Ginecología
Estudio del flujo arterial y venoso lúteo en ciclos estimulados mediante Doppler color
Study by color Doppler ultrasonography of luteal arterial and venous blood flow in stimulated cycles
L. T. Mercé
S. Bau
Unida de Reproducción y Diagnóstico Prenatal
Hospital Ruber Internacional
Madrid
Correspondencia:
Dr. Luis T. Mercé
Arzobispo Morcillo, 40, 3.º C
28029 Madrid
e-mail: ltmerce@meditex.es
Fecha de recepción: 5/5/99
Aceptado para publicación: 12/7/99
RESUMEN
Objetivo: Evaluar el flujo arterial y venoso lúteo en ciclos estimulados con hormona folículo-estimulante (FSH) para valorar los patrones de respuesta funcional ovárica y la posibilidad de diagnosticarlos mediante Doppler.
Pacientes y métodos: Estudio prospectivo de un único ciclo estimulado con FSH en 56 mujeres estériles incluidas en un programa de coito dirigido (26 casos) o inseminación intrauterina (30 casos) mediante Doppler color transvaginal.
Resultados: Hubo 37 (66,1%) ciclos ovulatorios normales, 11 (19,6%) ciclos con fase lútea deficiente (progesterona < 10 ng/ml) y ocho (14,3%) ciclos con folículo luteinizado no roto (LUF). En los ciclos LUF no se observó «conversión lútea», la resistencia vascular lútea estuvo aumentada y la velocidad venosa máxima (VVM) fue significativamente inferior que en los ciclos ovulatorios. La VVM lútea se correlaciona significativamente con la progesterona (r = 0,71;
p < 0,001). Una VVM < 7 cm/s predice un nivel de progesterona < 10 ng/ml con una sensibilidad del 100% y una especificidad del 84%.
Conclusiones: Las pacientes estériles presentan un alto porcentaje de respuestas funcionales anormales cuando se estimulan con FSH. La exploración Doppler es esencial para el diagnóstico del LUF, siendo el estudio de la velocidad venosa lútea un test diagnóstico aceptable del déficit de secreción de progesterona.
PALABRAS CLAVE
Estimulación ovárica; Doppler color; Cuerpo lúteo; Insuficiencia lútea; Síndrome LUF.
ABSTRACT
Objective: To assess the arterial and venous flow in stimulated cycles with follicle stimulating hormone (FSH) and evaluate the patterns of functional ovarian response and the possibility to diagnose these patterns with Doppler.
Patients and methods: A prospective study of a sole FSH-stimulated cycle in 56 infertile women included in a programme of timed intercourse (26 cases) or intrauterine insemination (30 cases) with transvaginal color Doppler.
Results: There were 37 (66.1 %) normal ovulatory cycles, 1 1 (19.6%) luteal phase defect cycles (progesterone < 10 ng/ml) and 8 (14.3%) luteinized unruptured follicle (LUF) cycles. In the LUF cycles there was no «luteal conversion», the intraovarian vascular resistance were increased, and the maximum venous velocity (MVV) was significantly lower than in ovulatory cycles. The luteal MVV significantly correlates with progesterone (r = 0.71; p < 0.001). A value of MVV < 7 cm/s predicts a serum progesterone < 10 ng/ml with a sensitivity of 100% and a specificity of 84%.
Conclusions: Infertile patients present a high percentage of abnormal functional responses when stimulated with FSH. Doppler examination is essential for the diagnosis of LUF, and the evaluation of the luteal venous velocity is an acceptable diagnostic test of progesterone secretion deficit.
KEY WORDS
Ovarian stimulation; Color Doppler; Corpus luteum; Luteal phase defect; LUF syndrome.
INTRODUCCION
Desde nuestra primera aportación hace ahora diez años(1), el Doppler se ha desarrollado como una técnica con posibilidad de valorar los cambios vasculares intraováricos tanto en el ciclo espontáneo normal(2-5) como en el patológico(6-12). No obstante, la respuesta funcional ovárica en ciclos estimulados apenas ha sido estudiada mediante Doppler(13,14). Algunos autores han observado que la progesterona secretada por el cuerpo lúteo se correlaciona estrechamente con la velocimetría arterial lútea(4,5,7,8). Sin embargo, otros grupos, entre los que nos incluimos, no han podido demostrar esta relación(1,10,14,15).
Hasta el momento, el flujo venoso no ha sido directamente aplicado para el diagnóstico ginecológico orgánico o funcional. No obstante, las posibilidades de esta técnica para el estudio del flujo venoso se ha demostrado en la investigación obstétrica(16-18). Por otra parte, los trabajos pioneros de experimentación animal confirmaron la importancia de la red venosa dentro de la vascularización intrínseca del ovario(19) y la correlación entre el flujo ovárico y la secreción de progesterona en la vena ovárica(20,21).
El propósito del presente trabajo fue evaluar el flujo arterial y venoso lúteo mediante Doppler color transvaginal en ciclos estimulados con hormona foliculoestimulante (FSH). Se pretende valorar los diferentes patrones de respuesta funcional ovárica y la posibilidad de diagnosticarlos mediante esta técnica.
MATERIAL Y MÉTODOS
Cincuenta y seis mujeres entre 28 y 38 años de edad e incluidas en un programa de estimulación ovárica para coito dirigido o inseminación intrauterina por esterilidad de causa masculina (14; 25%), ovárica (11; 20%), mixta (3, 14%), endometriosis mínima sin afectación tubárica (8, 14%) o desconocida (15, 27%) fueron evaluadas mediante Doppler color transvaginal durante un primer y único ciclo. En todas ellas se estimuló el crecimiento folicular mediante FSH purificada (Neofertinorm®) (75 UI/día) cuando la ecografía transvaginal observó un folículo dominante en crecimiento de 10 mm de diámetro medio (entre el 5.° y 8.° día del ciclo menstrual) o desde el 3.er día del ciclo en siete casos de esterilidad de origen ovárico por ovario poliquístico. En todos los ciclos se procedió a la inducción de la ovulación mediante 5.000 UI de hCG (Profasi®), cuando se observó un folículo preovulatorio igual o mayor a 18 mm de diámetro medio. Se indicaron relaciones sexuales ese día y los dos siguientes (26 casos) o se procedió a la inseminación intrauterina, previa capacitación del semen mediante la técnica de Swin-up, 20 y 40 horas después de la administración de hCG (30 casos).
En todos los ciclos se realizó un estudio ecográfico seriado del crecimiento folicular con ecografías cada dos días a partir del día 3.° del ciclo y todos los días cuando el folículo dominante alcanzó un diámetro medio de 14 mm. El tamaño folicular se valoró a partir del diámetro obtenido por la media de los dos diámetros máximos del plano ecográfico mayor(22). La ovulación fue diagnosticada por los criterios clásicos (desaparición del folículo preovulatorio, observación del cuerpo lúteo y existencia de líquido pélvico) y por la presencia de «conversión lútea» de la onda de velocidad de flujo intraovárica (aumento del área e intensidad del color, aumento de la intensidad y dispersión de las frecuencias del espectro, superposición de ondas, ausencia de incisura y facilidad de registro)(22,23).
Para evaluar el flujo arterial y venoso lúteo se utilizó un ecógrafo Hitachi EUB-515 (Hitachi Medical Corporation, Tokyo, Japan) provisto de una sonda transvaginal de 6,5 MHz con modo B, imagen color y Doppler pulsado con análisis espectral. Se aplicó un filtro de pared de 50 Hz. Todas las exploraciones se realizaron por el mismo observador (LTM) entre los días + 6 y + 9 de la administración de hCG y entre las 9 y 11 de la mañana. Mediante el Doppler color se localizaron los vasos del cuerpo lúteo con velocidad más elevada, desplazándose a continuación la ventana de Doppler pulsado para obtener las ondas de velocidad de flujo y proceder a su estudio cuantitativo. En cada área color evaluada se fue cambiando el ángulo de la sonda con objeto de obtener la mejor y más elevada señal de Doppler pulsado. Aunque cuando no se conoce el ángulo de insonación, la medida absoluta de las velocidades puede ser errónea, se admite que dado que se exploran suficientes vasos con un ángulo cero o muy bajo, las velocidades máximas se obtienen y reproducen con un error mínimo. Si esto se acepta para el flujo arterial pulsátil(2,24,25), de igual forma debe de cumplirse para el flujo venoso(16-18).
La señal Doppler arterial tiene un carácter pulsátil y se cuantificó mediante el índice de resistencia (IR) y el de pulsatilidad (IP). Sobre un mínimo de tres ondas de velocidad de flujo de buena calidad y por medio del software integrado en el aparato, se obtuvieron la velocidad máxima del pico sistólico (S), la velocidad mínima telediastólica (D) y la velocidad media (M), calculándose ambos índices según las formulas: IR = (S -- D)/S e IP = (S -- D)/M. La señal Doppler venosa intraovárica no muestra latido, es continua o con mínimas fluctuaciones. Se valoró mediante la velocidad sanguínea máxima (VVM) de un registro de cinco segundos. Ocasionalmente fue posible obtener la señal Doppler arterial y venosa en el mismo trazado, registrándose en direcciones y canales opuestos. Sin embargo, en la mayoría de los casos se recogieron el mejor registro arterial (menor resistencia) y venoso (mayor velocidad) de forma independiente (Fig. 1).
Figura 1. Mapa color intraovárico y onda de velocidad de flujo arterial (superior) y venoso (inferior) con marcados signos de «conversión lútea» en un ciclo con ovulación normal.
Previamente al estudio Doppler, se procedió en todas las pacientes a una extracción sanguínea para determinar con posterioridad la progesterona sérica mediante ELFA (Enzyme Liked Fluorescent Assay) (VIDAS Progesterone, Biomerieux, Lyon, France). Según el fabricante, la sensibilidad del ensayo es de 0,1 ng/ml. En ningún caso el observador conocía los valores de la progesterona al realizar la exploración. Tampoco se administró progesterona de apoyo durante la fase lútea.
Los ciclos se clasificaron según la respuesta funcional en ovulatorios normales (OVN), con fase lútea deficiente (FLD) o con folículo luteinizado no roto (LUF)(1,9,10). Se consideraron ciclos ovulatorios normales cuando se comprobó la ovulación por los criterios descritos anteriormente y la progesterona mesolútea fue igual o superior a 10 ng/ml (31,8 nmol/l). Cuando la progesterona fue inferior a 10 ng/ml, el ciclo fue catalogado con defecto de fase lútea. Se tomó el nivel de progesterona procedente de una única determinación en fase mesolútea como indicador del déficit lúteo dado que este parámetro es el más recomendado para su diagnóstico por predecir mejor los niveles bajos de progesterona integrada(26). Por último, cuando la ovulación no se produce y, por el contrario, el folículo crece después de la administración de hCG y muestra ecos intrafoliculares como signo de luteinización con una tasa de progesterona sérica superior a 3 ng/ml (9,5 nmol/l) se consideró que era un ciclo con folículo luteinizado no roto(1,9,10,27).
Para evaluar los resultados se calculó la media y el desvío estándar (SD) de los parámetros velocimétricos lúteos obtenidos (IR, IP y VVM). Las diferencias estadísticas según el tipo de respuesta funcional ovárica fueron evaluadas mediante análisis de la varianza. La relación entre las diferentes variables Doppler, y la tasa de progesterona se estudio por correlación y regresión lineal. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0,05.
RESULTADOS
Hubo 37 ciclos OVN (66,1%), 11 ciclos FLD (19,6%) y ocho ciclos LUF (14,3%). Todos los ciclos ovulatorios presentaron «conversión lútea» de la onda de velocidad de flujo intraovárica que no se observó en los ciclos LUF. La tabla 1 muestra el resultado de los parámetros velocimétricos evaluados y la progesterona. La progesterona de los ciclos OVN estuvo significativamente aumentada, sin observarse diferencias significativas entre los ciclos FLD y LUF. Estos últimos también presentaron valores disminuidos de esta hormona. Los ciclos LUF tuvieron unos índices de resistencia y pulsatilidad significativamente aumentados (p < 0,01) tanto con respecto a los ciclos OVN como con FLD. La velocidad venosa máxima estuvo significativamente disminuida en los ciclos FLD y LUF (Fig. 2).
Tabla 1 Parámetros velocimétricos lúteos y progesterona sérica en 56 ciclos estimulados con FSH y agrupados según la respuesta funcional ovárica. | |||
| Ciclos OVN (n = 37) | Ciclos FLD (n = 11) | Ciclos LUF (n = 8) | |
| Índice de resistencia | 0,46 ± 0,06 | 0,44 ± 0,04 | 0,61 ± 0,19* |
| Índice de pulsatilidad | 0,62 ± 0,11 | 0,59 ± 0,08 | 1,13 ± 0,88* |
| Velocidad venosa máxima | 10,37 ± 3,88* | 5,09 ± 0,74 | 4,57 ± 2,33 |
| Progesterona | 18,96 ± 6,64* | 6,86 ± 1,73 | 7,87 ± 2,79 |
| OVN: Ovulación normal; FLD: Fase lútea deficiente; LUF: Folículo luteinizado no roto. * p < 0,01 con respecto a los otros grupos. | |||
Figura 2. LUF sin «conversión lútea» de la señal Doppler. Se observa una velocidad del pico sistólico normal, aunque con una resistencia arterial aumentada y velocidad venosa máxima disminuida.
No observamos una correlación significativa entre la secreción de progesterona y los índices de resistencia (r = 0,04) y pulsatilidad (r = 0,10). Por el contrario, la velocidad venosa máxima se correlaciona significativamente con esta hormona mediante la fórmula: VVM = 2,798 + 0,38033 P (r = 0,71; p < 0,001) (Fig. 3). Tomando como punto de corte una VVM de 7 cm/s, la predicción de una secreción de progesterona deficiente (< 10 ng/ml) en fase mesolútea tiene una sensibilidad del 100%, especificidad del 84%, VPP del 75% y VPN del 100%. La exactitud global de este test diagnóstico para nuestra casuística resultó ser del 89%.
Figura 3. Correlación entre la velocidad venosa máxima (cm/s) y la progesterona (ng/ml) durante la fase mesolútea (y = 2,798 + 0,38033 x; r = 0,71; p < 0,001). Los símbolos cuadrados representan los ciclos OVN sin gestación (n = 30); los triángulos representan los ciclos FLD (n = 11) y los triángulos invertidos los ciclos LUF (n = 8). Las siete gestaciones están representadas gráficamente por puntos redondos.
Siete mujeres quedaron embarazadas (12,5%), sin embargo no se han observado diferencias significativas de los parámetros velocimétricos lúteos de este grupo.
DISCUSION
En las pacientes estériles se ha comprobado que el ciclo ovárico espontáneo tiene una alta proporción de respuestas funcionales anormales(1,9). En el presente trabajo hemos observado que cuando se estimula el crecimiento folicular con FSH, un 14% de los ciclos son anovulatorios aunque con luteinización del folículo preovulatorio y hasta un 23% de los ciclos ovulatorios (11/48) muestra una secreción deficiente de progesterona lútea. Según una reciente revisión(12), en las pacientes sometidas a estimulación ovárica, la anovulación por esta entidad se presenta con una frecuencia media del 11% de los casos (entre 7-38%) cuando se aplica el diagnóstico ecográfico. La estimulación multifolicular parece incluso aumentar esta frecuencia. Así, Coetsier y Dhont(28) han observado en ciclos estimulados con clomifeno y hMG que la ruptura folicular tras hCG sólo se produce en la mitad de los folículos. Un 90% de los ciclos presentaron un LUF, bien de parte de los folículos desarrollados (70%) o de todos ellos (20%).
El Doppler es una técnica esencial para el diagnóstico del síndrome LUF(1,9,10,12). En los ciclos LUF no se observa la «conversión lútea» de la vascularización intraovárica. La resistencia lútea se encuentra significativamente aumentada en el LUF y, como se comprueba a partir de nuestros resultados actuales, también se produce una disminución de la velocidad venosa máxima. La explicación de estos resultados debe encontrarse en una alteración de la angiogénesis lútea tanto de la red arterial como venosa que implicaría una disminución del flujo sanguíneo en el folículo luteinizado y no roto(9,10,12). Este hecho también puede explicar la disminución significativa de la progesterona, que para algunos autores es debido a un déficit de entrada de precursores esteroides como consecuencia del mal desarrollo vascular(29). La ventaja de esta técnica frente a la ecografía en modo B es que nos permite diagnosticar el LUF sin tener que recurrir a la exploración ecográfica seriada durante el período periovulatorio así como realizar un adecuado y sencillo diagnóstico diferencial con los quistes lúteos(12).
Hasta el momento, el flujo venoso lúteo no se ha evaluado directamente mediante Doppler. Sin embargo, recientemente Miyazaki, et al.(30) han estudiado el flujo lúteo mediante power Doppler en un grupo de voluntarias. La vascularización lútea, evaluada por la relación entre el área de color y el área del cuerpo lúteo, mostraba un patrón cíclico y se correlacionaba con la progesterona. Dado que esta técnica no permite discriminar entre el flujo arterial y venoso, estos autores indirectamente también estaban evaluando el flujo venoso. Con Doppler pulsado, la señal venosa lútea muestra un patrón continuo o discretamente ondulante, por lo que sólo es posible cuantificarla mediante su velocidad máxima. Aunque efectivamente, la cuantificación de las velocidades sanguíneas mediante Doppler entraña cierto riesgo de error cuando no se conoce el ángulo de insonación, los cambios en la orientación de la sonda hasta obtener la señal más elevada permitirán explorar vasos en los que este ángulo está muy próximo a cero(2,24,25). Los ciclos OVN presentan durante la fase mesolútea una VVM lútea significativamente superior a los ciclos FLD y LUF. Sin embargo, el dato más importante desde una perspectiva diagnóstica es la correlación significativa entre la progesterona sérica y este parámetro.
Algunos autores han comunicado que la resistencia intraovárica lútea está significativamente aumentada en aquellos ciclos en los que el endometrio se encontraba «fuera de fase», con una correlación significativa entre los índices Doppler y la progesterona sérica(7,8). En este trabajo, confirmando nuestros anteriores resultados(1,10) y los aportados por otros autores(6), no hemos observado diferencias significativas entre los ciclos normales y con fase lútea deficiente para los índices de resistencia y pulsatilidad, así como tampoco una correlación de estos parámetros con la progesterona sérica. Sin embargo, debemos señalar que en nuestro estudio el déficit lúteo se definió como un nivel de progesterona mesolútea inferior a 10 ng/ml, siguiendo las recomendaciones de Jordan, et al.(26) cuando demostraron que este criterio es el mejor test clínico para el diagnóstico de esta entidad. Según estos resultados, mientras en el LUF se produciría una alteración completa de la angiogénesis lútea, tanto arterial como venosa, en la insuficiencia lútea sólo se afectaría el desarrollo de la red venosa, lo que sin duda también puede contribuir a una excreción inadecuada de esta hormona a la circulación general.
La correlación significativa entre la progesterona y la velocidad venosa máxima nos permite ensayar el valor clínico de este parámetro Doppler como test diagnóstico del déficit lúteo. Tomando como punto de corte una velocidad venosa máxima inferior a 7 cms, se obtiene una exactitud aceptable (89%), aunque con un índice de falsos positivos del 16%. No obstante, la elevada sensibilidad del test nos posibilita diagnosticar todos aquellos casos en los que sería conveniente una administración exógena de progesterona, por presentarse en niveles séricos inferiores a 10 ng/ml.
En definitiva, las pacientes estériles pueden presentar una alto porcentaje de respuestas funcionales anómalas (34%) cuando su ciclo se estimula con FSH, que sólo se diagnosticarán con un adecuado seguimiento ecográfico y Doppler del ciclo ovárico. El estudio Doppler diagnostica el LUF al no presentar «conversión lútea» y observarse un aumento de la resistencia arterial y disminución de la velocidad venosa, probablemente como resultado de una alteración completa de la angiogénesis lútea. La fase lútea deficiente se caracteriza por una velocidad venosa lútea disminuida, seguramente en relación con un desarrollo defectuoso de la red venosa. Finalmente la correlación significativa entre la velocidad venosa lútea y los niveles de progesterona, posibilita utilizar este parámetro velocimétrico lúteo como un test diagnóstico aceptable del déficit de secreción lútea.
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