El dolor neuropático es el problema más habitual en la neuropatía inducida por quimioterapia (NIQ) y el que más interfiere en la calidad de vida de los pacientes. Su detección precoz resulta fundamental para reducir o eliminar los problemas que de este se derivan. Los objetivos de este estudio eran: 1) determinar la incidencia y las características de NIQ y dolor neuropático en pacientes con mieloma múltiple (MM) tratados con bortezomib, y 2) evaluar el impacto del dolor neuropático en las actividades de la vida diaria (AVD).
MétodoTodos los pacientes diagnosticados de MM candidatos a tratamiento con bortezomib atendidos en el Hospital Joan XXIII durante 2013, participaron. Los participantes eran entrevistados individualmente e informaban sobre la presencia, las características y el impacto del dolor, así como de los efectos adversos del bortezomib.
ResultadosParticiparon 22 personas, de las cuales la mitad presentaron NIQ, siendo el grado 2 el predominante. La localización más habitual del dolor neuropático era manos y pies; aparecía de manera espontánea y progresiva empeorando en reposo y durante la noche, con predominio de síntomas positivos. El impacto del dolor se reflejó en todas las AVD. La limitación principal fue la incapacidad para disfrutar de la vida. La neuropatía periférica ocupó el primer lugar en orden de importancia subjetiva para el paciente seguido de la fatiga y el estreñimiento.
ConclusionesUna adecuada evaluación y detección precoz del dolor neuropático es fundamental para minimizar su impacto en la calidad de vida del paciente.
The neuropathic pain is the most habitual problem in the neuropathy induced by chemotherapy (NIQ) and the one that more interferes in the quality of life of the patients. His precocious detection turns out to be fundamental to reduce or to eliminate the problems that from this one stem. The aims of this study were: 1) determine the incident and NIQ's characteristics and neuropathic pain in patients with mieloma multiple (MM) treated with bortezomib, and 2) to evaluate the impact of the neuropathic pain in the activities of the daily life (AVD).
MethodAll the patients diagnosed of MM candidates for treatment with bortezomib attended in the Hospital Joan XXIII during 2013, took part. The participants were interviewed individually and were reporting on the presence, the characteristics and the impact of the pain, as well as of the adverse effects of the bortezomib.
ResultsThere took part 22 persons, of which NIQ presented the half, being the degree 2 the predominant one. The most habitual location of the neuropathic pain was hands and feet; it was appearing in a spontaneous and progressive way deteriorating in rest and during the night, with predominance of positive symptoms. The impact of the pain was reflected in all the AVD. The principal limitation was the disability to enjoy the life. The peripheral neuropathy occupied the first place in order of subjective importance for the patient followed by the fatigue and the constipation.
ConclusionsA proper assessment and early detection of neuropathic pain is critical to minimizing its impact on the quality of life of patients.
El mieloma múltiple (MM) es la segunda neoplasia hematológica más frecuente (tras el linfoma) y representa aproximadamente el 1% de todos los casos de cáncer en España1, también en el resto de Europa occidental2. Se estima que entre el 10 y el 13% de las neoplasias hematológicas corresponde a un MM con una incidencia de 3-5/100.000 habitantes/año en España1, un poco menos que en Europa, donde las cifras ascienden hasta los 4-6 casos/100.000 habitantes/año.
La introducción del bortezomib en la terapia oncológica contra el MM ha mejorado significativamente la esperanza de vida de estas personas. No obstante, una de sus principales limitaciones es un marcado riesgo de neuropatía periférica3-5. Este efecto neurotóxico se produce por diferentes mecanismos que afectan al transporte axonal y provocan un daño inflamatorio sobre la neurona sensitiva6. Además de otros mecanismos fisiopatogénicos como la expresión de mediadores inflamatorios del tipo de las citoquinas7, entre las que destaca el factor de necrosis tumoral8 o la interleucina 18,9, hay que considerar la predisposición genética, los cambios en los canales iónicos y en la señalización intracelular7. En consecuencia, el dolor neuropático es la principal expresión clínica de la neuropatía inducida por quimioterapia (NIQ) asociada a bortezomib10. En ella, la fibras nerviosas finas termoalgésicas (fibrasC amielínicas y fibras A∂ poco mielinizadas) degeneran de forma precoz y más o menos selectiva (neuropatía de fibra fina [NPFF])5,11. En una situación más avanzada, el nervio periférico queda globalmente afectado, incluyendo las fibras más gruesas mielinizadas (fibras Aß)11,12 dando origen a déficits sensitivos severos (hipoestesia táctil y vibratoria; neuropatía mixta, NPFM) o incluso comprometiendo fibras motoras que dificultan la movilidad del paciente3,12,13. Este dolor es descrito por los pacientes en ocasiones con dificultad, suele ser intenso, lacerante o urente, pudiendo incluir sensaciones punzantes, hormigueos o anodinia, que interfiere con el sueño y las actividades de la vida diaria (AVD) llegando a ser muy incapacitante.
El dolor neuropático es, por tanto, protagonista tanto como indicador precoz de la NIQ asociada a bortezomib, como por su repercusión sobre la calidad de vida14. Afecta a diferentes aspectos funcionales y emocionales del paciente en las principales áreas de la vida diaria: deteriora la calidad del sueño15,16, impacta negativamente en el estado anímico17-19, en la capacidad de movimiento3,18,20, en las relaciones sociales19, etc. Sin embargo, no resulta un síntoma fácil de caracterizar debido a que, en ocasiones, los síntomas son poco específicos o desproporcionados con respecto a los datos objetivos de neuropatía. Peor aún, se asemejan o añaden a otras causas de dolor, como el óseo, por fracturas patológicas, y requieren una especial atención y formación por parte del equipo sanitario. Tampoco existe una escala de evaluación adecuada para englobar a la vez dolor neuropático y la NIQ, y que además sea de fácil aplicación.
El objetivo de este trabajo era doble. Primero, identificar y describir el dolor neuropático en un grupo de pacientes con diagnóstico de MM tratados con bortezomib. Y, segundo, evaluar el impacto del dolor en las AVD. En consonancia con estudios anteriores, hipotetizamos que un porcentaje significativo de pacientes informaría de dolor neuropático y que estaría relacionado con la presencia de limitaciones significativas en todas las AVD.
MétodoParticipantesSe invitó a participar a todos los pacientes adultos diagnosticados de MM con indicación de tratamiento con bortezomib (Velcade®) por vía intravenosa atendidos en el Hospital Universitario Joan XXIII de Tarragona durante el año 2013. Los criterios de inclusión/exclusión fueron los siguientes.
Criterios de inclusión: ser mayor de edad con MM tributario de tratamiento con bortezomib.
Criterios de exclusión: presentar alteraciones cognitivas o psiquiátricas que pudieran interferir en la correcta comprensión de la entrevista, o complicación grave derivada de la enfermedad, o estancia en unidad de cuidados intensivos, o contar con antecedentes de polineuropatía o diabetes mellitus.
Todos los pacientes fueron incluidos en el estudio tras el diagnóstico hematológico en su primera visita para tratamiento (Hospital de día de Hematología del Hospital Universitario Joan XXIII de Tarragona) y tras aceptar participar en el estudio y firmar el consentimiento informado aprobado por el Comité de Ética del centro.
Variables e instrumentos de medida- –
Información descriptiva/sociodemográfica: se recogió información sobre la edad y el sexo de cada paciente. Se revisaron los antecedentes patológicos y se recogieron datos referentes al tratamiento de quimioterapia administrado.
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Grado de neuropatía: se utilizó la escala de neuropatía según los criterios de toxicidad de la OMS. Esta escala identifica 4 grados, según los criterios siguientes: grado 0=ausencia de sintomatología; grado 1: síntomas tipo parestesia o debilidad pero sin dolor o pérdida de función; grado 2: dolor que interviene con la función pero no con las AVD; grado 3: dolor que interfiere con las AVD y grado 4: afectación motora y/o dolor incapacitante21.
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Presencia de dolor neuropático: se utilizó la versión española de la escala Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs (LANSS)22, que permite identificar el dolor neuropático mediante 6 dimensiones basadas en la sintomatología. Una puntuación por encima de 12 señala una alta probabilidad de dolor neuropático.
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Caracterización de síntomas y examen clínico del dolor neuropático: se empleó la versión española del Neuropathic Pain Diagnostic Questionnaire (DN-4)23 que combina la evaluación sintomática del dolor neuropático junto con los principales signos de neuropatía sensitiva repartidos en 4 ítems: 1: descripción del dolor: 1.1 dolor urente; 1.2 dolor al frío; 1.3 descargas eléctricas; 2: síntomas sensitivos: 2.1 hormigueo; 2.2 pinchazos; 2.3 adormecimiento; 2.4 picor; 3: examen de la sensibilidad. 3.1 hipoestesia al tacto; 3.2 hipoestesia al pinchazo, y 4: presencia de alodinia dinámica. Además, se examinó la presencia o ausencia de reflejos aquíleos para completar la evaluación de la neuropatía. Así, los síntomas y signos recogidos en DN-4 junto a la presencia o ausencia de reflejos aquíleos se recogieron como DN-4-modificada. Se agruparon en síntomas «positivos» los ítems 1.1, 1.2, 3.2 y 4 de la escala DN-4 como los más representativos de la neuropatía de fibra sensitiva fina o dolorosa (NPFF); por otro lado, los síntomas «negativos o deficitarios» compatibles con un grado de afectación de fibras nerviosas sensitivas global o mixta (NPM) fueron los ítems 2.3, 3.1 más un punto asignado para cada reflejo aquíleo ausente, es decir, derecho e izquierdo. De este modo, en todos los pacientes incluidos en el estudio se cuantificó si presentaban al menos 3 de los 4 ítems de predominio para síntomas positivos (NPFF) o síntomas negativos (NPM). Para esta clasificación, no se tuvieron en consideración los ítems 1.3, 2.1, 2.2 y 2.4 por resultar poco específicos y ser síntomas habitualmente comunes a ambas situaciones clínicas.
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Impacto del dolor en las AVD: administramos la versión española del Brief Pain Inventory24. Este cuestionario contiene 11 ítems que preguntan por el impacto del dolor en diferentes actividades de la vida cotidiana, que se evalúan en una escala numérica desde el 0 (sin dolor/sin interferencia en AVD) al 10 (el peor dolor posible/interferencia total en AVD). La intensidad del dolor se clasifica como leve o sin dolor (0-3), moderada (4-6) e intensa (≥ 7).
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Discapacidad relacionada con el dolor: se empleó la versión española del Oswestry Discapacity Index25. Este índice se obtiene dividiendo la puntuación total obtenida en el cuestionario por el número de secciones respondidas y multiplicándolo por 100. Un 0-20% indica discapacidad mínima; 20-40% discapacidad moderada, 40-60% discapacidad severa y 60-80% discapacidad laboral y en la vida diaria que podría requerir una intervención y finalmente. Se recomienda considerar con cautela valores mayores del 80% porque podrían representar una exageración de los síntomas26.
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Los síntomas considerados efectos adversos por parte del paciente se recogieron al finalizar el tratamiento. Este procedimiento de evaluación sobre percepciones subjetivas en el ámbito de la calidad de vida es habitual27,28. Se preguntó acerca de los síntomas que recogen las publicaciones disponibles: náuseas y/o vómitos, diarrea, estreñimiento, fatiga, anorexia y dolor. Además, se planteaba una última pregunta de carácter abierto para que se pudieran añadir otros síntomas que no estuviesen recogidos en la escala. Los participantes debían valorar el impacto percibido de estos síntomas en su calidad de vida sobre la base de la graduación siguiente: 0 («ninguna afectación o impacto») y 10 («máxima afectación o impacto»).
Primero se procedió con un análisis descriptivo de los datos (incluyendo la media, desviación estándar y rango de las edades, porcentajes según sexo y diagnóstico de los participantes en el estudio). A continuación, se compararon los grupos de neuropatía mediante la prueba de Kruskal-Wallis, y se evaluó la relación entre el grado de neuropatía y la discapacidad mediante el índice de correlación de Spearman. Para todos los cálculos se usó el paquete estadístico SPSS 15.
ResultadosUn total de 22 adultos con diagnóstico de MM y tratamiento con bortezomib participaron en el estudio. La mitad desarrolló neuropatía en un grado significativo, de los cuales 9 (41%) finalizaron el estudio completo, 2 de ellos fallecieron antes de completarlo. Durante el estudio, 4 pacientes utilizaron talidomida. En uno de los casos se sustituyó el tratamiento con Velcade® por talidomida a consecuencia de aparición de neuropatía periférica y por la aparición de dolor neuropático importante. En los otros 3 casos la combinación de ambas terapias se realizó desde el inicio del tratamiento quimioterápico de forma concomitante, aunque a dosis bajas. Todos los pacientes con NIQ presentan un grado equivalente en la estadificación del MM, así como el grado de afectación ósea (presencia o ausencia de fracturas patológicas). De estos, un total de 14, 11 pacientes (79%) presentaba dolor óseo. Otras características de los participantes se presentan en la tabla 1.
Características de los participantes
| Participantes (N) | 22 |
| Edad media, años ± DE | 63,8 ± 11,7 |
| Sexo, n (%) | |
| Varón | 11 (50%) |
| Mujer | 11 (50%) |
| Neuropatía | |
| Sí | 11 |
| No | 11 |
| Inicio sintomatología | 100% (2.° ciclo) |
| Grado de neuropatía (rango de 0-4) | |
| 1 | 2 (14%) |
| 2 | 5 (36%) |
| 3 | 4 (29%) |
| 4 | 0 (0%) |
| Discapacidad (rango: 0-100%) | |
| Total de participantes: 9 | 50,88±25,22 |
| Neuropatía grado 1 | 30±21,6 |
| Neuropatía grado 2 | 49±18,4 |
| Neuropatía grado 3 | 67±21,6 |
| Neuropatía grado 4 | 0% |
| DN-4 (afectación de fibras nerviosas) | |
| NPFF | 5 (56%) |
| NPM | 2 (22%) |
| NPFF=NPM | 2 (22%) |
| Intensidad del dolor (rango: 0-10) | |
| Dolor máximo promedio | 7,8±2,5 |
| Dolor mínimo promedio | 2,4±1,6 |
| Dolor medio | 4,5±2,3 |
| Localización | |
| EESS (dedos y plantas de los pies) | 9 (100%) |
| EESS (manos) | 5 (56%) |
| LANSS (rango: 0-24) | |
| Total de participantes: 9 | 10,11±4,22 |
| Neuropatía grado 1 | 8,33±3,51 |
| Neuropatía grado 2 | 14,5±6,36 |
| Neuropatía grado 3 | 9,25±2,98 |
| Neuropatía grado 4 | 0% |
DE: desviación estándar; N: número de participantes; NPFF: neuropatía periférica de fibra fina; NPM: neuropatía periférica mixta.
Once participantes (50%) cumplieron criterios OMS de neuropatía periférica, y todos iniciaron los síntomas a partir del 2.° ciclo de bortezomib (Velcade®). La figura 1 recoge la clasificación por grados de neuropatía; el grado 2 fue el mayoritario (n=5; 36%). La localización más habitual del dolor era los dedos y plantas de los pies (en un 100% de los casos se informó de esta localización) y, en menor medida, las extremidades superiores, principalmente en manos (56%). En 3 pacientes (14%) no se identificó un grado de neuropatía significativo tras completar todo el tratamiento previsto (grado 0 de la OMS). En el resto de participantes (n=8, 36%), no se pudo determinar con fiabilidad la neuropatía y/o su relación con la administración del fármaco.
Un total de 5 participantes (56%) presentaba un predominio de síntomas positivos (DN-4 modificado 2,2±0,97), mientras que 2 participantes (22%) mostraban un predomino de síntomas negativos (DN-4 modificado 1,7±0,66), estos resultados se muestran en la figura 2. En 2 pacientes, los ítems puntuaron de forma equivalente para ambos NPFF y NPM. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos de pacientes para el grado de neuropatía y el grado de discapacidad Oswestry (Kruskal-Wallis H [2, 0,17], p=0,92, y H [6, 3,2], p=0,78, respectivamente).
Dolor neuropático: impacto en las actividades de la vida cotidiana
El dolor provocó una afectación importante o muy importante en las AVD. Entre las AVD sobre las que se preguntó a los pacientes, la que reflejó un mayor impacto fue la capacidad para disfrutar de la vida, mientras que la deambulación se verifica como el parámetro menos afectado. En relación con el grado de neuropatía, los resultados mostraron una tendencia a la significación estadística (rho Spearman=0,65, p = 0,06), señalando que a mayor grado de neuropatía, mayor discapacidad (fig. 3). Además, se observó que la repercusión sobre las AVD se produce incluso cuando la intensidad del dolor y el grado de neuropatía fueron bajos (intensidad de dolor<4 y grado 1 de la escala OMS). La figura 4 muestra la repercusión del dolor en las AVD.
Otros efectos adversos del tratamiento con bortezomib
La neuropatía periférica seguida de la fatiga son los principales efectos secundarios que preocupan y son referidos por los participantes en el estudio (el 78 y el 67%, respectivamente). En menor medida, otros efectos adversos mencionados fueron: estreñimiento (55%), diarrea (44%), anorexia (33%), náuseas y vómitos (22%), y sudoración (11%).
DiscusiónEn este estudio se ha evaluado la presencia de dolor neuropático, así como sus características y el impacto en las AVD en una muestra de pacientes adultos diagnosticados de MM y tratados con bortezomib. Los resultados reflejan que el dolor neuropático es un problema que afecta con frecuencia a estos pacientes y repercute negativamente en las actividades diarias de las personas que son tratadas con bortezomib.
El porcentaje de participantes con NIQ asociada a bortezomib en este estudio (49%) es muy parecido a los índices que recoge la literatura (se sitúan entre el 30 y el 60%, aproximadamente)10,29,30. Esta neuropatía es principalmente sensitiva, siendo el dolor neuropático y otros síntomas considerados «positivos» los que predominan en la anamnesis y la exploración clínica. Así, el dolor neuropático podría ser considerado un primer indicador de la toxicidad del fármaco11. Existen diferentes técnicas neurofisiológicas e histológicas para determinar con exactitud el inicio del daño axonal31. Sin embargo, estas técnicas pueden resultar complejas, por lo que el uso de escalas clínicas, como la que se ha utilizado en este estudio, podría facilitar el procedimiento a la vez que proporcionar una aproximación válida utilizando los descriptores de la escala DN-4 y elementos de la exploración de neuropatía como los reflejos aquíleos. Aunque los resultados conseguidos resultan satisfactorios, son necesarios más estudios con grupos más numerosos para establecer su validez y fiabilidad.
Los resultados de este estudio muestran el impacto del dolor neuropático en el desempeño de las actividades habituales de la vida diaria. Más aun, los resultados confirman una importante asociación entre dolor neuropático y discapacidad, con cifras del 30% de discapacidad en la neuropatía de grado 1 y de hasta el 67% en la neuropatía de grado 3.
El parámetro más afectado por el dolor neuropático resultó ser el disfrute de la vida, si bien otras áreas también aparecen significativamente alteradas, como por ejemplo la funcionalidad, el descanso nocturno y el estado de ánimo. Sin embargo, aunque estas podrían estar condicionadas por otros aspectos relativos a la enfermedad, evaluar adecuadamente las diferentes áreas como el sueño, la actividad física o el estado emocional permitirían iniciar terapias adecuadas para minimizar las repercusiones en la calidad de vida del paciente. Incluso, como se ha reflejado en este trabajo, con grados de neuropatía bajos (grado OMS menor o igual a 2) el grado de discapacidad puede ser muy significativo.
Dentro de los efectos adversos relacionados e informados por toxicidad por bortezomib, el más incapacitante y limitante es la neuropatía periférica32,33 y en este estudio, de hecho, ocupa el primer puesto según las valoraciones realizadas por los participantes. La discapacidad a largo plazo asociada a la NIQ, incluyendo el bortezomib, tiene un elevado impacto negativo en la calidad de vida del paciente que justifica insistir en la búsqueda de agentes neuroprotectores y en un diagnóstico precoz de la neurotoxicidad. En este sentido, por ejemplo, se podría realizar una evaluación protocolizada para la detección de neuropatía tanto al inicio como durante el tratamiento, efectuar un seguimiento sintomático del dolor neuropático y promover la adecuación del tratamiento a las necesidades de cada paciente. Más aun, futuros trabajos podrían dedicarse a buscar factores de riesgo que todavía no están bien definidos en estos pacientes y esta información servir para diseñar tratamientos más personalizados. Igualmente, esta información podría ayudar a diseñar programas específicos de apoyo con los que mejorar la calidad de vida de estos pacientes tras finalizar el tratamiento.
Este estudio no está exento de algunas limitaciones que merecen mencionarse. Primero, la presencia de complicaciones agudas e incluso la pérdida de sujetos durante el estudio por progresión de la enfermedad o fallecimiento pueden cuestionar la generalización de los resultados. No obstante, dado que los datos van en la línea de lo hipotetizado a tenor de la literatura disponible, es posible que este factor no haya tenido ningún efecto, o en muy escasa medida. Segundo, la orientación transversal de este trabajo no permite discernir si la neuropatía residual es permanente o si se produce una recuperación posterior. Futuros estudios deberán dilucidar el grado de afectación y discapacidad a largo plazo, a partir de los cuales se podrán concretar planes o guías que minimicen las repercusiones de la neuropatía en las AVD del paciente y, en definitiva, en su calidad de vida. Finalmente, el no disponer de otros estudios neurofisiológicos (estudios de conducción nerviosa o evaluación de umbrales termoalgésicos) o histológicos (estudio de la inervación cutánea), previos al inicio del tratamiento o al final de este, impide conocer con exactitud el porcentaje de pacientes no sintomáticos que han desarrollado una neuropatía periférica subclínica.
A pesar de las mencionadas limitaciones, este trabajo contribuye a resaltar la importancia de la evaluación del dolor neuropático en el contexto del paciente oncológico en tratamiento con quimioterapia, especialmente por bortezomib. La correcta evaluación inicial mediante el uso de herramientas de uso rápido y sencillo para detectar precozmente síntomas incipientes de neuropatía resulta aconsejable. Así mismo, el análisis en las AVD permite identificar claramente las áreas más afectadas para ayudar a concretar tratamientos o estrategias preventivas específicas. Más aun, conocer las limitaciones percibidas por los pacientes en relación con los principales efectos adversos muestra la necesidad de elaborar planes de educación que permita a los propios pacientes identificar y comunicar de forma precoz esos síntomas iniciales. Los resultados de este trabajo pueden ayudar al personal sanitario relacionado con estos pacientes a adaptar los protocolos de administración del fármaco a las características y necesidades de estos pacientes, tanto las objetivas como las percibidas.
FinanciaciónEl presente manuscrito no ha recibido ningún tipo de financiación para su publicación.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener conflictos de intereses.
Los autores quieren expresar su agradecimiento a los pacientes del Servicio de hematología del Hospital Universitario Joan XXIII de Tarragona que han participado en este estudio.
