de las neuro infecciones, asociado a una alta morbimortalidad sin tratamiento adecuado hasta en el 70% de los casos4,5.
Se caracteriza por la inflamación aguda o subaguda del parénquima cerebral, especialmente afectando al lóbulo temporal con compromiso asimétrico en su región mesial y frontal (giro cingulado, giro orbitofrontal)6-8. Teniendo un espectro heterogéneo de manifestaciones neurológicas dentro de las que se incluyen, alteración del grado de alertamiento7, cambios comportamentales, síntomas autonómicos, crisis convulsivas (50%), estado epiléptico refractario (29%), entre otros7,9.
La encefalitis herpética puede asociarse a complicaciones neurológicas graves, como la hemorragia intracerebral, una presentación rara y potencialmente fatal reportada hasta en un 2,7% de los casos10,11, secundaria a la vasculitis principalmente de pequeños vasos y/o vasculopatía infecciosa causada por la destrucción necrotizante del parénquima cerebral4,10,12,13, con posterior edema perivascular y necrosis hemorrágica cortica y subcortical de predominio en región temporal medial y orbitofrontal10,12,13.
A continuación, se presentan 2 casos clínicos inusuales de encefalitis herpética por VHS-1 en pacientes inmunocompetente, quienes presentaron como complicación final hemorragia intracerebral.
Caso clínico 1Paciente masculino de 18 años, previamente sano, ingresa al servicio de urgencias con cuadro clínico de 4 días de evolución de cefalea holocraneana pulsátil, la cual no mejora con analgésicos convencionales, asociado a episodios recurrentes de vómitos y equivalentes febriles; con posterior episodio de confusión y lenguaje incongruente. Al ingreso, su presión arterial es de 130/70mmHg, temperatura de 37,3°C, frecuencia cardíaca de 100lpm, frecuencia respiratoria de 18rpm y saturación de oxígeno del 95%.
Al examen neurológico, se encuentra somnoliento, responde a órdenes simples, desorientado en tiempo y espacio, con lenguaje incoherente, palilalia, ecolalia y disartria, sin signos meníngeos.
Ayudas diagnósticas al ingreso evidencian hemograma con leucocitosis a expensas de neutrofilia, reactantes de fase aguda elevados, (tabla 1). Se realiza tomografía axial computarizada (TAC) simple de cráneo dentro de los límites normales.
Estudios de laboratorio y LCR
| Variable | Caso 1 | Caso 2 | Referencia |
|---|---|---|---|
| Leucocitos (cel/μl) | 15.710 | 7.220 | 4.000-11.000 |
| Neutrófilos, cel/μl | 13.080 | 5.820 | 1.400-6.500 |
| Linfocitos, cel/μl | 1.580 | 930 | 1.200-3.400 |
| Hemoglobina, g/dl) | 16,3 | 12,9 | 12-16 |
| Hematocrito, % | 45,1 | 54,5 | 40-51 |
| VCM, fl | 82,5 | 87,8 | 80-100 |
| Plaquetas, cel/μl | 406.000 | 203.000 | 150.000-500.000 |
| Proteína C reactiva, mg/dl | 36 | 28 | 0-5 |
| Sodio, mmol/l | 136 | 138 | 136-146 |
| Potasio, mmol/l | 4,4 | 3,73 | 3,5-5,1 |
| Creatinina, mg/dl | 0,9 | 1,33 | 0,7-1,2 |
| BUN, mg/dl | 11 | 17,7 | 8-23 |
| VDRL | No reactivo | No reactivo | 0 |
| ELISA VIH | Negativo | Negativo | <0,9 |
| LCR | |||
| Presión apertura, cm H2O | 37 | 10 | 5-18 |
| Aspecto | Cristal de roca | Incoloro | Incoloro |
| Glucosa, mg/dl | 55 | 48,5 | 60 |
| Proteínas, mg/dl | 82 | 104,6 | 20-40 |
| Leucocitos (cel/mm3 | 822 | 482 | 0 a 5 |
| Polimorfonucleares, cel/mm3 | 4,93 (0,59%) | 337,4 (70%) | 0 |
| Mononucleares, cel/mm3 | 817,068 (99%) | 144,6 (30%) | 0 |
| Hematíes, cel/mm3 | 100 (eumorfos) | 7 (eumorfos) | 0 |
| Ácido láctico, mmol/l | 4,61 | 3,47 | 1,11-2,44 |
| Test de ADA, U/l | 8,5 | 2,48 | 0-32 |
| Tinción de Gram y tinta china | Negativo | Negativo | Negativo |
| Baciloscopia | Negativo | Negativo | Negativo |
| Cryptococcus neoformans (antígeno látex) | Negativo | Negativo | Negativo |
| PCR múltiple panel meníngeo | Positivo para VHS tipo 1 | Positivo para VHS tipo 1 | Negativo |
ADA: adenosina deaminasa; BUN: nitrógeno ureico en sangre; LCR: líquido cefalorraquídeo; VCM: volumen corpuscular medio; VDRL: Venereal Disease Reserch Laboratory; VHS: virus herpes tipo 1; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; PCR: reacción en cadena de la polimerasa.
cel: células; μ: microgramos; L: litro; dl: decilitro; fl: femtolitro mg: miligramos; U: unidades; mm: milímetro; cmH2O: centímetros de agua; mmol: milimoles.
Ante la sospecha de neuro infección se inicia cubrimiento antibiótico empírico con ceftriaxona 2g iv y vancomicina 15mg/kg/cada 12h, se realiza punción lumbar en la cual se encuentra hipertensión endocraneana (presión apertura: 37cm H2O), citoquímico de líquido cefalorraquídeo (LCR) con pleocitosis de predominio mononuclear, hipoglucorraquia, hiperproteinorraquia (82mg/dl), con reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en el panel meníngeo positivo para herpes simplex tipo 1 (tabla 1), por lo cual se suspende terapia antibiótica y se inicia manejo con aciclovir 10mg/kg iv/cada 8h.
Se realiza, resonancia magnética cerebral simple (IRM) (figs. 1 A y B), secuencia T2 y FLAIR se observa hiperintensidad cortico-subcortical temporal e insular izquierda afectando el hipocampo y amígdala hipocampal con presencia de sangrado escaso.
Neuroimágenes. Resonancia magnética cerebral simple: hiperintensidad de señal en secuencia FLAIR (A) y T2 (B y C), comprometiendo corteza y región subcortical temporal e insular izquierda afectando el hipocampo y amígdala hipocampal, efecto de masa local, sútil restricción en la secuencia de difusión (D) de algunas áreas. Los hallazgos condicionan efecto de masa con borramiento de los espacios subaracnoideos y leve desplazamiento de la línea media hacia el lado derecho de aproximadamente 3,5mm. E) TAC de cráneo simple: Imagen hiperdensa en rango de sangre en corteza, región insular y temporal izquierda con cambios inflamatorios locales medidas aproximadas de 55×59×30mm, el cual ejerce efecto de masa con borramiento de los espacios subaracnoideos y desplazamiento de la línea media hacia el lado derecho de 7,8mm, con extensión del sangrado intraparenquimatoso a las astas inferiores del sistema ventricular
Paciente con evolución tórpida, presenta deterioro neurológico a las 48h de ingreso, índice de Glasgow 7/15, con distrés respiratorio requiriendo intubación orotraqueal, se realiza TAC de cráneo simple (fig. 1E) en el cual se observa hemorragia intraparenquimatosa izquierda con drenaje a ventrículos, edema cerebral y herniación subfalcina. Por lo que se realiza panangiografía descartándose malformaciones vasculares y aneurismas; es llevado a craniectomía descompresiva con drenaje del hematoma intraparenquimatoso.
Finalmente, paciente al décimo día de estancia hospitalaria presenta inestabilidad hemodinámica, en ventilación mecánica invasiva parámetros basales sin asistencia al ventilador, quien posterior a 72h presenta ausencia de reflejos de tallo, falla multiorgánica por lo cual fallece.
Caso clínico 2Paciente masculino de 83 años de edad, con antecedente de hipertensión arterial, quien ingresa al servicio de urgencias por cuadro clínico de 8h de evolución de astenia, adinamia, equivalentes febriles y episodios de desorientación tiempo y espacio. Al ingreso, su presión arterial es de 118/64mmHg, temperatura de 36,7°C, frecuencia cardíaca de 108lpm, frecuencia respiratoria de 16rpm y saturación de oxígeno del 90%. Se documentó episodio ictal tónico clónico generalizado autolimitado, glucometría de 136mg/dl, al examen neurológico somnoliento, con afasia global, cuadriparesia fuerza 4/5 (escala de Daniels), hiperreflexia global y Babinski derecho.
En estudios de laboratorio, hemograma sin alteración en líneas celulares, reactantes de fase aguda elevados, se realiza TAC de cráneo simple inicial dentro de limites normales. Posterior se realiza punción lumbar, presión de apertura normal, LCR con pleocitosis de predominio polimorfonucleares, hipoglucorraquia e hiperproteinorraquia (104,6mg/dl), ante la alta sospecha de neuroinfección se inicia cubrimiento antibiótico empírico con ceftriaxona 2g iv y vancomicina 15mg/kg iv/cada 12h, al obtener resultado de PCR múltiple panel meníngeo que detectó positivo para virus del herpes simplex tipo 1 (tabla 1), se deja manejo en monoterapia con aciclovir 10mg/kg iv/cada 8h.
Se realiza IRM cerebral simple y contrastada (figs. 2F y G) en la cual se observa una restricción a la difusión fronto-parieto-temporal izquierda, con compromiso mesial temporal y de cuerpo calloso, con hiperintensidad en secuencia FLAIR y T2 compatible con encefalitis viral.
Neuroimágenes. Resonancia magnética cerebral simple: F) Hiperintensidad cortico subcortical en lóbulo temporal lateral y mesial izquierdo en secuencia FLAIR corte axial y corte coronal de toda la corteza temporal medial lateral e ínsula (G). H) hiperintensidad de señal en secuencia T2 axial en lóbulo temporal medial y mesial izquierdo. I) Secuencia de difusión con hiperintensidad temporal y mesial izquierdo. J) TAC de cráneo simple: Hipodensidad temporal mesial y lateral e ínsula con lesión hiperdensa hipocampal, correspondiente a pequeño sangrado.
Posterior al inicio del manejo antiviral, persisten las crisis tónico clónica generalizada cumpliendo criterios clínicos de estado epiléptico requiriendo inicio de terapia anticonvulsivante, impregnación con levetiracetam 30mg/kg, continua con 1g iv/cada 12h con persistencia de las mismas, por lo cual requirió sedación con infusión de midazolam y se adiciona lacosamida 100mg iv/cada 12h.
Paciente con evolución tórpida, se realiza TAC de cráneo simple de control (fig. 2J), encontrando pequeño sangrado a nivel temporal medial izquierdo, persistencia de las crisis ictales a pesar del manejo anticonvulsivante, inestabilidad hemodinámica que no mejoró con soporte vasoactivo, posterior pérdida de reflejos de tallo, falla multiorgánica y fallece.
DiscusiónLa encefalitis por VHS-1 es una condición neurológica devastadora y potencialmente letal, caracterizada por una inflamación aguda o subaguda1, que desencadena una disfunción neurológica severa2. Esta condición presenta una alta mortalidad que puede alcanzar hasta en un 70%, sin manejo médico adecuado y oportuno4,5, documentándose en algunos estudios que el retraso en el inicio de tratamiento se asocia directamente a complicaciones y muerte5,7,11, como se evidencia en los casos clínicos presentados donde se destaca la complejidad de esta enfermedad.
Se describe que el 30% de la encefalitis por VHS-1 es asociado a primoinfección, otro 70% corresponde a reactivación latente en los ganglios del nervio trigémino u olfatorio2,5,13 con compromiso cortical y subcortical, afectando principalmente el lóbulo temporal a nivel mesial de manera asimétrica; además de cara orbitaria de lóbulo frontal (giro cingulado y giro orbitofrontal)6,7,13, lo que explica la diversidad de manifestaciones clínicas y los hallazgos en la neuroimágen.
La presentación clínica es heterogénea, caracterizada principalmente por la presencia de fiebre hasta en un 80% de los casos, seguido de cefalea (58-90%)2,13, alteraciones del estado de conciencia en un 58%5,13, cambios comportamentales como confusión o desorientación5,9,14 y alteraciones del lenguaje como afasia (40%)5,13. Además, en la fase aguda, se han descrito en la literatura crisis convulsiva hasta en un 50% de los casos, estado epiléptico refractario en un 29%, y en casos mas severos puede presentarse hasta en un 33% estado de coma. Ambos pacientes de nuestro reporte de caso presentaron cuadro clínico consistente con estos hallazgos.
En una revisión sistemática de la literatura, se identificaron 27 casos de hemorragia intracerebral asociado a encefalitis por VHS-111 como complicación atípica, severa y fatal, secundario al compromiso neurovascular; lo cual es explicado por la capacidad neuroinvasiva, neurotóxica y latente característica del VHS-113,15.
Generando una respuesta inflamatoria de predominio linfocitario, con presencia de complejos inmunes, anticuerpos anti-endoteliales, lo que conlleva a fenómenos de vasculitis o vasculopatía necrosante, ruptura de pequeños vasos y formación de hemorragias corticales petequiales, con edema perivascular. Con posterior destrucción del parénquima cerebral, hemorragia intracraneal, que compromete aproximadamente entre el 89-90% del lóbulo temporal mesial9,11,13,16. El edema cerebral resultante desencadena síndrome de hipertensión endocraneana que puede conducir a herniación cerebral y posterior desenlace fatal4,10,12,13. En concordancia con lo anterior, ambos casos presentaron alteraciones similares a las descritas por otros autores.
Aunque en menor proporción, existen reportes de otras complicaciones neurovasculares secundarias a vasculitis infecciosa, como el accidente cerebrovascular isquémico con una distribución variable que incluye hasta un 10% compromiso de lóbulo temporal10,11, múltiples territorios vasculares de predominio en circulación anterior y posterior, fenómenos de vasculitis que si bien la mayoría son de pequeño vaso, hay reportes de compromiso de grandes vasos reportados hasta en un 63% en serie de casos11,12, por otro lado describen trombosis de senos venosos con compromiso del seno sagital superior aunque menos frecuente10-13.
Para evidenciar dichas complicaciones neurovasculares como la hemorragia intraparenquimatosa, es crucial la evaluación radiológica en el contexto de sospecha clínica de neuroinfección, aunque la TAC de cráneo simple tiene baja sensibilidad para detectar lesiones tempranas asociadas a encefalitis por VHS-113, y en muchos casos puede ser normal como lo evidenciado en los casos clínicos descritos, constituye dada su amplia disponibilidad el primer estudio radiológico en todo paciente con compromiso neurológico. Por esta razón la resonancia magnética cerebral simple desempeña un papel crucial para el diagnóstico y seguimiento de la encefalitis herpética, al presentar un mejor rendimiento en etapas tempranas, detectando lesiones características como hiperintensidades asimétricas en secuencia T2 y FLAIR, así como restricción de la difusión (DWI), dichas lesiones típicamente localizadas en región mesial del lóbulo temporal, lóbulo orbitofrontal y corteza insular7-9,16, lesiones radiológicas que fueron documentadas en ambos casos clínicos y que son concordantes con lo descrito en la literatura.
Para establecer el diagnóstico de neuroinfección por VHS-1 es fundamental el análisis de LCR, con hallazgos característicos que incluyen pleocitosis de predominio linfocitario, xantocromía e hiperproteinorraquia12,13, como se puede observar en los resultados de LCR en nuestros pacientes. Si bien es cierto que los hallazgos celulares y bioquímicos de LCR son sugestivos de encefalitis por VHS-1, se debe realizar confirmación diagnóstica mediante detección de ADN viral en el LCR, por medio de PCR, con una sensibilidad del 96% y especificidad del 99%2,4,5,9, lo que permite una identificación rápida y precisa del patógeno, siendo esta el gold standard establecido para el diagnóstico de manera precoz.
Se destaca que en ambos casos clínicos se documentó positividad de dicha prueba, permitiendo direccionar la terapia antiviral, sin embargo, como limitación se menciona que dicho manejo solo fue iniciado posterior al resultado de la PCR panel meníngeo, por lo que se hace énfasis que, a pesar de la importancia de la realización de dicha prueba, el tratamiento antiviral debe iniciarse de forma empírica ante la sospecha clínica1,7 sumado a los hallazgos bioquímicos de LCR y de neuroimagen.
El tratamiento antiviral debe iniciarse de manera precoz, con aciclovir intravenoso en dosis de 10mg/kg/cada 8h entre 14 y 21 días17,18, el cual fue iniciado en nuestros pacientes. Se ha descrito que el retraso en el inicio de la terapia antiviral tiene graves consecuencias; estudios han demostrado un aumento en la mortalidad hasta en un 12,6% por cada hora de retraso19,20, así como un incremento en las secuelas neurológicas permanentes reportadas en diferentes estudios entre el 5 y 40%13-15.
La administración temprana del aciclovir dentro de las primeras 24h es un factor pronóstico y determinante, dado que logra atenuar la respuesta inflamatoria y el fenómeno de vasculitis infecciosa19,20, asociada, disminuyendo las complicaciones neurovasculares agudas y subagudas potencialmente letales como la hemorragia intracraneal, con el fin de evitar desenlaces fatales como lo ocurrido con nuestros pacientes; existen reportes en la literatura de una disminución de la mortalidad que va desde el 20 al 70% con tratamiento oportuno13,19,20.
Sin embargo, a pesar del tratamiento óptimo, hay que tener en cuenta que aproximadamente el 48% de los pacientes logran una recuperación funcional completa21, se describe hasta un 69% secuelas neurológicas permanentes comprometiendo principalmente el área cognitiva (afasia y amnesia)22,23, alteraciones conductuales (apatía e impulsividad), alteraciones visuales y auditivas, como también en menor proporción epilepsia estructural y déficit motor20,21,23.
Los casos clínicos descritos presentados ilustran de manera detallada la hemorragia intracerebral como complicación infrecuente y grave de la encefalitis por VHS-1, con presentación clínica variable y curso clínico desafiante. En la literatura se reportan casos aislados con comportamiento similar24,25, y algunas series de casos11,12, con pocos pacientes que describen hallazgos clínicos, bioquímicos y radiológicos, concordantes con lo presentado en los casos clínicos descritos, con una presentación clínica tórpida incluyendo la muerte. Nuestros casos subrayan la importancia de mantener un alto índice de sospecha clínica, especialmente en pacientes con encefalitis por VHS-1 que presenten deterioro neurológico agudo.
ConclusionesLa hemorragia intracerebral representa una complicación grave, poco frecuente y potencialmente letal secundaria a la encefalitis por HSV-1, que representa un reto diagnóstico y terapéutico. El diagnóstico temprano, basado en una alta sospecha clínica, bioquímica y hallazgos neuroimagenológicos característicos son fundamentales para instaurar rápidamente el tratamiento antiviral
A pesar de las intervenciones terapéuticas actuales, el pronóstico sigue siendo reservado, incluso ocasionando la muerte como lo presentado en los casos clínicos, destacando la necesidad de investigar nuevos enfoques terapéuticos además de la terapia antiviral, que tengan impacto en la atenuación de la respuesta inflamatoria; estrategias dirigidas ya sea para prevenir y/o tratar de manera más efectiva las complicaciones agudas neurovasculares asociadas a la encefalitis por VSH-1.
FinanciaciónLos autores declaramos que este trabajo no ha recibido ningún tipo de financiación.
Conflicto de interesesLos autores declaramos no tener ningún conflicto de intereses
