INTRODUCCION
El carcinoma invasivo decérvix es todavía una enfermedad frecuente en nuestromedio(1). Eltratamiento en estadios precoces puede incluir la cirugía,la irradiación o la combinación de ambas. En estadiosavanzados la irradiación continúa siendo eltratamiento de elección.
La búsqueda decaracterísticas tumorales que puedan clasificar a laspacientes en grupos de pronóstico es una prácticaclásica en Oncología. Así, entre los factoresdependientes del huésped, la edad parece tener uncontrovertido papel pronóstico(2-4). Entre los factoresdependientes del tumor se han estudiado el estadio, eltamaño tumoral, el grado histológico, el tipohistológico y la afectación ganglionar, entre otros.El estadio, definido según los criterios de laFIGO (International Federation of GynecologicalObstetrics), es el factorpronóstico más importante tanto para la respuesta altratamiento como para la supervivencia(5-8). El tamañotumoral adquiere especial importancia en el estadio I. En laúltima revisión de la FIGO se ha introducido unasubclasificación del estadio IB según eltamaño tumoral debido a sus implicacionespronósticas(9-11). La FIGOno tiene en consideración el tamaño tumoral en otrosestadios, aunque algunos autores han analizado su valorpronóstico(12-15). Otrosfactores dependientes del tumor, como el grado dediferenciación y el tipo histológico, han sidoampliamente analizados. Mientras Reagan y Fu (1979), Swan y Roddick(1973) y Randall et al (1988)(16-18) demostraron el valor pronóstico de ladiferenciación histológica en pacientes tratados conRT, otros como Goellner (1976) y Crissman et al(1987)(19,20) no observaronninguna correlación entre el grado de diferenciacióny la supervivencia. El tipo histológico adenocarcinoma esfactor de mal pronóstico para la supervivencia en estadiosI-II(21). Además se hacomprobado que la supervivencia es menor en aquellas pacientes quepresentan infiltraciónde los ganglios pélvicos, estudiados de formahistológica o clínica (linfografías,TAC)(22-24).
Por tanto, existen todavíacontroversias generalizadas sobre el papel que factorescomúnmente analizados tienen en la predicción deresultados terapéuticos tras irradiación. En estetrabajo analizamos de forma retrospectiva los carcinomasepidermoides de cérvix tratados mediante radioterapia (RT)radical en el Hospital Nuestra Señora del Pino (actualmenteHospital General de Gran Canaria). La homogeneidad en cuanto altratamiento y el tipo histológico de nuestra serie nospermitirá reconocer de forma más evidente el valor deotros posibles factores pronósticos. Se analiza lainfluencia del estadio, el grado histológico, eltamaño tumoral, la afectación ganglionar y la edad enrelación con la respuesta, el control local y lasupervivencia. La evaluación estandarizada de estos factoresnos permitirá comparar los resultados obtenidos con los deotros centros y la identificación de factores quedeberían ser controlados en el diseño de futurosestudios.
MATERIAL YMÉTODOS
Entre diciembre de 1977 y abrilde 1999, 337 pacientes diagnosticadas de carcinoma infiltrante decérvix han sido tratadas de forma conjunta por la Unidad deOncología Ginecológica del Hospital Materno-Infantily el Servicio de Oncología Radioterápica del HospitalNuestra Señora del Pino (Las Palmas de Gran Canaria). Se hanrevisado de forma retrospectiva las historias clínicas detodas las pacientes, siendo evaluadas hasta la últimarevisión o hasta su fallecimiento, con un seguimiento mediode las pacientes vivas de 67,8 meses (1-257). Se seleccionaron paranuestro estudio 204 pacientes que presentaban carcinoma epidermoidey que habían sido tratadas de forma radical con RT. El restode pacientes (n = 133) fueron excluidas por presentarhistología no epidermoide (n = 36), haber sido tratadasmediante cirugía con/sin RT (n = 69) o haber recibidotratamiento paliativo debido al deterioro físico o a laprogresión de la enfermedad durante el tratamiento (n =39).
La evaluaciónpretratamiento en todas las pacientes consistió en historiaclínica, exploración física general yginecológica (especuloscopia, tacto vaginal y rectal),hemograma, bioquímica renal y hepática y Rx detórax. Se realizó TAC abdominopélvico concontraste para evaluar la extensión local y a órganosvecinos, utilizando desde 1977 cortes de 10 mm y desde mayo de 1995cortes de 5 mm, lo que permitía una mejor evaluaciónde los ganglios. La cistoscopia y rectoscopia se realiza en caso desospecha de afectación vesical o rectal. El tamañotumoral se midió mediante examen pélvico bimanual. Entodos los casos se obtuvo confirmación histológicapor biopsia. Las pacientes se estadiaron clínicamentesegún la clasificación de la FIGO vigente.
Lascaracterísticas de la serie se resumen en la tabla 1. La edad media de las pacientes es de54,17 años (25-84). De las 204 pacientes, 54 presentanestadio Ib (26%), 112 estadio IIa-IIb (55%) y 38 estadio IIIa-IIIb(19%). El tamaño medio tumoral se recogió en 151pacientes, con una media de 4,11 cm y una mediana de 4 cm (Fig. 1). La mayoría tienen tumoresmoderada (43%) o pobremente diferenciados (45%). En 152 pacientesse pudo evaluar la afectación ganglionar pélvicamediante TAC, que estuvo presente en 20 casos (13%).
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Figura1. Distribución del tamaño tumoral en nuestra serie.Los mayores porcentajes corresponden a los intervalos entre 3 y 7cm.
Técnica detratamiento
Todas las pacientes se trataronmediante irradiación externa y braquiterapia intracavitaria.La irradiación externa se realizó utilizando cuatrocampos, según técnica en caja (dos campos AP-PA y doscampos laterales y opuestos). En los campos AP-PA el límitesuperior del campo se situó entre L5-S1 y el límiteinferior en el borde inferior de la rama isquiopubiana. Ellímite inferior se confirmaba mediante la colocaciónde una sonda vaginal con extremo radiopaco. Los límiteslaterales se extendían 1-2 cm por fuera del marcoóseo de la pelvis menor. En los campos laterales, loslimites inferior y superior fueron iguales a los de los camposAP-PA, el límite anterior 1 cm por detrás del bordeanterior de la rama pubiana y el límite posterior englobandola cara anterior rectal. Se utilizó técnicaisocéntrica con un fraccionamiento de 1,8-2 Gy/día.La dosis total administrada fue de 50-50,4 Gy. En las pacientes conafectación parametrial mayor del tercio proximal seadministró un boost de 10-16 Gy después oentre las aplicaciones de braquiterapia.
La braquiterapia intracavitariase realizó en distintos centros, ya que no sedisponía de dicha técnica en nuestro Servicio. Seutilizó braquiterapia de baja tasa de dosis (Cs-137)administrándose una dosis al punto A entre 30-40 Gy,dependiendo si se administraba en una o dosaplicaciones.
El seguimiento de las pacientesse realizó por la Unidad de GinecologíaOncológica del Hospital Materno-Infantil y el Servicio deOncología Radioterápica del Hospital NuestraSeñora del Pino (Las Palmas de Gran Canaria),llevándose a cabo cada 4 meses los dos primeros añosy cada 6 meses en los 2 años siguientes, pasandoposteriormente a un control anual. La revisión consiste enexploración física general y ginecológica concitología, hemograma, bioquímica y marcadores. Encaso de sospecha se realiza biopsia y/o TAC abdominopélvico.Los datos de seguimiento se obtuvieron de las historiasclínicas de las pacientes.
Análisisestadístico
Se considera respuesta aquellaspacientes que tras finalizar el tratamiento no presentan evidenciaclínica y/o radiológica de enfermedad. Para elcontrol local (CL) se considera fallo todas aquellas pacientes queno han respondido al tratamiento o que presentan recidiva local dela enfermedad después de haber realizado el tratamiento. Secontabiliza el tiempo de control local desde el final deltratamiento radioterápico hasta la recidiva o laúltima revisión. Para la supervivenciacausa-específica se considera como fallo todas aquellaspacientes que han fallecido por el tumor. Se contabiliza el tiempodesde el final de la RT hasta el fallecimiento, la últimarevisión o muerte de la paciente por otra causa. Para elanálisis estadístico se utilizó el softwareSOLO. La comparación de variables continuas se realizamediante la correlación de Pearson en caso dedistribución normal y el test de Spearman en caso dedistribución no normal. La comparación entre unavariable continua y una discreta se realiza mediante el test deKruskal-Wallis (Anova test). Las variables discretas se comparancon el método de Chi cuadrado. Para el análisismultivariante de las variables dependientes se utilizó eltest de regresión múltiple. Las curvas de controllocal y de supervivencia causa-específica se hicieronsegún el método de Kaplan-Meier. Se utilizó lamediana como punto de corte para convertir en discretas lasvariables continuas. Se empleó el log-rank test parael análisis univariante y el método de Cox para elanálisis multivariante de supervivencia.
RESULTADOS
En las 204 pacientes fueronanalizadas las siguientes variables: edad, estadio clínico,tamaño tumoral, grado histológico y afectaciónganglionar al diagnóstico. La variable estadio seanalizó como estadios I, II y III y teniendo en cuenta lossubestadios (IB, IIA, IIB, IIIA y IIIB). Los resultados de losanálisis realizados con ambas clasificaciones fueronsimilares en cuanto significación pronóstica, por loque únicamente nos referiremos a estadio global. Seobservó la existencia de una correlación inversaentre la edad y el tamaño tumoral, de manera que laspacientes más jóvenes tenían tumores de mayortamaño (p < 0,015; r = 0,20). El estadioclínico y el tamaño tumoral se correlacionaron deforma muy estrecha (p < 0,0001). La presencia de gangliospositivos presentaba una tendencia a relacionarse con el estadio (p= 0,15), siendo esta diferencia significativa cuando se comparabael estadio I frente los estadios II-III (p < 0,02) (tabla 2).
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Ciento cincuenta y tres de las204 pacientes obtuvieron remisión completa (RC) trasfinalizar el protocolo de irradiación (75%). La probabilidadde obtener remisión completa de la enfermedad estuvorelacionada con estadios precoces (p < 0,00001) y tumores depequeño tamaño (p < 0,0001) en el análisisunivariante. En la tabla 3 podemos verla distribución de pacientes en RC según el estadio,el tamaño tumoral partido por la mediana y laafectación ganglionar. En el análisis multivariantesólo el estadio clínico se mostró comovariable independiente (p < 0,0008) para la predicción dela respuesta clínica completa.
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De las 153 pacientes queobtuvieron remisión completa inmediata, 15 (10,6%) recayerondentro del campo de irradiación pélvico: 11presentaron recidiva local, una recidiva local y ganglionar y tresrecidiva ganglionar. Una de estas pacientes desarrolló deforma simultánea metástasis ganglionaresparaaórticas y cervicales y otra paciente presentómetástasis pulmonares al año de la recidiva local. Laprobabilidad de control local se ha estimado considerando comofallo de control local las 51 pacientes sin respuesta inicialmás las 15 enfermas con recidiva locorregional posterior.Así, la tasa de control local para toda la serie fue del 74,67 y 65% a 1, 5 y 10 años (Figs. 2 A,B y C. Sólo el estadio clínico (p <0,00001) y el tamaño tumoral (p < 0,00001) estuvieronrelacionados en el análisis univariante con el control local(tabla 4). En el análisismultivariante el estadio clínico (p < 0,032; r = 0,57(0,27) junto con el tamaño tumoral (p < 0,033; r = 0,22(0,10) mantuvieron la significaciónestadística.
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Figura2. A: Controllocal global de la serie. B: Control local según estadios.C: Control local según volumen.
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La supervivenciacausa-específica fue del 85, 67 y 62% a 1, 5 y 10años (Figs. 3 A, B, C y D). Denuevo, el estadio clínico (p < 0,00001) y eltamaño tumoral (p < 0,0002) estuvieron relacionados en elanálisis univariante con la probabilidad de supervivencia,observándose una tendencia a menor supervivencia en laspacientes con presencia de ganglios positivos (p < 0,13) (tabla3). La respuesta inmediata a la irradiación fuetambién un importante factor pronóstico (p <0,00001), falleciendo todos los pacientes que no obtuvieronrespuesta completa con la irradiación. En el análisismultivariante la variable más significativa fue la respuestaa la irradiación [p < 0,0001; r = 3,02 (0,39)]. Cuandoeliminamos esta variable del análisis el único factorpronóstico de supervivencia es el estadio [p < 0,0003; r= 0,96 (0,26)].
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Figura3. A:Supervivencia global. B: Supervivencia según respuesta a RT.C: Supervivencia según estadios. D: Supervivenciasegún tamaño tumoral.DISCUSIÓN
El carcinoma infiltrante decérvix continúa siendo una enfermedad frecuente ennuestro medio. La irradiación es todavía eltratamiento de elección, asociado o no a otras armasterapéuticas. Por otra parte, el 80% de los tumores decérvix son de tipo epidermoide. Por este motivo es por loque hemos centrado nuestro estudio en este grupo de pacientes, loque nos permitió el análisis de factoresclásicos de pronóstico en una serie homogéneade casos.
En primer lugar hemos podidoobservar una relación directa entre el tamaño deltumor y la extensión local (estadio clínico),así como con la afectación ganglionar estimadamediante TAC, fundamentalmente entre los estadios II-III. Estehecho, descrito de forma aislada por varios autores(25,26), alcanza unaclaridad muy significativa en nuestro estudio. Además, lasmujeres de mayor edad portan tumores de menor tamaño,coincidiendo con otras publicaciones(3,27), lo que podría influir en las tasas de controlobtenidas. Las razones de carácter biológico quepuedan explicar este hecho serán analizadas enpróximos estudios. Finalmente, el grado histológicono se ha relacionado con ninguno de los factores pronósticosestudiados (edad, estadío, tamaño, afectaciónganglionar).
En cuanto a la influencia queestos factores pronósticos han tenido en los resultadosterapéuticos tras irradiación radical, ésta hasido muy relevante para la masa tumoral estimada mediante eltamaño tumoral y el estadio clínico. La mayorprobabilidad de existencia de clones resistentes, hipoxia oalteraciones de la proliferación reducen el control inducidopor la radiación en estos tumores. La edad, laafectación ganglionar y el grado histológico noinfluyeron directamente en el control de estaspacientes.
La supervivenciacausa-específica vino definida fundamentalmente por larespuesta tumoral obtenida tras irradiación, como nopodía ser de otra forma en un tumor como el carcinomaepidermoide de cérvix, de crecimiento local y regional. Laspacientes que no obtuvieron remisión completa trasirradiación fallecieron. Junto a un factor decarácter puramente local como la respuesta airradiación, el estadio clínico y la presencia deadenopatías parecen ser útiles en predecir aquelloscasos que, junto con grandes posibilidades de recidiva local,podían fallecer por diseminación de la enfermedadfuera del campo de irradiación. En nuestra serie hemosobservado esa débil tendencia a peor supervivencia enpacientes con diseminación ganglionar estudiada medianteTAC, confirmando los estudios de Ogino et al (1997)(26).
Concluimos que laextensión de la enfermedad, estimada mediante el estadioclínico y el tamaño tumoral, permanece como elprincipal factor predictivo en la obtención deremisión completa y que ésta es a su vez el principalfactor pronóstico de supervivencia por su impacto en laesfera local del proceso. Sin embargo, la influencia que laenfermedad subclínica, fuera del campo deirradiación, tiene en la supervivencia debe ser tenida encuenta.
De cualquier forma otrascaracterísticas biológicas de los tumores deben serimportantes en la predicción del resultado clínicotras tratamiento con radioterapia, ya que pacientes conidéntica extensión y volumen de enfermedad muestranvariaciones ostensibles en la obtención de remisiónde la enfermedad o supervivencia. Los últimos trabajospublicados sobre el beneficio de radioterapia-quimioterapiaconcomitante en carcinoma infiltrante de cérvix han supuestouna nueva opción terapéutica. El estudio de estascaracterísticas biológicas, como son laproliferación tumoral, apoptosis y genes relacionados,así como la neovascularización y la hipoxiaintratumoral nos permitirá un mayor conocimiento sobre elcomportamiento y la evolución clínica de los tumores,ayudándonos a individualizar los tratamientos.