ARTÍCULOS ORIGINALES
Obstetricia
PROGRESOS DE OBSTETRICIA Y GINECOLOGÍA
Volumen 41 Número 5 nio 1998
Cambios hemostáticos en los estados hipertensivos del embarazo I: Complejos trombina-antitrombina III e inhibidores de la coagulación
Haemosthatic changes in hypertensive stages of pregnancy I: thrombin-antitrhombin III complexes and coagulation inhibitors
J. Bellart
M de la Flor
R. Gilabert 1
Ll. Cabero 2
J. Fontcuberta 3
R. M. Miralles
Servei d'' Obstetricia i Ginecologia. Unitat de Medicina
Materno-Fetal. Hospital Universitari de Tarragona Joan XXIII.
Universitat Rovira i Virgili. Tarragona
1 Unitat d'' Anatomia Humana i Embriologia. Departament
Ciències Mèdiques Bàsiques. Universitat Rovira i Virgili. Tarragona
2 Servei d'' Obstetricia i Ginecologia. Hospital Universitari
Materno-Infantil Vall d''Hebron, Universitat Autonoma. Barcelona
3 Servei d''Hematologia, Hospital Santa Creu i Sant Pau.
Universitat Autonoma. Barcelona.
Correspondencia:
J. Bellart
Servei de Ginecologia i Obstetricia
Hospital Universitari de Tarragona Joan XXIII
Mallafre i Guasch, 4
43007 Tarragona (Spain)
e-mail: jbellata@meditex.es
Bellart J, De la Flor M, Gilabert R, Cabero Ll, Fontcuberta J, Miralles RM. Cambios hemostáticos en los estados hipertensivos del embarazo I: Complejos trombina-antitrombina III e inhibidores de la coagulación. Prog Obstet Ginecol 1998;41:275-282.
Aceptado para publicación 5/2/98
RESUMEN
Se estudian los niveles plasmáticos de los complejos trombina-antitrombina III y de distintos inhibidores de la coagulación (antitrombina III, proteína C, proteína S y cofactor II de la heparina) en gestantes normotensas, con hipertensión crónica esencial, hipertensión gestacional o preeclampsia, al tercer trimestre de gestación y al tercer día postparto. Los resultados muestran un incremento de la actividad trombínica en las gestantes hipertensas y una disminución de los niveles plasmáticos de cofactor II de la heparina en el grupo de preeclampsia. La relevancia clínica de este resultado es la utilización del cofactor II de la heparina como posible marcador en el diagnóstico diferencial entre preeclampsia y hipertensión gestacional sin proteinuria.
PALABRAS CLAVE
Gestación; Hipertensión inducida por el embarazo; Preeclampsia; Inhibidores de la coagulación; Cofactor II de la heparina; Complejos trombina-antitrombina III.
ABSTRACT
We studied plasma levels of thrombin-antithrombin III complexes and coagulation inhibitors (antithrombin III, protein C, protein S and heparin cofactor II) in normotensive, essential hypertension, gestational hypertension and preeclamptic pregnant women during the third trimester and 72 h after delivery. The results showed thrombin activation in hypertensive women and a depression of heparin cofactor II levels in the preeclampsia group. The clinical relevance of this finding is the potential utility of heparin cofactor II plasma levels in the differential diagnostic between non-proteinuric hypertension and preeclampsia.
KEYWORDS
Pregnancy; Pregnancy-induced-hypertension; Preeclampsia; Coagulation inhibitors; Heparin cofactor II; Thrombin-antithrombin III complexes
INTRODUCCIÓN
La preeclampsia (PE), caracterizada por la presencia de hipertensión y proteinuria, continua siendo una de las principales causas de morbi-mortalidad materna y fetal (1). La PE presenta en su base patogenética la lesión o disfunción de la célula endotelial, pero su etiología sigue siendo desconocida (2,3).
Varios estudios han demostrado que los sistemas de la coagulación y fibrinólisis están activados en la PE (4-9), y se ha sugerido la existencia de un factor plasmático en estas pacientes que induciría la activación de la célula endotelial, conduciéndola a un estado procoagulante que explicaría el estado de hipercoagulabilidad característico de este síndrome (10,11). La correlación entre el proceso clínico y los cambios en el sistema de la coagulación sugieren una estrecha relación entre activación de la coagulación y progresión de la enfermedad (12,13).
Al igual que la patogénesis de la PE no esta bien definida, tampoco existen marcadores específicos para su diagnóstico, especialmente para el diagnóstico diferencial entre distintos estados hipertensivos del embarazo. El estudio de marcadores de lesión endotelial, coagulación o fibrinólisis, que permitan profundizar en el conocimiento de los mecanismos implicados en la patogénesis de la PE, así como la búsqueda de marcadores que permitan diferenciar entre PE y otros estados hipertensivos del embarazo, puede ser de gran de ayuda en el diagnóstico y tratamiento de esta patología.
El objetivo de este trabajo es el análisis de los cambios en la concentración y/o actividad plasmática de distintos inhibidores de la coagulación en gestantes normotensas, o hipertensas diagnosticadas de hipertensión crónica esencial, hipertensión gestacional o PE.
MATERIAL Y MÉTODOS
Pacientes y criterios diagnósticos
El estudio incluye 65 mujeres con embarazos normales. Ninguna mujer tenía antecedentes de hipertensión ni cualquier otra patología. La presión arterial se determinó en todas las mujeres en el brazo izquierdo, tras 10 minutos de reposo, y en dos ocasiones separadas al menos seis horas. Las muestras sanguíneas de este grupo se obtuvieron al tercer trimestre de gestación (27-34 semana) y al tercer día tras el parto.
El grupo de gestantes hipertensas estaba formado por 35 mujeres. Diez gestantes presentaban hipertensión crónica esencial, definida como una presión diastólica >= 90 mmHg o una presión sistólica >= 140 mmHg antes de las 20 semanas de gestación y sin evidencia de otras patologías concomitantes. Las muestras de sangre de este grupo se obtuvieron al tercer trimestre (32-36 semanas de gestación) y al tercer día postparto.
El grupo de gestantes con hipertensión inducida por el embarazo (HIE) incluía 25 pacientes diagnosticadas entre las semana 28 y 39 de gestación. El diagnóstico de HIE se basó en dos criterios: i) incremento de la presión diastólica (>= 15 mmHg) o sistólica (>= 30 mmHg) respecto a los valores del primer trimestre, o ii) presión diastólica >= 90 mmHg o presión sistólica >= 140 mmHg después de las 20 semanas de gestación. En este grupo, 13 mujeres presentaron HIE sin proteinuria (hipertensión gestacional, HG), y 12 mujeres se diagnosticaron de preeclampsia (PE) debido al desarrollo de HIE y proteinuria (proteína total >= 0,3g/l en orina de 24h). En ambos grupos de gestantes, las muestras sanguíneas se obtuvieron en el momento del diagnóstico, antes de iniciar cualquier terapia antihipertensiva, y al tercer día postparto. Ninguna de las mujeres con PE presentó eclampsia o síndrome de HELLP. Ninguna de las gestantes con hipertensión crónica esencial presentó PE.
Muestras de sangre
La sangre fue extraída de la vena antecubital, usando el sistema vacutainer, en tubos de plástico de 10 ml con 1 ml de citrato sódico (0,13 M). La sangre se centrifugó durante 20 minutos a 1.500 g y los plasmas se almacenaron a 80° C.
Ensayos de los parámetros de la coagulación
Los parámetros de la coagulación se determinaron mediante pruebas comerciales según las instrucciones del proveedor. Se utilizaron pruebas amidolíticas para la determinación de la actividad de antitrombina III y de proteína C funcional (Chromogenix, Estocolmo). El cofactor II de la heparina se determinó por inmunoelectroforesis en gel de agarosa (Diagnostica Stago, Francia). La concentración de los complejos trombina-antitrombina III (Boehring), proteína C antigénica y proteína S total y libre (Coagulation Diagnostics Boehringer Mannheim-Hemo-Diagnostica Stago) se cuantificó mediante técnica de ELISA. Los valores de referencia se obtuvieron de plasmas de mujeres sanas no gestantes.
Expresión de resultados y análisis estadístico
Los resultados se expresan como media ± desviación estándar. El análisis estadístico se realizó utilizando el análisis de la varianza de Kruskal-Wallis; cuando éste resultó significativo (p < 0,01), se utilizó el test U-Mann Whitney para comparar grupos. Las variables cualitativas se analizaron mediante la prueba de *2. Los valores de p < 0,01 se consideraron estadísticamente significativos.
RESULTADOS
En la tabla 1 se muestran los datos clínicos y el peso de los recién nacidos en los cuatro grupos de gestantes estudiados. No se hallaron diferencias en la edad materna ni en la edad gestacional en el momento de la obtención del plasma al tercer trimestre. De acuerdo con los criterios diagnósticos, el grupo de gestantes con hipertensión crónica esencial (HCE) mostró, antes de las 20 semanas de gestación, una tensión arterial más elevada respecto a los otros grupos de gestantes. Al tercer trimestre, todas las gestantes hipertensas mostraron tensiones arteriales más altas que el grupo de normotensas, no hallando diferencias significativas entre los tres grupos de hipertensión. Asimismo, sólo el grupo diagnosticado de PE mostró proteinuria al tercer trimestre. Otras diferencias significativas fueron el mayor número de primigrávidas y de partos por cesáreas en los grupos de PE y hipertensas gestacionales (HG). También se observó un mayor porcentaje de partos prematuros y un menor peso de los recién nacidos en el grupo de gestantes con PE.
| Tabla 1 Datos clínicos y peso de los recién nacidos | ||||
| Normal | HTA Crónica Esencial | HTA Gestacional | Preeclampsia | |
| n | 65 | 10 | 13 | 12 |
| Edad, años | 29 ± 7 | 32 ± 8 | 29 ± 4 | 28 ± 3 |
| Edad gestacional, semanas | ||||
| Muestra sanguínea tercer trimestre | 29 ± 2 | 30 ± 1 | 29 ± 2 | 28 ± 2 |
| Parto | 39 ± 2 | 39 ± 3 | 39 ± 4 | 32 ± 4* |
| Tensión arterial al tercer trimestre, mmHg | ||||
| Sistólica | 115 ± 10 | 140 ± 12* | 140 ± 15* | 160 ± 17* |
| Diastólica | 66 ± 7 | 87 ± 10* | 93 ± 8* | 104 ± 11* |
| Primigrávidas, % | 49 | 40 | 85* | 67* |
| Cesáreas, % | 14 | 29 | 38* | 92** |
| Peso recién nacido, g | 3.213 ± 372 | 2.998 ± 457* | 3.238 ± 482 | 1.760 ± 210* |
| Los resultados se expresan en media ± desviación estándar. *p < 0,01 vs grupo normal; **p < 0,01 vs todos los grupos de gestantes; HTA: hipertensión. | ||||
Complejos trombina-antitrombina III (CTAT).
En el grupo control, al tercer trimestre, se observaron niveles de CTAT más altos que en la población no gestante (Fig. 1A, tabla 2). El aumento de CTAT fue más evidente en los grupos de gestantes con hipertensión, especialmente en el grupo de PE (p < 0,001). Al tercer día postparto, en los grupos control, HCE y HG, se apreció un retorno a los valores considerados normales en la población no gestante, mientras que las gestantes con PE mantenían aumentada la concentración de CTAT (p < 0,001).
Figura 1. Concentración de complejos trombina-antitrombina III (gráfico A) y actividad de antitrombina III (gráfico B) en el plasma de gestantes con embarazo normal (NOR), hipertensión crónica esencial (HCE), hipertensión gestacional (HG) y preeclampsia (PE) al tercer trimestre de embarazo (barras blancas) y puerperio (barras rayadas). *p < 0,01 respecto a las gestantes normales. **p < 0,01 todos los grupos de gestantes. Las líneas en puntos indican el rango considerado normal en la población no gestante.
Antitrombina III (ATIII)
La actividad de ATIII, al tercer trimestre y puerperio, en todos los grupos de gestantes, se encontró dentro del rango considerado normal en la población no gestante. No obstante, la actividad de la ATIII, en las mujeres PE era estadísticamente menor al tercer trimestre respecto a la gestación normal (Fig. 1B, tabla 2).
Proteína C (PC)
Los niveles de PC antigénica y la actividad de la proteína C funcional, en todos los grupos estudiados fueron discretamente inferiores a los de la población no gestante, observándose la recuperación de las cifras normales al tercer día postparto. No se hallaron diferencias entre gestantes control e hipertensas (Figs. 2A y 2B, tabla 2).
Figura 2.Concentración (gráfico A) y actividad (gráfico B) de proteína C, y niveles de proteína S total (gráfico C) y libre (gráfico D) en el plasma de gestantes con embarazo normal (NOR), hipertensión crónica esencial (HCE), hipertensión gestacional (HG) y preeclampsia (PE) al tercer trimestre de embarazo (barras blancas) y puerperio (barras rayadas). *p < 0,01 respecto a las gestantes normales. **p < 0,01 respecto a gestantes normales, HCE y HG. Las líneas en puntos indican el rango considerado normal en la población no gestante.
Proteína S (PS)
Los niveles de PS total y libre, al tercer trimestre, fueron inferiores a los considerados normales en la población no gestante. Al tercer día postparto, se observó una lenta recuperación de los niveles normales, especialmente de PS libre. El análisis de la varianza no mostró diferencias significativas entre gestantes control e hipertensas (Fig. 2C y 2D, tabla 2).
Cofactor II de la heparina (HCII)
En las gestantes control e hipertensas sin proteinuria (HG, HCE), al tercer trimestre, se observó un incremento de los niveles plasmáticos de HCII respecto a la población no gestante. En cambio, en el grupo PE, no sólo no se producía este incremento de HCII plasmático, sino que los niveles eran inferiores a los de la población no gestante. Al tercer día postparto, los niveles de HCII en las gestantes control, HCE y HG se hallaron dentro de los valores de referencia de la población no gestante, pero permanecían significativamente disminuidos en las gestantes PE (Fig. 3, tabla 2).
Figura 3.Niveles plasmáticos de cofactor II de la heparina en gestantes con embarazo normal (NOR), hipertensión crónica esencial (HCE), hipertensión gestacional (HG) y preeclampsia (PE) al tercer trimestre de embarazo (barras blancas) y puerperio (barras rayadas). *p < 0,01 respecto a las gestantes normales.
**p < 0,01 respecto a gestantes normales, HCE y HG. Las líneas en puntos indican el rango considerado normal en la población no gestante.
| Tabla 2 Parámetros de la coagulación al tercer trimestre (3T) y tres días post-parto (PP) en gestantes normotensas e hipertensas | ||||||||
Normal | HTA Crónica Esencial | HTA Gestacional | Preeclampsia | |||||
| Parámetro | 3T | PP | 3T | PP | 3T | PP | 3T | PP |
| TAT,ng/ml | 3,5 ± 1,0 | 2,0 ± 0,5 | 5,6 ± 2,1* | 3,0 ± 2,0 | 5,4 ± 1,2* | 2,7 ± 1,9 | 9,5 ± 5,5** | 4,8 ± 3,2* |
| ATIII, % | 102 ± 9 | 114 ± 8 | 100 ± 6 | 112 ± 5 | 97 ± 8 | 115 ± 12 | 92 ± 9* | 117 ± 6 |
| PC funcional, % | 96 ± 13 | 103 ± 13 | 102 ± 12 | 113 ± 13 | 92 ± 11 | 106 ± 8 | 99 ± 6 | 104 ± 14 |
| PC antigénica,% | 88 ± 14 | 90 ± 12 | 95 ± 16 | 100 ± 11 | 80 ± 17 | 100 ± 14 | 98 ± 15 | 95 ± 12 |
| PS total, % | 66 ± 9 | 90 ± 18 | 71 ± 9 | 85 ± 17 | 68 ± 12 | 83 ± 15 | 59 ± 12 | 78 ± 12 |
| PS libre, % | 53 ± 9 | 75 ± 7 | 57 ± 7 | 75 ± 18 | 53 ± 12 | 51 ± 10 | 55 ± 10 | 64 ± 13 |
| HCII, % | 145 ± 28 | 105 ± 11 | 130 ± 36 | 115 ± 29 | 130 ± 23 | 112 ± 8 | 66 ± 7** | 70 ± 16** |
| Los datos corresponden a media ± desviación estándar. CTAT = complejos trombina-antitrombina III. ATIII = antitrombina III. HCII = cofactor II de la heparina. PC = proteína C. PS = proteína S. 3T = tercer trimestre. PP = post-parto. *p < 0,01 vs grupo normal; **p < 0,01 vs todos los grupos de gestantes. | ||||||||
Para estudiar el valor predictivo de los niveles plasmáticos de HCII se utilizó como punto de corte el valor correspondiente a la media menos dos desviaciones estándar del grupo de gestantes normales (85%). Ninguna mujer de los grupos control, HCE o HG mostraron niveles inferiores a 85% (sensibilidad 100%), y sólo una mujer del grupo de PE mostró niveles superiores al 85% (especificidad 92%), siendo éstos de 87%. El valor predicitivo calculado fue de 98.7%.
DISCUSIÓN
El concepto de «estados hipertensivos del embarazo» incluye un grupo heterogéneo de procesos que presentan como signo clínico común la hipertensión. La ausencia de parámetros bien definidos para el diagnóstico de los distintos tipos de estados hipertensivos ha llevado a establecer múltiples clasificaciones. Esta situación, en lugar de contribuir a un mayor conocimiento de la etiología y fisiopatología, ha llevado a que distintos grupos hayan agrupado a las pacientes según diferentes criterios diagnósticos. Si nos centramos en el estudio de los parámetros de la coagulación, en estos procesos, existen otros factores que añaden confusión a los resultados obtenidos. Así, la utilización de métodos inmunológicos y/o funcionales empleados por distintos autores, inducen a diferencias en los resultados aportados.
Los niveles de los inhibidores de la coagulación (ATIII, HCII, PC, y PS) son similares en la hipertensión crónica esencial y en el grupo de hipertensas gestacionales, y no difieren significativamente de los obtenidos en el embarazo normal (4-6, 14-16), sugiriendo que la modificación en el sistema de la coagulación en la hipertensión sin proteinuria es de poca relevancia. No obstante, el incremento en la concentración de CTAT sugiere una mayor actividad trombínica en estos grupos de pacientes que en gestantes normotensas (4-6).
En las pacientes con PE, los inhibidores de la coagulación muestran un comportamiento distinto. Coincidiendo con otros autores, no se observan variaciones en los niveles de PC y PS en este grupo (5, 6,17). Varios autores han observado una disminución en la actividad plasmática de ATIII en la PE(4-7,14,17-19), que puede explicarse por un incremento en su consumo, secundario a la activación trombínica. Así, confirman esta hipótesis, los niveles de CTAT en la PE son más elevados que en la hipertensión sin proteinuria (crónica esencial y gestacional). La elevada concentración de CTAT sugiere una activación intravascular crónica de la coagulación en estas pacientes (4,5,8,9). Este resultado muestra que la hipertensión, ya sea por lesión directa de la pared vascular o por otros mecanismos, puede incrementar la actividad trombínica durante el embarazo, como se indica por el incremento plasmático de CTAT. En cambio, en la PE, otros mecanismos fisiopatológicos se añaden y contribuyen a su activación.
La depresión de los niveles plasmáticos de HCII en la PE merece una especial atención. El papel del HCII en la población no gestante no está suficientemente definido. Se ha hallado un incremento en los niveles de HCII en pacientes con déficit de ATIII (20). No obstante, se ha demostrado que el HCII puede inhibir la formación de trombina in vitro formando complejos HCII-trombina(20). Esta reacción se produce de forma lenta en condiciones fisiológicas, pero puede ser activada y acelerada en presencia de heparina o dermatán sulfato (21). Así, en presencia de dermatán sulfato, la trombina forma preferencialmente complejos HCII-trombina en lugar de CTAT. Durante el embarazo, se ha puesto de manifiesto un incremento de los niveles de HCII y de los complejos HCII-trombina (15,16,22). Asimismo, la presencia de actividad dermatán sulfato en el plasma de gestantes (23) sugiere que el HCII podría actuar como el principal inhibidor de la trombina en el embarazo. Después del parto, se recuperan los niveles de HCII hallándose dentro de los considerados normales en la población no gestante y coincidiendo con la desaparición de actividad dermatán sulfato.
No se han hallado diferencias entre los niveles de HCII en las gestantes normotensas y las hipertensas sin proteinuria. En cambio, existe una disminución significativa de los niveles de HCII en mujeres con PE que se correlaciona con la severidad del proceso (24). El consumo intravascular de HCII es, probablemente, la causa de la depresión de HCII en la PE. Anderson y cols. (25) hallaron un resultado similar en pacientes con coagulación intravascular diseminada, en los que la disminución de HCII se asocia a un incremento de los complejos trombina-HCII. Está bien establecido que la PE se asocia a un incremento de la formación trombina que puede conducir a un incremento de los complejos HCII-trombina. Al tercer día postparto, en las gestantes con PE, los niveles de HCII permanecen disminuídos y los de CTAT elevados, mostrando la persistencia de activación trombínica en el puerperio.
Los resultados sugieren que los bajos niveles de HCII pueden ser un marcador específico de la PE (valor predictivo 98,7%), ya que las gestantes con hipertensión sin proteinuria muestran unos niveles plasmáticos de HCII similares a los de las gestantes normotensas y, consecuentemente, superiores a los considerados normales en la población no gestante. Asimismo, gestantes normotesas portadoras de fetos con retraso de crecimiento intrauterino, también presentan niveles elevados de HCII(26).
Este resultado sugiere que el HCII puede ser un buen marcador de PE y pone de manifiesto su potencial utilidad en el diagnóstico diferencial entre hipertensión sin proteinuria y PE.
AGRADECIMIENTOS
Los autores agradecen al Servei d''Hematologia del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau su colaboración en las determinaciones plasmáticas. Este trabajo ha sido particialmente subvencionado por el FISS 93/0274, España.
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