Casos clínicos
Dos tumores germinales diferentes en dos hermanas gemelas con síndrome de Swyer-James
Two different germinal tumors in twin sisters with Swyer-James syndrome
I. Cano1
A. Torné2
T. Sainz1
E. Puente1
G. Pérez1
M. Muñoz1
M. Abehsera1
1 Departamentos de Obstetricia y Ginecología
Hospital Materno Infantil de Málaga
2 Hospital Clínico i Provincial de Barcelona
Correspondencia:
Ignacio Cano Flaquer
Paseo Limonar, 19
Villa Victoria, 1.º
Málaga
Fecha de recepción: 31/8/98
Aceptado para publicación: 11/2/99
INTRODUCCIÓN
El síndrome de Swyer-James o disgenesia gonadal pura con cariotipo 46,XY consiste en un trastorno de la diferenciación sexual caracterizado por la existencia de cintillas gonadales fibrosas desprovistas de células germinales y un fenotipo femenino normal. Las pacientes con este síndrome tiene una alta probabilidad de desarrollar tumores de extirpe gonadal sobre dichas gónadas. Este caso clínico describe a dos hermanas gemelas con disgenesia gonadal pura 46,XY cada una de las cuales desarrolló un tipo diferente de tumor germinal.
DESCRIPCIÓN DEL CASO
Se trata de una paciente de veintisiete años que acudió al Servicio de Urgencias de nuestro Hospital refiriendo una repentina e importante distensión abdominal de cuatro días de evolución acompañado de náuseas y dificultad para la micción. Entre sus antecedentes destacaba la presencia de una amenorrea primaria insuficientemente estudiada años atrás debido al rechazo a la realización de pruebas diagnósticas. Tiene tres hermanos, una hermana gemela y dos varones.
La exploración clínica al ingreso reveló los siguientes hallazgos: 166 cm de talla y 50 kg de peso, fenotipo femenino con mamas poco desarrolladas, estigmas androgénicos como acné e hirsutismo y una importante distensión abdominal debida a ascitis y a una tumoración de consistencia sólida que ocupaba el hemiabdomen inferior.
La exploración ginecológica reveló unos genitales externos normales, un cuello uterino bien epitelizado y una tumoración sólida que dependía de genitales internos y alcanzaba el ombligo.
El primer estudio analítico de sangre y orina practicado fue normal, el test de embarazo fue negativo y la ecografía demostró la presencia de una masa sólido-quística de unos 20 cm de diámetro mayor, de probable origen ovárico, intensa ascitis y el riñón izquierdo en situación pélvica. Estos hallazgos fueron posteriormente confirmados mediante un TC abdómino-pélvico.
Las alteraciones analíticas más destacables fueron: hipoproteinemia severa (1,79 gr/dl), elevación de la LDH (1000 U/l), niveles altos de FSH y LH (65 UI/L y 25 UI/L, respectivamente), discreto hipoestronismo (43 (gr/ml), aumento de DHEA sulfato 12 (mol/ml) y cifras normales de prolactina y 17 OH-progesterona. El estudio de los marcadores tumorales demostró una elevación del CA-125 (296 U/l), mientras que el CA-19.9, la beta-HCG y el CEA fueron normales. El cariotipo fue 46,XY en todas las células de sangre periférica estudiadas.
Con el diagnóstico de amenorrea 1.ª, hipogonadismo primario y tumoración ovárica, la paciente fue sometida a una laparotomía. Los hallazgos más destacables fueron los siguientes: ascitis serohemorrágica de aproximadamente siete litros, riñón izquierdo pélvico, útero bicorne hipoplásico, cintilla ovárica izquierda de 1 cm de tamaño y masa tumoral gigante dependiente de ovario derecho de consistencia semiblanda. El epiplón era macroscópicamente normal y no se palparon adenopatías pélvicas ni paraaórticas. Se realizó una histerectomía total con doble anexectomía, omentectomía total, apendicectomía y toma de líquido ascítico para estudio citológico.
El informe histopatológico fue el siguiente: útero bicorne hipoplástico con endometrio inactivo, disgerminoma ovárico derecho con extensas áreas de necrosis y metástasis en trompa derecha. Ovario izquierdo con tejido fibroblástico infiltrado por tejido tumoral. Trompa izquierda sin alteraciones, epiplón y apéndice con metástasis de disgerminoma. Líquido ascítico negativo para células tumorales.
Tras tratamiento con quimioterapia ayudante mediante tres ciclos de bleomicina, etoposio y cisplatino y dos ciclos de etoposio y cisplatino se realizó una laparoscopia de 2.ª mirada a los cuatro meses de la intervención, comprobándose la remisión completa de la enfermedad.
Diagnosticada de disgenesia gonadal pura y disgerminoma ovárico en estadío IIIa de la FIGO, la paciente persiste en la actualidad asintomática, manteniendo tratamiento hormonal sustitutivo con estrógenos en forma continuada.
El estudio genético de su hermana gemela --normal a la exploración clínica y sin más sintomatología que su amenorrea primaria-- demostró igualmente un cariotipo 46,XY. Se le practicó una laparoscopia que demostró la existencia de unos genitales internos hipoplásticos y se le realizó una anexectomía bilateral con conservación del útero. El estudio histológico reveló la existencia de un pequeño gonadoblastoma en ambos ovarios sin afectación tubárica. Actualmente persiste asintomática y realiza tratamiento hormonal sustitutivo con estrógenos y progesterona.
DISCUSIÓN
El síndrome de Swyer-James o disgenesia gonadal pura 46,XY parece deberse a una alteración del gen o los genes encargados de la diferenciación gonadal, lo cual provoca el fracaso de la misma. Cuando el cariotipo es XY, la diferenciación de la gónada primaria hacia la formación del testículo parece estar dirigida por la región TDF (factor determinante testicular) localizada en el brazo corto del cromosoma Y(1,2).
Diversos estudios citogenéticos han intentado responsabilizar a una mutación el gen SRY, situado en dicha región, como la causante del cuadro clínico(3,4). En condiciones normales el gen SRY codifica una proteína HMG (High Mobility Group proteins) que posee un segmento con capacidad para unirse al ADN --más concretamente a regiones promotoras de determinados genes aún no identificados-- permitiendo la puesta en marcha de una reacción «en cascada» responsable finalmente de la masculinidad gonadal. Estudios recientes han demostrado la normalidad del gen SRY en un alto porcentaje de pacientes con esta patología, lo que hace pensar que dicho gen actúa de iniciador del proceso de diferenciación testicular «Master gen»(5) y que otros genes, susceptibles también a sufrir mutaciones, deben estar implicados en el mecanismo de la diferenciación sexual(6,7).
En otras ocasiones, el cuadro clínico se debe a un intercambio de un fragmento cromosómico de la porción terminal del brazo corto entre los cromosomas X e Y de tal forma que cuando un espermatozoide Y fecunda al óvulo se formará in zigoto 46,XY carente del gen iniciador SRY(8).
Las pacientes con disgenesia gonadal en las que el genotipo contenga un cromosoma Y tienen un elevado riesgo de desarrollar tumores malignos en dichas gónadas (25-30%) y dicho riesgo es directamente proporcional a la edad de la paciente.
Aunque los principales tumores asociados a estos cuadros han sido el gonadoblastoma y el digerminoma, también se han encontrado otros tipos como el carcinoma embrionario, el tumor del seno endodérmico y el teratoma(9).
El disgerminoma está compuesto por células germinales que no se han diferenciado para formar estructuras embrionarias o extraembrionarias. Es un tumor poco frecuente que supone del 1 al 2% de todas las neoplasias ováricas primarias y la mayor parte de ellos aparecen en la adolescencia y al comienzo de la edad adulta. Una pequeña proporción de ellos aparecen en mujeres con disgenesia gonadal y en estos casos es frecuente que estos tumores se desarrollen sobre un gonadoblastoma existente.
La sintomatología inicial más habitual es el aumento de tamaño abdominal y la presencia de una masa en el abdomen inferior. Dado que 85% de las pacientes con disgerminoma son menores de treinta años y que la supervivencia a largo plazo con tratamiento quirúrgico en los estadios I es cercana al 90% de los casos, el diagnóstico precoz es fundamental de cara a un tratamiento conservador del útero. En estadíos avanzados, los regímenes quimioterápicos que incluyan cisplatino y etopósido son el tratamiento de elección tras la cirugía. El gonadoblastoma es una rara tumoración ovárica compuesta por células germinales parecidas a las del disgerminoma y células estromales similares a las del tumor de la granulosa o de Sertoli. Los pacientes con un gonadoblastoma suelen tener amenorrea primaria, virilización o anomalías del desarrollo genital con más frecuencia que en el caso de los disgerminomas. El pronóstico es excelente siempre que se extirpen el tumor y la gónada contralateral, que suele ser portadora de otro gonadoblastoma macroscópicamente no detectable.
Hasta hace poco tiempo se pensaba que la acción de las gonadotropinas hipofisarias sobre unas gónadas inmaduras podría ser la causante del crecimiento de estas neoplasias, pero estudios genéticos posteriores consideran que diferentes genes localizados en el cromosoma Y predisponen al desarrollo de las mismas. En este sentido se ha considerado al gen GBY (gonadoblastoma locus on the Y cromosome), situado próximo al centrómetro de dicho cromosoma, como el responsable de la aparición de gonadoblastomas en estas pacientes(10).
En resumen, en estas pacientes con amenorrea primaria es recomendable el estudio de las gónadas y la realización de un cariotipo. La aparición de distensión abdominal aguda o de signos de virilización debe hacer sospechar el crecimiento de un tumor gonadal. El tratamiento quirúrgico --por vía laparoscópica siempre que sea posible-- debe consistir en una gonadectomía bilateral con conservación del útero. Posteriormente la paciente deberá mantener un tratamiento hormonal sustitutivo. El advertimiento de la fertilización in vitro con donación de ovocitos hace posible que estas pacientes puedan quedar embarazadas en un futuro.
BIBLIOGRAFIA
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10 Tsuchiya K, reijo R, Page DC, Disteche CM. Gonadoblastoma: molecular definition of the susceptibility region on the Y chromosome. Am J Hum Genet 1995;57(6):1400-7.