El síndrome de deleción 22q11.2 es un trastorno genético con manifestaciones clínicas variables. Afecta a 1 de cada 5.950 recién nacidos y tiene un patrón de herencia autosómico dominante. El objetivo de este artículo es realizar una revisión de las manifestaciones psiquiátricas y de las bases genéticas asociadas.
MétodosSe realizó revisión bibliográfica de la literatura científica disponible hasta octubre de 2014 en bases de datos LILACS y Medline.
ResultadosEl 60% de estos pacientes en algún momento de la vida cumple criterios diagnósticos de psicopatología, incluyendo trastornos psicóticos, trastorno por déficit atencional con hiperactividad, trastornos del ánimo, trastornos de ansiedad y trastornos del espectro autista. Se han identificado genes, como COMT y PRODH, que estarían relacionados con las manifestaciones psiquiátricas del síndrome.
ConclusionesLa sensibilización de los equipos de salud acerca de estas manifestaciones, permitiría su búsqueda dirigida y la información adecuada para el paciente y su familia.
The 22q11.2 deletion syndrome is a genetic disorder with variable clinical manifestations. It affects one out of 5950 neonates and has an autosomal dominant inheritance pattern. The aim of this article is to review its psychiatric manifestations and any underlying genetic alterations.
MethodsWe reviewed the scientific literature available as of October 2014 in the LILACS and Medline databases.
ResultsSixty per cent of these patients fulfilled diagnostic criteria for a mental disorder at some point in their lives, referring to psychotic disorders, attention deficit hyperactivity disorder, mood disorders, anxiety disorders, and autism spectrum disorders. Specific genes, such as COMT and PRODH, have been linked to these psychiatric manifestations.
ConclusionsIt is necessary to raise awareness among all health care professionals so that they understand the relevance of these manifestations, are able to anticipate them, and can provide appropriate information to patients and family members.
El síndrome de deleción 22q11.2 (SD) es un trastorno genético con manifestaciones clínicas muy variables. Esta heterogeneidad en el fenotipo hizo que se describiera inicialmente bajo el nombre de síndrome DiGeorge, síndrome velocardiofacial, asociación CHARGE, síndrome facies-anomalía conotruncal, entre otros cuadros, de acuerdo con las manifestaciones presentadas. Hoy se sabe que la gran mayoría de estos pacientes presentan una misma deleción en el brazo largo del cromosoma 22, por lo que se han agrupado como un solo trastorno denominado por la alteración genética1.
El SD afecta en promedio a 1 de cada 5.950 recién nacidos vivos y es más frecuente en etnia o población hispana2. Las manifestaciones clínicas más frecuentes incluyen: cardiopatía, hipocalcemia, anomalías velofaríngeas, hipoplasia de timo con inmunodeficiencia, alteraciones renales, oftalmológicas y dentales1.
El diagnóstico se realiza mediante técnica de hibridación fluorescente in situ (FISH). A pesar de que la mayoría de los casos son de novo, la enfermedad tiene un patrón de herencia autosómico dominante, lo que significa que el 50% de la descendencia hereda la mutación.
El objetivo de este artículo es realizar una revisión de las manifestaciones clínicas psiquiátricas descritas en pacientes con SD, así como de las bases genéticas asociadas a estas manifestaciones.
MetodologíaSe realiza una revisión bibliográfica narrativa de la literatura científica mediante una búsqueda en las bases de datos LILACS y Medline. Se utiliza el término MeSH «22q11 deletion syndrome» aplicando filtro para artículos en inglés y español, y se revisa la literatura disponible hasta octubre de 2014. Se obtienen 1.108 artículos, de los cuales se seleccionan 76 que incluyen una o más de las siguientes palabras clave en el título: «psychiatric», «neuropsychiatric», «psychosis», «schizophrenia», «ADHD», «bipolar», «depression», «anxiety» o «autism».
Manifestaciones psiquiátricas del síndrome de deleciónSi bien el fenotipo neuropsiquiátrico más asociado a SD ha sido la esquizofrenia, se estima que al menos el 60% de los pacientes con SD en algún momento de la vida cumple criterios diagnósticos de alguna psicopatología, incluyendo trastornos psicóticos, trastorno por déficit atencional con hiperactividad, trastornos del ánimo, trastornos de ansiedad y trastornos del espectro autista, entre otros3. Además, el 50% de estos pacientes presenta algún grado de discapacidad cognitiva, con un coeficiente intelectual promedio que varía entre 71 y 734,5.
A pesar de la alta frecuencia de manifestaciones psiquiátricas en el SD, se ha referido que genetistas de Estados Unidos y Canadá informan a la familia mucho menos sobre estas que sobre las demás manifestaciones del síndrome, sobre todo en las etapas preescolar y escolar6. Es por esto por lo que, hasta ahora, la mayoría de los padres recibe más información de las manifestaciones psiquiátricas del síndrome a través de Internet que a través de sus médicos tratantes7,8.
Trastornos psicóticosLa primera descripción de cuadros psicóticos en adolescentes y adultos con SD fue realizado en 1992 por Shprintzen et al., casi 15 años después de que el mismo grupo hubiera descrito el síndrome velocardiofacial9. Desde entonces, la evidencia ha sido creciente y hoy se considera la deleción 22q11.2 como un importante factor de riesgo de psicosis. Se estima que es la causa del 1 al 2% de los casos de esquizofrenia3.
En 1999, de un total de 50 pacientes reclutados por Murphy et al., se describió que el 30% tenía historia de psicosis y el 24% cumplía criterios DSM-IV para esquizofrenia10. Recientemente se ha publicado una serie de 1.402 pacientes con SD en la que se refirió una prevalencia de trastornos psicóticos del 10,12% en la adolescencia y que va aumentando con la edad hasta superar el 40% en la adultez. En este mismo grupo, la prevalencia de esquizofrenia fue de 3,8% en la adolescencia (13 a 17 años) y alrededor del 30% después de los 36 años. Los trastornos esquizoafectivos fueron más frecuentes a partir de los 25 años, donde alcanzaron una prevalencia de 7,58%; fueron infrecuentes en la adolescencia y prácticamente inexistentes en la infancia11.
Para determinar la presencia de factores de riesgo, se han realizado seguimientos de pacientes con SD, que han demostrado que la existencia de trastornos ansiosos, el coeficiente intelectual global más bajo y particularmente el coeficiente intelectual verbal disminuido serían predictores de la aparición de un trastorno psicótico12,13. Estos mismos factores se correlacionaron positivamente con la gravedad de los síntomas positivos en la psicosis (tabla 1).
Descripción de los estudios incluidos
| Estudio | Metodología | Muestra | Fenotipo | Neuroimagen | Hallazgos genéticos | Trastornos psiquiátricos |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Niklasson 2009 | Evaluación de los niños y sus padres mediante cuestionarios de tamización, evaluaciones neuropsiquiátricas y neuropsicológicas | 100 (M=58, H=42) 1-35 años (84<16 años) | Problemas conductuales. Ansiedad. Ausencia de atención conjunta. Déficit en comunicación gestual e intereses compartidos. Dificultades en área motora, lenguaje, atención, aprendizaje y percepción. Problemas cardiacos | NA | Confirmación de deleción 22q11 mediante análisis FISH | 23 individuos presentaban TEA, de los cuales 5 presentaban trastorno autista; 30 individuos presentaban TDAH; 9 individuos presentaban tanto TDAH como TEA; 51 individuos presentaban DI. Las mujeres presentaban un CI superior a los hombres |
| Shprintzen 1992 | Descripción de pacientes con deleción 22q11 | 12 individuos (10 a 21 años) | Conducta desadaptativa | RM en 4 individuos, sin anormalidades | NA | > 10% desarrolla trastornos psiquiátricos reportados. EZQ crónica con delirio paranoide, trastornos de personalidad en adolescencia y adultez. Manifestación tardía, sin evento precipitante |
| Murphy 1999 | Evaluación mediante entrevista estructurada para establecer diagnósticos DSM. Estudio caso control en pacientes que presentaban EZQ | 50 adultos (<17 años) | Síntomas esquizofrenia, psicosis, esquizotipia | NA | Confirmación de deleción 22q11 mediante análisis FISH con N25 | 15 individuos (30%) presentaban trastorno psicótico, de los cuales 12 cumplían criterios para EZQ. 6 individuos (12%) presentaban TDM sin rasgos psicóticos. Individuos con SVCF y EZQ tenían menos síntomas negativos y edad de aparición más tardía que grupo control |
| Schneider 2014 | Estudio de morbilidad psiquiátrica. Evaluación comprensiva estructurada con instrumentos validados | 1.402 individuos (de 6 a 68 años) | Conducta desadaptativa, conducta disruptiva, funcionamiento cognitivo atípico | NA | Confirmación de deleción 22q11 mediante análisis FISH | TDAH es trastorno más frecuente presentado en niños (37,1%), más frecuente en hombres. Trastornos de ansiedad y ánimo más frecuentes en mujeres. 41% de los adultos presentaban trastornos psicóticos |
| Gothelf 2013 | Estudio longitudinal para identificar curso de trastornos psiquiátricos, e identificar factores de riesgo. Evaluación base y seguimiento 4 años post. Utilización de instrumentos estandarizados | 125 individuos | Síntomas ansiosos, dificultades cognitivas | NA | Evaluación de polimorfismo COMT Val108/158Met | Prevalencia de trastorno del ánimo disminuye durante la niñez y aumenta durante la adolescencia tardía. Trastorno ansioso basal, en conjunto con CI global disminuido y puntajes verbales descendidos predicen la presencia de trastorno psicótico y la gravedad de los síntomas positivos 4 años después |
| Green 2009 | Estudio tipo cohorte de individuos con SVCF. Evaluación mediante entrevista clínica estructurada y escalas de inteligencia de Weschler según edad | 172 individuos (H=90, M=82), 5 a 54 años | Anomalías congénitas, dificultades de aprendizaje, síntomas psiquiátricos | NA | 89% de los casos deleción 3Mb. En 121 casos se determinó origen paterno/materno | Trastornos psicóticos y del ánimo poco frecuentes en la niñez, pero aumentan drásticamente en la adultez (40,7% depresión, 32,1% trastorno psicótico). Puntajes en escalas cognitivas muestran correlación negativa con edad |
| Zagursky 2006 | Estudio para determinar prevalencia de TDAH en niños con SVCF. Evaluación clínica y entrevista estructurada a los niños y padres mediante instrumento estandarizado | 52 niños y sus padres (H=23, M=29), 4 a 17 años | Paladar hendido, habla hipernasal, anormalidades cardiacas, dificultades de aprendizaje, hipocalemia, fascie característica | NA | Confirmación previa de deleción 22q11 | Prevalencia 10:1 en comparación con población normal, especialmente del subtipo inatento. 34% (n=41) de los niños en autorreporte, 54% (n=52) según lo reportado por los padres, 43% (n=49), de acuerdo con la evaluación clínica del experto |
| Antshel 2007 | Estudio comparativo para evaluar prevalencia de TDAH en niños con SVCF. Evaluación clínica y entrevista estructurada a los niños y padres mediante instrumento estandarizado | 683 niños y adolescentes | NA | NA | Confirmación de deleción 22q11 mediante análisis FISH previo | Niños con SVCF y TDAH presentan un perfil diferente al grupo con TDAH idiopático. Niños con SVCF presentan más TDAH de subtipo inatento. Síntomas de inatención aparecen relacionados con funcionamiento cognitivo general |
| Antshel 2013 | Estudio comparativo en niños con SVCF para evaluar persistencia de TDAH en adolescencia. Evaluación clínica y entrevista estructurada mediante instrumento estandarizado, en tiempo basal y 4 años después. Evaluación del funcionamiento conductual, cognitivo, social, escolar y familiar | 72 niños. Con TDAH=37, Sin TDAH=35 | NA | NA | Confirmación de deleción 22q11 mediante análisis FISH previo | 65% de los niños con SVCF continuaban presentando TDAH en la adolescencia. Predictores de su permanencia son una alta prevalencia del trastorno en la familia, depresión infantil, altos niveles de hiperactividad y errores de intrusión en una prueba de aprendizaje verbal. 15% de los niños que no cumplían los criterios para TDAH en la niñez lo presentaban luego en la adolescencia, sin embargo todos habían tenido síntomas subclínicos en la niñez |
| Papolos 1996 | Evaluación sistemática de enfermedades psiquiátricas en individuos con SVCF, mediante entrevista clínica estructurada | 25 individuos, 5 a 34 años | Anomalías somáticas, dificultades de aprendizaje, trastornos de conducta | RM solo en casos en los que estaba clínicamente indicado (n=12). No se encontraron anormalidades cerebrales | Confirmación de deleción 22q11 mediante análisis FISH previo | 64% (n=16) cumplía criterios para trastorno bipolar, que se presentaba en la niñez tardía o adolescencia temprana. 20% (n=5) cumplía criterios para TDAH, y 16% (n=4) para el subtipo sin hiperactividad. Ninguno cumplía criterios para trastorno psicótico o EZQ |
| Fabbro 2012 | Estudio para confirmar alta prevalencia de trastornos depresivos y de ansiedad y evaluar correlación entre sintomatología ansiosa y depresiva y el descenso en el funcionamiento cognitivo y adaptativo, mediante instrumentos estandarizados | 73 niños y adolescentes | NA | NA | Confirmación de deleción 22q11 mediante análisis FISH previo | 62% presentaba trastorno ansioso, especialmente fobia específica. 27% presentaba depresión crónica. Existe asociación entre sintomatología depresiva y ansiosa y bajo CI, y descenso en el funcionamiento adaptativo |
| Antshel 2007 | Estudio para evaluar prevalencia de TEA en pacientes con SVCF | 41 niños y adolescentes (H=21, M=20) | Dificultades en la interacción social, dificultades en funcionamiento adaptativo | RM muestra volumen aumentado en amígdala derecha. Sin otros hallazgos relevantes | Confirmación de deleción 22q11 mediante análisis FISH previo | 17 niños cumplían criterios para algún TEA (8 niños con autismo, 9 niños TEA). 94% de los niños con SVCF y TEA tenían comorbilidad con otro trastorno psiquiátrico, en comparación con un 60% en niños con SVCF pero sin TEA |
CI: coeficiente intelectual; CNC: Child Neuropsychiatric Clinic; DI: discapacidad intelectual; DSM: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders; EZQ: esquizofrenia; FISH: fluorescent in situ hybridization; NA: no es aplicable o no es referido en el estudio; RM: resonancia magnética; SVCF: síndrome velocardiofacial; TDAH: trastorno de déficit atencional con hiperactividad; TDM: trastorno depresivo mayor; TEA: trastorno del espectro autista.
Por otra parte, también se ha demostrado que la comorbilidad con trastornos del ánimo y trastornos ansiosos aumenta 2 y 6 veces el riesgo de presentar esquizofrenia, respectivamente11.
Trastorno por déficit atencional con hiperactividad (TDAH)Zagursky et al. publicaron en 2006 una serie de 52 niños con SD, en la que la prevalencia de TDAH obtenida con la aplicación del Children's Interview for Psychiatric Syndromes (ChIPS) a los niños y a sus padres (P-ChIPS) fue del 65%, alrededor de 10 veces más frecuente que en la población general14. Series más recientes han referido una prevalencia de TDAH en la infancia del 37,1%, que va disminuyendo hasta un 15,59% después de los 18 años11. Actualmente el TDAH es la comorbilidad más frecuentemente referida en pacientes con SD.
A diferencia del TDAH idiopático, en pacientes con SD es más frecuente el TDAH subtipo inatento que el hiperactivo-impulsivo o el combinado11,14,15, con evidencia heterogénea en relación con la frecuencia por sexo. Se han encontrado similitudes en los factores predictores de persistencia del TDAH hacia la adolescencia: tanto la historia familiar de TDAH como el antecedente de depresión infantil se relacionan con una mayor probabilidad de persistencia del trastorno16.
Se piensa que el tener asociado un TDAH también conlleva mayor riesgo de otras comorbilidades psiquiátricas. Sin embargo, de acuerdo con lo referido por Antshel et al., los pacientes con TDAH idiopático tienen significativamente mayor probabilidad de presentar en algún momento de la vida un trastorno depresivo mayor, trastorno de conducta o trastorno oposicionista desafiante que los pacientes con TDAH y SD. Otras psicopatologías, principalmente de la esfera ansiosa (fobia social, fobia simple, ansiedad de separación, trastorno de ansiedad generalizada) afectan por igual a ambos grupos15.
Trastornos depresivos y trastornos del espectro bipolarLa evidencia actual señala que los trastornos del espectro bipolar también se presentan con mayor frecuencia en población con SD que en población general. Papolos et al. publicaron en 1996 una serie de 25 pacientes con SD, en la que el 64% cumplía criterios DSM-III-R para trastornos del espectro bipolar, incluyendo trastorno bipolar tipo I, trastorno bipolar tipo II, ciclotimia y trastorno esquizoafectivo (manía)17. En la mencionada serie, la edad promedio de inicio de los síntomas fue los 12 años, lo que indica que el SD predispondría, además, a un inicio más precoz del trastorno bipolar. En una serie de 1.420 pacientes, Schneider et al. describieron una prevalencia que aumenta con la edad y que llega a casi el 4% en la adultez11.
Los trastornos depresivos se presentan en el 12-29% de los pacientes con SD; es mayor durante el inicio de la adolescencia, entre los 12 y 15 años4,18. La prevalencia de trastorno depresivo mayor es del 8% y afecta más frecuentemente al sexo femenino11.
Trastornos de ansiedadLos trastornos ansiosos en algunas publicaciones llegan a ser tan frecuentes como el TDAH. Con una frecuencia promedio estimada del 39%, lo más frecuente son las fobias específicas (a la oscuridad y a los animales), seguidas del trastorno de ansiedad generalizada, ansiedad de separación, fobia social y trastorno obsesivo compulsivo4,18. La prevalencia disminuye con la edad y son más frecuentes en el sexo femenino11.
Los pacientes con discapacidad cognitiva tienen 2,5 veces más riesgo de presentar un trastorno ansioso. Existe evidencia de baja calidad en la que se señala que niños con SD y trastorno ansioso en la infancia tendrían mayor riesgo de presentar un trastorno bipolar a edades tempranas4.
Trastornos del espectro autista (TEA)Las alteraciones en la interacción social, el patrón de intereses restringido y la alteración de la comunicación son hallazgos frecuentes en pacientes con SD. Los distintos artículos publicados han referido que entre el 20 y el 50% de los pacientes con SD cumple criterios diagnósticos de TEA. En la serie de 100 pacientes de Niklasson et al., el 23% cumplió criterios DSM-IV de TEA, pero cabe destacar que solo el 5% correspondía a un trastorno autista propiamente dicho5. En esos pacientes no se encontró relación entre la presencia de TEA y las manifestaciones cardíacas, auditivas, ni la insuficiencia velopalatina.
Es importante señalar que, si mencionábamos al inicio que el 60% de los pacientes con SD tenía alguna comorbilidad psiquiátrica, en pacientes con SD y TEA ese porcentaje asciende al 94%19; lo más frecuente es la asociación con TDAH. Además, se ha descrito que el TDAH de tipo combinado se asocia con mayor frecuencia a TEA que el subtipo inatento5.
Desde el punto de vista neuroanatómico, se ha estudiado que pacientes con SD, al igual que lo descrito para pacientes con autismo, presentan alteraciones imagenológicas que revelan un menor volumen del cerebelo y una amígdala de mayor tamaño. No está claro si esas modificaciones anatómicas tienen alguna relación con la mayor predisposición a autismo. Al comparar imágenes de niños con SD puro y niños con SD más TEA, las diferencias son pocas y solo se describe diferencia significativa en el mayor tamaño de la amígdala derecha para el segundo grupo19.
Genética y manifestaciones psiquiátricasEn el 80-95% de los pacientes la mutación se presenta de novo y los restantes lo heredan en forma dominante de alguno de los progenitores, con mayor frecuencia de la madre. La vulnerabilidad de la región 11.2 en el brazo largo del cromosoma 22 radica en la presencia de diversas repeticiones de bajo número de copias (LCR, por su sigla en inglés). Los LCR son elementos génicos muy similares entre sí, lo que favorece que durante el proceso de recombinación en la gametogénesis se apareen en forma inadecuada, generando un cromosoma con la región duplicada y otro con la deleción20.
El tamaño de la zona delecionada es variable. Las 2 deleciones más frecuentes son de 1,5 y 3 Mb, pero ello no ha demostrado tener relación alguna con el fenotipo clínico3. Se han estudiado, por tanto, los genes contenidos en esta zona del cromosoma 22 y se ha asociado fuertemente la ausencia de ciertos genes al fenotipo clínico y, particularmente, a las manifestaciones psiquiátricas del síndrome. En este sentido, han tomado especial interés los genes COMT y PRODH21,22.
El gen COMT codifica para una enzima postsináptica implicada en la degradación de dopamina, especialmente a nivel de corteza prefrontal. Este gen presenta un alto polimorfismo, dado por la modificación de una guanina por adenina en el codón 158, que lleva a una sustitución del aminoácido valina por metionina en esa posición. La isoforma con metionina genera una disminución del 30% de la actividad enzimática y la consecuente acumulación de dopamina en la corteza prefrontal. Este polimorfismo, que podría sumarse a una deleción del otro alelo en pacientes con SD, se ha asociado al desarrollo de esquizofrenia y otros trastornos psiquiátricos20.
El gen PRODH codifica para la prolina deshidrogenasa, enzima involucrada en la degradación de prolina, un agonista de los receptores glutamatérgicos y un potenciador de sinapsis excitatorias. La mitad de los pacientes con SD presenta hiperprolinemia, y esta se ha asociado a menor nivel intelectual, a epilepsia y a psicosis20.
Existe, además, un fenómeno de epistasis entre estos 2 genes mencionados, en que la deficiencia de PRODH induce un aumento en la expresión de COMT en la corteza prefrontal. Este mecanismo de compensación estaría disminuido en pacientes con SD, alterando la regulación de los niveles de dopamina y exponiéndolos a un mayor riesgo de síntomas psicóticos3.
El gen TBX1, factor activador de la transcripción miembro de la familia de genes T-Box, tiene un rol esencial en la organogénesis y ha sido ampliamente vinculado a las demás manifestaciones del síndrome, pero no se ha logrado relacionar con psicosis ni otro síntoma psiquiátrico20.
Para finalizar, cabe destacar que recientemente se publicó un estudio que señala la duplicación del segmento 22q11.2 como un factor protector de esquizofrenia23. Esto sería una prueba más de que los genes contenidos en esa zona tienen una directa relación con los síntomas psicóticos.
ConclusionesEl SD es un síndrome genético clínicamente muy heterogéneo y relativamente frecuente en nuestra población. A pesar de que con frecuencia tiene manifestaciones psiquiátricas y que estas pueden llegar a ser graves, han sido por mucho tiempo subestimadas por los médicos tratantes. Es por esto por lo que se requiere sensibilizar al equipo de salud respecto de la alta prevalencia y relevancia de estas manifestaciones, de manera que las busquen dirigidamente, se anticipen e informen al paciente y a sus padres de la posible aparición en el futuro.
Desde otro punto de vista, la asociación de SD con esquizofrenia está claramente establecida; sin embargo, es inusual que se busquen otros signos del síndrome al diagnosticar un nuevo caso de esquizofrenia. De la misma forma ocurre con TDAH, trastorno del ánimo, trastorno de ansiedad o TEA. Para realizar un correcto diagnóstico se necesita conocer las demás afecciones del síndrome, de manera que se requiere realizar un primer examen físico exhaustivo y una adecuada anamnesis, y tener un alto índice de sospecha cuando, en un paciente con enfermedad psiquiátrica, se encuentren otros hallazgos característicos como la fisura labiopalatina, alteración cardiológica o antecedente de hipocalcemia, entre otros.
El diagnóstico genético está disponible en nuestro país y es relevante no solo para entregar una etiología al paciente y anticiparse a otras comorbilidades sino también porque, dado el patrón de herencia autosómico dominante, se debe realizar consejo genético por el riesgo de herencia para su descendencia.
Conflicto de interesesNo presentamos conflictos de interés con relación a la investigación y trabajo en este manuscrito.
