Gestaciones en pacientes con tratamiento con un análogo del factor liberador de gonadotropinas (GnRHa). Experiencia propia y revisión de la literatura

INTRODUCCIÓN

La supresión hipofisaria reversible (inhibición de la síntesis y liberación de FSH y LH) con análogos del factor liberador de gonadotropinas (GnRHa) en los ciclos de fecundación in vitro (FIV) se instauró con el fin de evitar la descarga endógena de LH y la luteinización precoz de los folículos. Además se ha constatado que en los ciclos en los que se utiliza el GnRHa se reclutan más folículos, se incrementa el número de ovocitos recuperados y se reduce la tasa de cancelación, lo que se traduce en más embriones y mejores tasas de embarazo⁽¹⁾.

Los GnRHa se administran bien durante la fase lútea (protocolo largo) o bien durante la fase folicular (protocolo corto). En el protocolo largo de FIV al administrar el GnRHa en la fase lútea (día 21) del ciclo menstrual previo no se inhibe la ovulación. Por tanto, a pesar de que las pacientes hayan sido clasificadas como infértiles, algunas siguen teniendo posibilidades de lograr un embarazo espontáneo mientras se administran el GnRHa⁽²⁾. En esta comunicación presentamos evidencias de que este tipo de gestaciones pueden ocurrir, sembrando dudas sobre la importancia de la progesterona en los primeros momentos de la implantación, y evidenciando que los GnRHa no parecen ser deletéreos en la embriogénesis.

PACIENTES Y MÉTODOS

Estudio retrospectivo de los 690 ciclos de FIV que se han realizado con protocolo largo en nuestro centro entre enero de 1997 y junio de 1998. El tratamiento de desensibilización de la hipófisis se hizo con 0,5 mg de acetato de leuprolide (Procrin, Laboratorios Abbot, Madrid, España) por vía subcutánea diariamente. En la tabla 1 se describen las características de las siete pacientes en las que no se produjo la menstruación después de la administración del GnRHa. Seis de ellas habían sido sometidas anteriormente a un ciclo de FIV. Todas las mujeres llevaban más de 2 años de infertilidad, y las causas de la misma, aunque diversas, se agruparon de la siguiente manera: tres parejas con infertilidad de origen desconocido, dos con factor masculino, una con infertilidad secundaria que presentaba un ovario poliquístico y una con factor tubárico. Todas las parejas mantuvieron relaciones sexuales sin protección durante el período de administración del GnRHa. Se les indicó además que llamaran a la clínica cuando tuvieran la menstruación. Si ésta no se producía 14 días después del comienzo de la administración del GnRHa se realizaba una determinación de la fracción beta de la gonadotropina coriónica humana (ßhCG) en sangre mediante enzimoinmunoanálisis con el autoanalizador Minividas (Biomèrieux, S.A., Francia), considerándose positivos los niveles mayores de 5 mUI/ml. Si era positiva se suspendía el tratamiento con el GnRHa y se comenzaba la administración de progesterona natural micronizada a una dosis de 600 mg diarios (Progeffik, Laboratorios Effik, Madrid, España).

RESULTADOS

De los 690 ciclos en los que se usó Procrin durante la fase lútea, en siete no se produjo la menstruación y la prueba de embarazo realizada fue positiva, lo que representa el 1,1% de los ciclos. En todas las pacientes se comprobó la existencia de un embarazo único mediante ecografía transvaginal, con un embrión que presentaba latido cardíaco positivo. No se demostró la existencia de malformaciones en las ecografías realizadas ni en la exploración neonatal. La evolución de los embarazos fue normal en seis casos y se produjo un aborto a las 8 semanas de gestación en una paciente.

DISCUSION

Es difícil establecer la incidencia de este tipo de embarazos, pero a la vista de los casos publicados es baja (tabla 2). La mayor serie, publicada sobre 2.670 ciclos, mostró una incidencia del 0,6%⁽³⁾. Globalmente se han publicado incidencias entre el 0,6 y el 6%^(3-18,29-34). Este porcentaje es similar a la probabilidad de gestación espontánea que tienen las parejas con factor tubárico, factor masculino o infertilidad de origen desconocido de larga evolución⁽¹⁹⁾.

La existencia de este tipo de gestaciones pone en evidencia cual es el papel de la progesterona en la implantación y cual es el efecto de la GnRH en la primera semana del desarrollo embrionario. Es comúnmente aceptado que para que se produzca la implantación es necesaria la progesterona y que el cuerpo lúteo ha de producirla en cantidad y tiempo suficientes. Se ha demostrado que la administración de GnRHa puede inducir luteólisis⁽²⁰⁾, sobre todo si se comienza su administración 6 días después del pico de LH⁽²¹⁾. Dado que la síntesis de progesterona y la función del cuerpo lúteo es LH-dependiente, es difícil entender cómo se pudo mantener la implantación en estas pacientes en ausencia de LH. Se ha propuesto que la falta de efecto luteolítico podría deberse a que la hCG endógena sobrepasaría el efecto del GnRHa debido a que la hCG tiene una alta afinidad por el receptor de la LH^(22,23). Nuestra hipótesis es que como la inhibición de la LH no es total, pasados los primeros momentos de la implantación sólo sería necesaria una mínima cantidad de esta hormona para producir la cantidad suficiente de progesterona circulante que permite continuar la gestación. Hoy día, sin embargo, se admite que los análogos pueden tener incluso un efecto favorable sobre el cuerpo lúteo y por tanto no sería necesario el aporte de progesterona⁽²⁸⁾. En general en los trabajos publicados no han recomendado el aporte de progesterona, ni siquiera cuando se han utilizado análogos de depósito. Nosotros, sin embargo, hemos recomendado a las pacientes el tratamiento con progesterona natural micronizada, a una dosis de 600 mg diarios, como hacemos habitualmente en todos los embarazos que se producen en mujeres con problemas de fertilidad.

La principal preocupación, tanto nuestra como de las pacientes, es la posible repercusión de la administración del tratamiento con GnRHa en el desarrollo fetal. Aunque en estudios experimentales con animales los GnRHa han inducido abortos, cuando se han utilizado con este fin en humanos no se ha conseguido finalizar la gestación⁽²⁴⁾. La tasa de abortos cuando se administran GnRHa durante la fase lútea no parece ser superior a la que existe en embarazos espontáneos producidos en mujeres infértiles, que está alrededor del 22%⁽²⁵⁾, o en embarazos conseguidos mediante técnicas de reproducción asistida, que pueden alcanzar el 25%⁽²⁶⁾, o en mujeres con fertilidad normal. En un estudio se observó que existía una tasa de abortos más elevada entre las pacientes que tenían una LH elevada antes del inicio del tratamiento, independientemente de que en ese ciclo la LH estuviera suprimida por el GnRHa⁽²⁷⁾. Por otra parte, recientemente un estudio ha demostrado que la administración del GnRHa durante la fase lútea no produce cambios en las concentraciones de estradiol, progesterona y LH en la fase lútea precoz, media y tardía, sugiriendo que la administración del GnRHa no tiene ningún efecto deletéreo sobre la función del cuerpo lúteo⁽²⁸⁾.

Es difícil obtener conclusiones del posible efecto teratógeno de los GnRHa. Hasta la fecha se han publicado 135 nacimientos de niños tras embarazos en estas circunstancias. Solamente se han comunicado dos malformaciones: un paladar hendido⁽¹²⁾ y un equinovaro bilateral⁽¹⁴⁾. El análogo que se administró fue buserelina y D triptófano-6 LH RH. No se puede establecer ninguna asociación entre malformación y medicamento. Únicamente se ha publicado un estudio de seguimiento de niños nacidos tras la administración inadvertida de análogos de la GnRH, y han observado un aumento de trastornos del desarrollo neurológico (epilepsia, trastorno de atención e hiperactividad, dificultades motoras y dificultades del habla)⁽³⁵⁾. Algunos autores^(14,16) han sugerido la necesidad de crear un registro central de embarazos en los que se ha producido la exposición a los GnRHa, de forma que se pueda detectar cualquier efecto adverso lo más pronto posible y también se pueda determinar con más precisión la repercusión de este tratamiento sobre el desarrollo del niño, de forma que podamos obtener información para aconsejar a las parejas en esta circunstancia.

Por tanto podemos concluir que no está demostrado que la administración de GnRHa en fase lútea empeore el pronóstico de los embarazos producidos en ese ciclo. No parece haber un aumento de la teratogenicidad ni de la tasa de aborto. No se han comunicado hasta la fecha efectos nocivos adversos sobre el sistema endocrino del recién nacido. Se ha comunicado el posible aumento de la incidencia de trastornos neurológicos en los niños. Es discutible si se debe suplementar o no con progesterona, y aunque hay datos experimentales que apoyan este tratamiento, en los trabajos publicados en los que no se ha realizado este apoyo de fase lútea no se han encontrado tasas de abortos mayores. Y hay que recordar la obligatoriedad de realizar la prueba de embarazo antes de comenzar la inducción de la ovulación en caso de que no se produzca la menstruación.