El sistema nervioso central (SNC) es considerado un órgano inmune privilegiado, dada la existencia de su barrera hematoencefálica (BHE) que interviene en el paso de células inflamatorias y mediadores químicos entre los capilares sanguíneos al parénquima cerebral. En la actualidad se cuestiona el grado de asilamiento del SNC mediante la BHE. Se conoce la activación del sistema inmune y se ha descrito la presencia de un número muy reducido de linfocitos (1-3 mm3) en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes sanos. Existen en el SNC células inflamatorias propias en la microglía y los macrófagos, los cuales están involucrados en la recepción y propagación de información inflamatoria. En los últimos años se ha descrito que el sistema inmune y el proceso inflamatorio participan de forma activa en la pérdida neuronal descrita en enfermedades del SNC agudas (por ejemplo infarto cerebral) y crónicas (esclerosis múltiple y enfermedad de Alzheimer)1.
La respuesta inflamatoria en el SNC está dada por la activación de las células de la microglía y astrocitos, expresión de mediadores inflamatorios, con una invasión controlada de células inflamatorias periféricas. Este proceso podría estar facilitado por la rápida inducción de la expresión de mediadores inflamatorios, como las citoquinas y prostaglandinas que regulan las moléculas de adhesión y aumentan la permeabilidad de la BHE, promoviendo el paso de células inflamatorias periféricas, con la consecuente liberación de moléculas potencialmente tóxicas para las neuronas cerebrales1.
En el daño cerebral isquémico agudo aumenta la permeabilidad de la BHE y las células inflamatorias entran en contacto con los antígenos del SNC en el cerebro y en la periferia2.
Respuesta inflamatoria celularEl SNC tiene células inflamatorias propias (microglía y macrófagos) que tienen una función importante en la recepción y difusión de las señales inflamatorias.
La microglía es una población celular receptiva con un claro papel de «vigilancia inmune» del sistema nervioso y constituye el 5-15% de la población celular cerebral total. En el cerebro adulto la microglía se encuentra en reposo y posee una morfología ramificada capaz de monitonizar el ambiente cerebral, compartiendo muchas propiedades con los macrófagos3.
Cuando la microglía se activa pasa de tener función de vigilancia inmune a funciones de fagocitosis, producción de citoquinas inflamatorias y presentación de antígenos en presencia de un estímulo inmune.
Procesos asociados al envejecimiento, o a una enfermedad neurológica, pueden provocar cambios en el microambiente, donde la microglía sea más reactiva a un estímulo inmune4.
En respuesta al daño cerebral agudo, la microglía se activa rápidamente y secreta una amplia gama de mediadores inflamatorios. También es función de la glía la liberación de factores tróficos y antiinflamatorios.
Minutos después de la isquemia cerebral aguda se activa la microglía, produciendo la liberación de mediadores inflamatorios que exacerban el daño celular5. Estas moléculas secretadas por la microglía después de la isquemia sufren variaciones temporales y espaciales.
Lampl et al han observado que pacientes con infarto cerebral agudo muestran una evolución más favorable mediante el tratamiento con fármacos inhibidores de la activación de la microglía, como la minociclina6. La minociclina es un antimicrobiano derivado de las tetraciclinas con acciones antiinflamatorias/neuroprotectoras, contribuyendo probablemente de esta manera a la citoprotección del SNC7. Otro grupo español ha descrito que la minociclina tendría capacidad neuroprotectora frente a estímulos citotóxicos8, y sería capaz de prevenir la entrada de calcio dentro de las mitocondrias, evitando de esta manera la activación de los procesos apoptóticos9.
Los astrocitos también expresan mediadores inflamatorios. Después de la isquemia cerebral aguda se produce la activación astrocitaria, incrementándose la expresión de la proteína acídica fibrilar glial (GFAP) y la llamada gliosis reactiva, donde se dan cambios funcionales y estructuralres. Los astrocitos participan en la inflamación, expresando moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad y moléculas estimuladoras para desarrollar una respuesta Th2. Los astrocitos pueden secretar moléculas inflamatorias, como citoquinas y quimioquinas y expresar proteínas como la óxido nítrico sintasa inducible (inducible nitric oxide synthase [iNOS]). La actividad de esta enzima intensifica el daño cerebral tras la isquemia. Estos datos sugieren que los astrocitos activados y los mediadores que segregan tienen un rol fundamental en el daño celular neuronal.
La inflamación se caracteriza por la acumulación de células y mediadores inflamatorios en el cerebro isquémico. Los fagocitos periféricos, los linfocitos T, las células natural killer (NK) y los leucocitos polimorfonucleares secretan citoquinas y pueden contribuir a la inflamación en el cerebro tras la isquemia cerebral. Junto con la microglía, los leucocitos procedentes de la sangre periférica son las células inflamatorias más activas, que se acumulan en el tejido cerebral tras la isquemia cerebral, conduciendo al daño por inflamación.
Los leucocitos se adhieren a la pared de los vasos sanguíneos 4 a 6 horas después de la isquemia cerebral aguda. En el tejido cerebral después de la isquemia se producen varios pasos de interacción entre leucocitos y células endoteliales: activación endotelial, rodamiento, adhesión y migración transendotelial, que conduce a la acumulación celular en el tejido cerebral isquémico y a la liberación de mediadores proinflamatorios. La unión de la molécula de adhesión en los leucocitos, con sus respectivos ligandos en las células endoteliales, puede activar vías de señalización en ambas células. Esto produce una amplificación de la respuesta inflamatoria.
En general, las primeras células en entrar al tejido isquémico son los neutrófilos, el reclutamiento ocurre entre 6 a 12 horas después del inicio de los síntomas, progresando hasta las 24 horas y reduciéndose a continuación. Los monocitos se acumulan en el área del daño entre 12 -24 horas después del inicio del daño isquémico agudo, transformándose en macrófagos capaces de fagocitar los desechos. En periodos más tardíos otras células inflamatorias/inmunes, como linfocitos, llegan al parénquima cerebral. Quizás la entrada de leucocitos varíe en función del tipo celular y del momento en el que accedan al parénquima. Además, la presencia de leucocitos en los capilares distales a la zona de oclusión podría contribuir a la disminución del flujo sanguíneo5–10. Los leucocitos también liberan mediadores como radicales de oxígeno, proteasas citoquinas que participan del daño neuronal.
Mediadores inflamatoriosCitoquinasAsí se denomina a más de 100 péptidos diferentes desde el punto de vista genético y estructural, que actúan mediante la unión a receptores específicos de la superficie celular. Las citoquinas son sintetizadas por diferentes tipos celulares, y reciben diferentes nombres: linfocinas si son secretadas por linfocitos y monocinas si son producidas por macrófagos. Muchas citoquinas comparten funciones por ser pleotrópicas, ya que actúan sobre diferentes tipos de células. Poseen vida media corta y actúan de forma paracrina y endocrina. La mayoría de las reacciones inflamatorias son mediadas por citoquinas que pueden aumentar el daño producido por un infarto isquémico. En el cerebro existen muchos tipos celulares capaces de secretar citoquinas (microglía, astrocitos, células endoteliales y neuronas). Las citoquinas circulantes están involucradas en la inflamación cerebral. Monocitos, linfocitos T, células NK y polimorfonucleares pueden contribuir a la inflamación del SNC:
Las principales citoquinas que actúan en el proceso de inflamación son: interleuquina 1 (IL-1), interleuquina 6 (IL-6), factor de necrosis tumoral alfa (FNT α) y factor de crecimiento transformante beta (TGF β), que son proinflamatorias, y dentro de las antiinflamatorias la interleuquina 10 (IL-10)5.
Interleuquina-1La IL-1 es una citoquina producida principalmente por macrófagos activados, monocitos y células dendríticas. Se produce como respuesta a procesos infecciosos o en cualquier tipo de lesiones o estrés. La IL-1 se libera en respuesta a FNT α. Se conocen tres isoformas: IL-1 α, IL-1 β e IL -1 RA inhibidora de las dos anteriores.
Normalmente la IL-1 es sintetizada en el SNC por la microglía, astrocitos neuronas y células endoteliales en niveles bajos. Después de un proceso isquémico aumenta la expresión de ARNm de IL-1 β11, conduciendo a un aumento de la proteínas horas después. En modelos animales se observó que pocos minutos seguidos a una obstrucción cerebral transitoria aumentaron los niveles de ARNm y de la IL-1β durante la reperfusión temprana y también en las 6 a 24 horas posteriores, sugiriendo una expresión bifásica de la IL-1 β12.
Se ha correlacionado el aumento de los niveles de IL-1 seguidos a la isquemia con el aumento del volumen del infarto. Los niveles elevados de IL1 se han asociado a mal pronóstico en pacientes con infarto cerebral. Una explicación posible es que la IL-1 es un fuerte pirógeno que facilita el aumento de la temperatura corporal13.
Otro estudio de Yamasaki et al ha mostrado que la inyección intraventricular de IL-1β recombinante después de la oclusión de la arteria cerebral media (ACM) incrementa la formación de edema cerebral, el tamaño de la zona infartada y la infiltración de neutrófilos en ratas14.
Es controvertido el rol neurotóxico de la IL-1, dado que la administración de IL-1 en un cerebro sano no causa ningún daño, y cuando se utiliza en cultivos celulares tampoco induce su muerte. Otros estudios proclaman cierto efecto neuroprotector, dado que cuando se adiciona IL-1 a cultivos celulares de neuronas corticales de ratones produce una atenuación en la neurotoxicidad por NMDA15. Los efectos neuroprotectores de IL-1 podrían estar parcialmente mediados por la inducción del factor de crecimiento nervioso (FCN)15
Interleuquina 6La IL-6 es una glucoproteína secretada por macrófagos, células T, células endoteliales y fibroblastos. Su liberación está inducida por IL-1 y aumenta en respuesta al TNF-α. Como función activa la formación de inmunoglobulinas por parte de los linfocitos B.
La IL-6 puede contribuir al daño provocado por la inflamación en el cerebro, y está implicada en la regulación de la apoptosis neuronal16. Diversos estudios sugieren que la IL-6 está sobrerregulada después de la isquemia cerebral17, postulándose que posee efectos perjudiciales en la misma. En consecuencia los niveles elevados de IL-6 podrían ser un buen indicador de deterioro neurológico temprano18, y niveles elevados de IL-6 se asocian a un mayor volumen infartado19 y a un mal pronóstico20 Así se ha demostrado una asociación entre los niveles plasmáticos de IL-6 y el deterioro neurológico precoz, que es independiente del tamaño inicial, la topografía o el mecanismo del infarto18. En otro estudio español se encontró que los pacientes cuyos niveles de IL-6 son mayores a 5 pg/ml tienen una probabilidad 25 veces mayor de desarrollar un nuevo evento vascular, y una probabilidad 19 veces mayor de fallecer por un problema de origen vascular.
Factor de necrosis tumoral alfaEl TNF-α es una sustancia química del grupo de las citoquinas proinflamatorias que es liberada por células del sistema inmune. En el SNC esta citoquina constituye el principal mediador de inflamación, que induce una cascada de eventos celulares que culminan con la muerte neuronal. El TNF-α posee una variedad de funciones implicadas en la defensa inmunitaria, homeostasis celular y protección frente a varios tóxicos neurológicos21,22.
Barone et al han demostrado que después de una oclusión en la ACM la inducción de FNT-α se asocia con el aumento del déficit neurológico y el incremento del tamaño del infarto cerebral23,24.La concentración del TNF-α en el líquido cefalorraquídeo aumenta en pacientes con infarto cerebral agudo18. Las concentraciones séricas de TNF-α también aumentan en pacientes con infarto cerebral agudo18. Las concetraciones elevadas de TNF-α plasmáticas en pacientes con infartos lacunares se asociaron con deterioro neurológico y peor pronóstico.
Factor de crecimiento transformante betaEl TGF-β participa en la regulación de procesos como la proliferación y la diferenciación celular, y desempeña un papel importante en la inmunidad, el cáncer, las enfermedades cardiacas y la diabetes5.
En modelos animales de ratón se han detectado aumentos en los niveles de ARNm del TGF-β en tejidos isquémicos después de 1-6 horas desde el inicio del daño25, y que permanecen elevados hasta 15 días después de la isquemia26. Esta expresión puede coincidir con la infiltración de monocitos y macrófagos y con la proliferación microglial en tejidos dañados27.
El TGF-β puede actuar como un mediador neuroprotector en el infarto cerebral. La sobreexpresión del TGF-β brindaría una protección cerebral en modelos experimentales de infarto cerebral, induciendo una reducción de la respuesta inflamatoria28. Se ha demostrado también su efecto neuroprotector cuando se administra antes de la isquemia29. Existen reportes de que el TGF-β reduce el volumen del infarto cuando se administra en ratas una hora después de la oclusión de la ACM, mientras que su efecto neuroprotector se encuentra ausente cuando se inyecta en el centro de la lesión30. Así se ha propuesto que el TGF-β podría ejercer efecto neuroprotector mediante un bloqueo de la apoptosis, o por su participación en la recuperación del infarto isquémico, debido a que el efecto se observa en el área de penumbra y está presente en la fase de recuperación de algunas enfermedades del SNC30. El TGF-β controla la proliferación y la diferenciación celular de la mayoría de las células; además modula la angiogénesis facilitando procesos de neurorreparación, incluyendo procesos de neurogénesis y sinaptogénesis, los que están involucrados en la reorganización de la vascularización cerebral posterior a la isquemia.
Interleuquina 10La IL-10 es una citoquina antiinflamatoria secretada por linfocitos y monocitos. Actúa mediante la inhibición de los efectos de IL-1 y TGF-β mediante la supresión de la expresión y de la activación de sus receptores. La IL-10 es sintetizada por el SNC y se encuentra sobreexpresada en infartos cerebrales experimentales31. Se han detectado concentraciones altas de IL-10 en el LCR de pacientes con infarto agudo32. Pacientes con bajos niveles de IL-10 presentan un mayor riesgo de infarto, lo que sugiere un efecto protector de la citoquina33. Por todo esto se ha propuesto la IL-10 como un potencial blanco terapéutico antiinflamatorio para el infarto cerebral. La administración exógena de IL-10 podría constituir un posible tratamiento para reducir el daño producido por el infarto cerebral. Se ha realizado con éxito en animales, mostrando efectos beneficiosos34.
QuimiocinasLas quimiocinas son un tipo de citoquinas que regulan el tráfico leucocitario, modulan la quimiotaxis y la activación celular, por lo que desempeñan un rol importante en los procesos de inflamación del SNC, en la comunicación celular y en el reclutamiento de células inflamatorias5.
La expresión de quimiocinas es nociva después de un daño cerebral, dado que aumentan la infiltración leucocitaria35. Así, los niveles de varias quimiocinas, como la proteína quimiotáctica de monocitos (MCP-1), la fractalcina, la IL-8 y la proteína inflamatoria de macrófagos 1α, aumentan en diversos modelos experientales de isquemia, y su inhibición o deficiencia se ha asociado a un menor daño36.
La MCP-1 es un agente quimiotáctico de monocitos y su expresión induce un incremento en la infiltración de monocitos en el tejido cerebral dañado. Se ha observado un aumento de los niveles de MCP-1 en pacientes con infarto cerebral isquémico agudo37. También se ha observado que estas quimiocinas afectan la permeabilidad de la BHE, así la adición de MCP-1 aumenta 17 veces la permeabilidad de la BHE, lo cual sugiere su implicación en la apertura de la BHE en la isquemia cerebral38. Por otro lado, algunas quimiocinas actúan también como moléculas señalizadoras que regulan la actividad de la microglía.
La fractalcina es expresada principalmente por las neuronas y puede inhibir las secreciones de toxinas proinflamatorias en la microglía activada39. La fractalcina contribuye al control del tráfico leucocitario desde el torrente sanguíneo al tejido dañado. Después de la isquemia la inmunorreactividad aumenta rápidamente en las neuronas, sin daño de la penumbra isquémica, y su síntesis también es inducida en las células endoteliales del área infartada.
CiclooxigenasaLa ciclooxigenasa (COX), o prostaglandina-endoperóxido sintasa, es una enzima que cataliza la síntesis de prostaglandinas a partir del ácido araquidónico. Se conocen dos isoformas de COX: COX1 y COX2. La COX1 se expresa en la microglía y los leucocitos durante el daño cerebral40. La COX2 se expresa en neuronas excitatorias y se encuentra regluada por variados estímulos, mediadores inflamatorios y mitógenos 41.
Los ratones deficientes de COX1 pueden ser más vulnerables a la isquemia cerebral focal42. La COX2 está involucrada en la producción de radicales libres y prostanoides tóxicos y es inducida durante la inflamación y la isquemia cerebral. Se sobreexpresa 12-24 horas después de la isquemia en neuronas y células vasculares que rodean la zona infartada. Se ha hipotetizado que los metabolitos COX 2 son dañinos. Además algunos tratamientos con inhibidores de la COX2 han demostrado mejoras en el pronóstico neurológico después de la isquemia cerebral5.
Óxido nítricoEl óxido nítrico (ON) es una importante molécula de señal involucrada en procesos fisiológicos como la comunicación neuronal, la defensa del huésped y la regulación de la presión arterial.
El ON puede causar daño en el ADN en la isquemia cerebral a través de la formación de peroxi-nitrito. Después de la isquemia el efecto vasodilatador del ON es beneficioso, porque induce vasodilatación y limita la reducción del flujo sanguíneo, es antiagregante plaquetario e inhibe la adhesión leucocitaria5.
Es sabido que después de un ACVi el paciente tiene mayor riesgo de desarrollar complicaciones. Las infecciones asociadas al ACV pueden complicar, retrasar el proceso de recuperación y aumentan el riesgo de morbimortalidad. Los mecanismos que subyacen al pobre pronóstico de estos pacientes incluyen un aumento a la susceptibilidad a las infecciones como consecuencia de la inmunosupresión, la activación de una respuesta inmune a los antígenos del SNC como consecuencia de un daño agudo y una infección, actuando como adyudante. Teeling et al proponen una explicación simple para explicar el mal pronóstico de los pacientes con ACVi, que es que la microglía en el sitio del ACV y distal a la lesión es sensibilizada por la regeneración neuronal y axonal. Esta microglía sensibilizada, similar a la de los pacientes con enfermedad de Alzehimer y esclerosis múltiple, essensibles a los efectos de la inflamación sistémica, que puede variar de un fenotipo benigno a un fenotipo agresivo proinflamatorio.
Este proceso llevará a la secreción de citoquinas y mediadores inflamatorios que exacerban el daño neuronal e impiden una buena recuperación42.
Hemorragia intracerebralLa hemorragia intracerebral (HIC) constituye la segunda causa de ACV y la más letal. Posterior al daño mecánico sufrido en el sitio del hematoma, se desarrollan procesos de daño cerebral secundario que provocan daño celular directo y cascadas inflamatorias. Estas gatillan la infiltración de granulocitos y monocitos, la activación de la microglía y la disrrupción de la BHE, la cual conlleva edema cerebral. La cascada del complemente podría desempeñar un rol central en la patogénesis del daño secundario en una HIC. El daño cerebral que sigue al clivaje del componente 3 del complemento ocurre simultaneamente, pero con mecanismos relacionados a la inflamación mediada por anafilotoxina y mediante la toxicidad directa dada por la lisis eritrocitrocitaria. La activación del complemento también es importante en la recuperación fisiológica después de HIC43.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
