Ginecología
Hallazgos cromosómicos en la menopausia precoz
Chromosomal findings in early menopause
M. J. Hochman
T. Vendrell
A. Platja
F. Baró
Ll. Cabero
A. Cabero
Hospital Universitario Materno Infantil del Vall d''Hebron
Sección Endocrinología Ginecológica y Menopausia
Sección Genética
Correspondencia:
Albert Cabero Roura
Sección Ginecología Endocrinológica, Reproducción y Menopausia
Hospital Materno Infantil del Vall d''Hebron
Pg. Vall d''Hebron, 119-129
08035 Barcelona
Fecha de recepción: 10/11/98
Aceptado para publicación: 11/2/99
RESUMEN
Objetivo: Analizar la presencia de aneuploidías cromosómicas en pacientes con menopausia precoz.
Sujetos y método: Se analizaron los cariotipos de 60 mujeres que, con diagnóstico de menopausia precoz, consultaron en el Servicio de Ginecología Endocrinológica y Menopausia. El Servicio de Genética realizó los análisis cromosómicos correspondientes a 1.217 metafases.
Resultados: En 50 pacientes (83,33%) todas las metafases estudiadas presentaron número cromosómico normal. Dos pacientes (3,45%) presentaron cariotipo 47,XXX en todas las metafases estudiadas, lo que resultó una incidencia superior a la hallada en la población general (0,8 al 1,2%). En ocho pacientes se observaron algunas células con cariotipo anormal que implicaba la pérdida y/o ganancia de algún cromosoma X. Ninguna paciente presentó alteración en los cromosomas somáticos.
Conclusiones: Las trisomías X parecen presentarse con mayor incidencia en la población de mujeres con menopausia precoz con respecto a la población general. En cuanto a las otras alteraciones halladas en el recuento cromosómico, queda la incógnita acerca de si pudiera tratarse de anomalías constitucionales reales o bien, anomalías restringidas a células aisladas.
PALABRAS CLAVE
Menopausia; Aneuploidia; Cromosomas sexuales.
ABSTRACT
Objective: To analyze the presence of chromosomal aneuploidies in patients with premature menopause.
Subjects and Methods: Sixty patients with the diagnosis of premature menopause, that attended the Department of Endocrinological Gynecology and Menopause, were referred for cytogenetic analysis. 1,217 metaphases were analyzed.
Results: Fifty patients (83.33%) showed a normal chromosome number in all the metaphases studied. Two patients (3.45%) had a chromosomal constitution 47,XXX, which resulted in a higher incidence compared to the general population (0.8 to 1.2%). Eight patients showed some cells with abnormal cariotypes, that implied the lost or gain of some chromosome X. None of the patients showed alterations on somatic chromosomes.
Conclusion: The X trysomies seem to be more frequent between women with premature menopause than the general population. Concerning the other aneuploidies found, there''s the question whether they were constitutional anomalies or anomalies restricted to certain sole cells.
KEY WORDS
Menopause; Aneuploidy; Sex chromosomes.
INTRODUCCIÓN
Se conoce como menopausia precoz al cuadro caracterizado por el cese de la función ovárica y la consiguiente falta de menstruación antes de la edad de cuarenta años. Descartando las causas iatrogénicas como la anexectomía quirúrgica, radioterapia, quimioterapia, etc., resulta difícil especificar un factor causal de dichos cuadros, siendo la mayoría de los casos catalogados como idiopáticos(1). Sin embargo se han definido factores asociados a la menopausia precoz que podrían contribuir a la instauración de la misma. Es así como algunos autores la han asociado a la menarquia precoz, baja paridad, ciclos menstruales cortos, tabaquismo, ooforectomía unilateral, historia familiar de menopausia precoz, trastornos inmunológicos con producción de anticuerpos antiovario, infecciones virales, etc.(2-7).
Existe en la actualidad sospecha de que los errores a nivel cromosómico, y , específicamente a nivel del cromosoma X, puedan alterar el desarrollo y función ováricos y constituirse en factores determinantes en ciertos casos de menopausia precoz(8-12).
Recurriendo a cuadros extremos, la monosomía X se asocia con amenorrea primaria, infantilismo sexual, baja estatura y disgenesia gonadal. Las deleciones parciales del cromosoma X también han sido asociadas con amenorrea primaria o secundaria. En cuanto a las trisomías X, algunos autores las han asociado con alteraciones en la función reproductiva(10,12-15).
En el presente estudio se analizan los cariotipos de una población de mujeres con diagnóstico de menopausia precoz, seleccionadas al azar que consultaron en el Servicio de Ginecología Endocrinológica y Menopausia del Hospital Materno Infantil del Vall d''Hebron, Barcelona.
MATERIAL Y MÉTODOS
Se estudiaron los cariotipos de 60 pacientes que, con diagnóstico de menopausia precoz, consultaron en el Servicio de Ginecología Endocrinológica y Menopausia del Hospital Universitario Materno Infantil del Vall d''Hebron en el período comprendido entre el 1.º de julio de 1995 y el 31 de agosto de 1996.
Se incluyó en este estudio a aquéllas mujeres con menopausia natural antes de los cuarenta años, definidas las mismas como aquelas que presentaban el antecedente del un año o más sin reglas y/o presentaban un perfil hormonal postmenopáusico, con aumento de gonadotrofinas y déficit estrogénico. Se excluyeron aquellas pacientes con antecedente de cirugía pelviana, irradiación o quimioterapia.
El análisis cromosómico fue realizado por el Servicio de Genética del Hospital Universitario Materno Infantil del Vall d''Hebron en sangre periférica, mediante cultivos de 72-96 horas de duración y obtención de bandas G mediante tinción con colorante de Wright.
RESULTADOS
Se estudiaron 60 pacientes, totalizando 1.217 metafases, lo que constituye un promedio 20,28 metafases por paciente (rango 9-50).
Se hallaron 50 pacientes en las que todas las metafases estudiadas presentaron número cromosómico normal.
Dos pacientes presentaron cariotipo 47,XXX en todas las metafases estudiadas. La Figura 1 nos muestra el cariotipo de la paciente 1.
Figura 1.Análisis cromosómico de la paciente 1. Las flechas marcan los tres cromosomas X presentes en cada célula.
Figura 2.Análisis cromosómico de la Paciente 5. Se observa una de las metafases que presenta un solo cromosoma X (flecha).
En ocho pacientes se observaron algunas células con cariotipo anormal. Los hallazgos citogenéticos se muestran en la tabla 1.
Tabla 1 Pacientes con cariotipo anormal. Hallazgos citogenéticos | |||
| Hallazgo citogénico número de metafases con: | |||
| Paciente | 47,XXX | 46,XX | 45,X |
| Paciente 1 | 15 | ||
| Paciente 2 | 25 | ||
| Paciente 3 | 52 | 3 | |
| Paciente 4 | 22 | 3 | |
| Paciente 5 | 22 | 3 | |
| Paciente 6 | 34 | 1 | |
| Paciente 7 | 28 | 2 | |
| Paciente 8 | 2 | 47 | 1 |
| Paciente 9 | 1 | 49 | |
| Paciente 10 | 1 | 50 | 2 |
Considerando el total de pacientes estudiadas, la edad promedio de la fecha de última regla fue de 35,76 años, con un rango entre diecisiete y cuarenta años; el análisis cromosómico se realizó a una edad promedio de 39,9 años, es decir, 4,14 años después del comienzo de la amenorrea.
En las pacientes con cariotipo normal, la edad promedio de inicio de la amenorrea fue de 35,28 y la edad de realización del estudio cromosómico fue en promedio 39,54 años.
Entre las pacientes con triploidía X (pacientes 1 y 2), la edad promedio de amenorrea fue de treinta y ocho años y la edad de realización del estudio, 41,5 años.
Considerando las pacientes entre las que se halló alguna metafase anormal (pacientes 3 a 10), la edad promedio para la menopausia fue de 37 y la de realización del estudio fue de 41,75 años (tabla 2).
Tabla 2 Edad de amenorrea y edad de realización del estudio en las pacientes estudiadas | |||
| Edad de amenorrea (promedio) | Edad al estudio (promedio) | ||
| Grupo I | 35,76 | 39,9 | |
| Grupo II | 35,28 | 39,54 | |
| Grupo III | 38 | 41,5 | |
| Grupo IV | 37 | 41,75 | |
| Grupo I: | total de pacientes estudiadas. | ||
| Grupo II: | pacientes en las que no se halló ninguna metafase anormal. | ||
| Grupo III: | pacientes con cariotipo 47,XXX en todas las metafases estudiadas (pacientes 1 y 2). | ||
| Grupo IV: | pacientes con alguna metafase anormal entre las estudiadas (pacientes 3 a 10). | ||
DISCUSIÓN
En esta revisión de cariotipos realizados en pacientes con menopausia precoz hemos hallado un 83,33% de pacientes con cariotipos normales.
Un 3,45% de la población estudiada (pacientes 1 y 2 ) presentó un cariotipo 47,XXX; lo que resulta en un porcentaje elevado si lo comparamos con la incidencia de la triploidía X en la población general, que es del 0,8 al 1,2%(16-7).
Dichas pacientes con cariotipo 47,XXX presentaron fenotipo normal e historiales ginecológicos dentro de la normalidad. La paciente 1 tenía como antecedente una menarquia a los nueve años, ciclos menstruales regulares y una menopausia a los treinta y seis años. Su historia obstétrica incluía tres gestaciones, un aborto y dos partos. Era madre de un niño de sexo masculino cariotipo 46,XY y una niña con cariotipo 46,XX , ambos normales. La paciente 2 presentaba antecedente de menarquia a los catorce años, ciclos menstruales regulares y menopausia a los treinta y nueve años. Había tenido dos gestaciones, un parto de una niña con cariotipo normal, y un aborto.
La bibliografía internacional presenta antecedentes de reportes de casos con trisomía X. Algunos autores han asociado este cariotipo a una falla ovárica precoz(13,18,19) mientras que otros, han encontrado en estas pacientes función reproductiva y edad de menopausia normales(20-1).
Villanueva, et al. han postulado que pacientes con trisomía X podrían presentar un incremento en la atresia folicular ovárica, aunque no han respondido el por qué estos folículos se atresian más rápidamente(19). Smith, por su parte, se plantea que la aneuploidía de cualquier tipo podría interferir en la replicación de células cerebrales y ováricas, con efectos celulares devastadores(13). Otros autores proponen la asociación existente entre síndromes inmunológicos y la tripliodía X, para explicar la causa de la falla ovárica precoz(22).
Observamos que el 16,66% de las pacientes estudiadas presentó algún tipo de alteración cromosómica en el cromosoma X; si descontamos a las trisomías X, encontramos un 13,3% de pacientes con hallazgos de algunas metafases anormales a nivel del cromosoma X. No se han hallado alteraciones en los cromosomas somáticos.
Entre los hallazgos citogenéticos observamos que las pacientes 3, 4 y 5 presentaron cariotipo 45,X en tres de las metafases estudiadas. La paciente 8 presentó 45,X en una de las 50 metafases estudiadas y 47,XXX en dos de ellas.
Numerosos autores han demostrado que, a medida que aumenta la edad del donante, se observa un incremento en la frecuencia de aparición de células aneuploides cuando se realizan cultivos de linfocitos sanguíneos(23-9).
Dichos incrementos resultan más evidentes en la mujer que en el hombre, siendo más marcados a partir de los cincuenta y cinco años de edad y principalmente a expensas del cromosoma X(24,26,28,30).
Se postula que uno de los efectos de la edad es un descenso de la eficiencia mitótica que resultaría en la no disyunción cromosómica con la consiguiente pérdida del cromosoma afectado o más raramente su inclusión dentro del núcleo de la cromátide hija(31). Si el cromosoma afectado es un autosoma, el resultado es letal para la célula. Sin embargo, cuando el cromosoma afectado es el X, si se trata del inactivo, la célula sobreviviría, como estirpe 45,X ; si el afectado es el cromosoma X activo podría ocurrir que el fenómeno fuera letal para la célula, o bien, que el cromosoma X inactivo se activara(24,27,28,32).
Si bien se ha observado que la proporción de células aneuploides aumenta con la edad tanto en la población femenina como en la masculina, dicho aumento muestra diferentes curvas de progresión según se trate de uno u otro sexo(31). En la mujer menor de cuarenta y cinco años el índice de aumento de células aneuploides es bajo, mientras que dicho índice se torna muy alto entre los cuarenta y cinco y sesenta y cuatro años, para bajar nuevamente en la mujer mayor de sesenta y cinco años. Los hombres muestran un índice de aumento más constante que podría describirse como lineal(24,30).
Jacobs ha sugerido que dicho incremento en la formación de células aneuploides en la mujer entre los cuarenta y cinco y sesenta y cuatro años, podría deberse a una declinación en la función sexual que tiene lugar en este período, mientras que en el hombre esto no ocurriría, dando un rango de incremento más constante(30).
La paciente 6 presentó cariotipo 45,X en una sola de las metafases contadas, mientras que la paciente 7 presentó dicho cariotipo en solo dos de ellas. La paciente 9 presentó cariotipo 47,XXX en una metafase y 49 metafases normales.
Si bien estos casos no pueden catalogarse como mosaicismos, ni puede atribuirse la menopausia precoz a dichos hallazgos, resulta importante destacar que el hallazgo de estas pérdidas y ganancias cromosómicas (especialmente estas últimas) no son habitualmente halladas en la población femenina. Por ejemplo, en un pool de 60 pacientes tomadas al azar, referidas para estudio cromosómico en la Unidad de Genética de nuestro centro con diagnóstico diferente al de menopausia precoz y que presentaban un rango etario de entre veintidós y cincuenta y seis años, hemos hallado, 57 pacientes en las que todas las metafases estudiadas eran normales; una paciente presentó una única metafase 47,XXX; otra paciente presentó una metafase 45,X entre las estudiadas y una tercera paciente presentó una célula con 47,XX&13.
Villanueva, et al. postulan que en pacientes con cariotipo 45,X la atresia folicular probablemente ocurra durante el desarrollo gonadal intrauterino, con lo que no habría desarrollo puberal. En cambio, en la paciente con exceso de cromosomas X, el daño ovárico, si ocurre, tendría lugar luego de la diferenciación y desarrollo ovárico, por lo tanto, sería aun probable, cierto grado de función ovárica, la paciente desarrollaría características sexuales secundarias normales, y sólo más tarde presentaría amenorrea secundaria(19).
En conclusión, las trisomías X parecen presentarse con mayor incidencia en la población de mujeres con menopausia precoz con respecto a la población general. En cuanto a las otras alteraciones halladas en el recuento cromosómico, queda la incógnita acerca de si pudiera tratarse de anomalías constitucionales reales o bien, anomalías restringidas a células aisladas.
Consideramos relevante destacar que, ante el incremento en el uso del diagnóstico cromosómico prenatal, se identifican cada vez con mayor frecuencia aneuploidías en los cromosomas sexuales. Es necesario que el tocoginecólogo se familiarice acerca de las mismas, ya que será uno de los encargados de realizar el consejo genético a los futuros padres.
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