Ginecología
Persistencia de infección por virus del papiloma humano tras conización cervical con asa de diatermia
Persistence of human papilloma virus infection after cervical conization with a diathermy loop
M. C. Solares1
R. Fanjul1
A. Maestre1
J. Velasco2
1 Servicio de Obstetricia y Ginecología Hospital «San Agustín». Avilés.
2 Servicio de Anatomía Patológica Hospital «San Agustín». Avilés
Correspondencia:
Dr. M. C. Solares
Servicio de Obstetricia y Ginecología
Hospital «San Agustín»
Camino de Heros, s/n
33400 Avilés. Asturias
Fecha de recepción: 12/1/99
Aceptado para publicación: 21/6/99
RESUMEN
Objetivo: Conocer la persistencia de infección por papilomavirus (HPV), en pacientes tratadas previamente mediante conización con asa de diatermia por presentar lesiones escamosas intraepiteliales (SIL).
Sujetos y métodos: Se estudiaron 73 pacientes, conizadas previamente, durante un período de seguimiento de año y medio. Se realizó, cada cuatro meses, citología, colposcopia y PCR (Polymerase Chain Reaction) para HPV y estudio histológico si en la colposcopia existían lesiones sospechosas.
Resultados: La PCR fue positiva en nueve casos (12%). Existían lesiones histológicas en ocho (11%). Dos pacientes PCR (+) no tuvieron lesión histológica, una paciente con lesión fue PCR (). La persistencia de la infección no se relacionó con la severidad histológica de la lesión previa.
Conclusiones: Concluimos que la recurrencia tras conización es baja. Las recurrencias positivas a HPV fueron probablemente debidas a lesiones persistentes o infecciones subclínicas. La citología es poco sensible para discriminar el riesgo, mientras que el estudio de HPV es útil para monitorizar los resultados terapéuticos
PALABRAS CLAVE.
HPV (Papilomavirus); CIN (Neoplasia Intraepitelial Cervical); Asa de diatermia; PCR; Prevalencia.
ABSTRACT
Objetive: The present study was undertaken to determine whether human-papillomavirus (HPV) testing can be used to discriminate patients who will have recurrence of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) from those who will not.
Subjects and methods: We evaluated patients with abnormal Papanicolaou smears performed on women from our local area. We treated 73 patients with high-grade squamous intraepithelial lesions and persisting low-grade lesions after one year of colposcopic evaluations.
Results: After cone biopsy all patients were evaluated for the presence of HPV, only 9 had detectable HPV-DNA, in seven patients were found colposcopic abnormalities, and in 8 the cytology were abnormal. Eight patients presented recurrences of CIN, in all of them was DNA detectable but one.
Conclusions: This suggest that most recurrences are likelly to be due to persisting lesions or subclinical infections. Cytology alone was not sufficiently sensitive to discriminate the patients at risk for recurrence. It appears that HPV testing can be useful to monitor the therapeutic result.
KEY WORDS
HPV (Human Papillomavirus); CIN (Cervical Intraepithelial Neoplasia); Diathermy handle (LLETZ); PCR (Polymerase Chain Reaction); Prevalence.
INTRODUCCIÓN
Es imposible en la actualidad estudiar la patología cervical pre-maligna del útero sin evaluar ni conocer la importancia de la infección por el virus del papiloma humano.
Existen datos indirectos de infección subclínica mediante el screening citológico representado por la clasificación de Bethesda(1,2) como ASCUS, que en nuestro medio representa el 0,84% de los extendidos anormales(3). Sin embargo, gracias a las técnicas de biología molecular como la de PCR (Polymerase Chain Reaction)(4) se ha demostrado la presencia de genoma de HPV en cánceres de cérvix, SIL (lesiones escamosas intraepiteliales), así como en otras localizaciones de vulva y vagina.
El tratamiento de estas lesiones intraepiteliales y de la infección por HPV es hasta ahora fundamentalmente quirúrgico(5-7). De todos ellos es el excisional mediante asa de diatermia descrito por Cartier(8) y extendido por Prendiville(9) para tratar la CIN (neoplasia cervical intraepitelial), el que utilizamos en nuestro medio.
Esta técnica ha obligado, al ser conservadora, a un seguimiento colposcópico de estas pacientes, con el fin de asegurarse el éxito del tratamiento.
Nosotros intentamos determinar mediante test de HPV aquellas pacientes que son candidatas a tener una recurrencia de su enfermedad discriminándolas de las que no, encontrando en la técnica de PCR una herramienta útil para este propósito.
MATERIAL Y MÉTODOS
Desde 1995 hasta abril de 1998 se realiza seguimiento colposcópico a 73 pacientes sometidas a conización con asa de diatermia por presentar lesión escamosa intraepitelial del cérvix uterino (SIL).
Las pacientes con citología sospechosa de infección por papilomavirus (HPV) y/o SIL fueron remitidas desde los Centros de Salud, Centro de Planificación Familiar y de Especialidades de nuestro Área de Salud, Área III de Asturias. Todas ellas fueron evaluadas en la consulta de Colposcopia, practicándoseles colposcopia, nueva citología, estudio de PCR para HPV en muestra de endocérvix y biopsia de las zonas sospechosas.
Para la descripción de los hallazgos colposcópicos se utilizó la nomenclatura Roma 90(10). Los citológicos, según el sistema de Bethesda(2).
La detección y tipado del virus del papiloma humano se realizó mediante método de ampliación genómica. La técnica de Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR) se realiza mediante la extracción de ADN viral de las muestras procedentes de exudado de endocérvix, reacción y amplificación del ADN y visualización del producto amplificado por medio del gel de agarosa mediante electroforesis. Considerando una muestra positiva para la presencia de HPV cuando aparece una banda de 450 pb, correspondiente al genoma de HPV.
Aquellas cuyas lesiones histológicas comprendieron las de SIL de alto grado o persistía SIL de bajo grado durante un año o no eran candidatas a seguimiento colposcópico se les practicaba conización con asa de diatermia. A las seis semanas, tras conización, se les volvía a someter a colposcopia, citología, PCR y biopsia cervical, dependiendo de los casos.
Tras el tratamiento, realizamos un seguimiento medio de 18 meses, con citología y PCR si los anteriores persistían positivos y colposcopia a los cuatro, seis y doce meses de la escisión, estableciendo el criterio de curación a partir de dos revisiones sucesivas negativas, persistencia de la infección si el estudio de PCR para HPV era positivo tras el tratamiento y/o la biopsia cervical dirigida por colposcopia era histológicamente positiva para lesión intraepitelial. Considerando recidiva a toda lesión diagnosticada tras un año de realizado el tratamiento.
Con todas las pruebas practicadas definimos un diagnóstico final de la paciente, realizando un estudio comparativo entre los hallazgos colposcópicos, histológicos, citológicos y de PCR para HPV. En el estudio estadístico aplicamos el teorema de Bayes (sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y negativo) para cada parámetro, y el test de Fischer, considerando el límite de la significación estadística en p < 0,05.
RESULTADOS
De las 73 pacientes analizadas, previas a la conización, tenían estudios compatibles con SIL de bajo grado 32 pacientes. En 41 pacientes el estudio citológico era de SIL de alto grado. De las 32 de SIL de bajo grado, el PCR para HPV fue positivo en 27 casos. En las SIL de alto grado 34 eran positivas para HPV (tabla 1), siendo en ambos casos el virus más frecuentemente encontrado el serotipo 16.
Tabla 1 Resultados preconización | ||
| Citologías (73) | PCR- HPV (+) | PCR-HPV () |
| SIL alto grado (41) | 82,9% | 17,1% |
| SIL bajo grado (32) | 84,4% | 15,6% |
El resultado histológico tras la conización se correlacionó bien con el de la biopsia en ambos grupos de pacientes estudiadas.
El estudio colposcópico posterior a la conización fue compatible con la normalidad en todos los casos excepto en dos, considerados como ZTA G I en el grupo de las de bajo grado y en cinco casos de las de alto grado, tres catalogadas como ZTA G I y dos como ZTA G II. El estudio citológico fue frotis normal en todos los casos excepto en dos de alto grado, tres de bajo grado y cuatro ASCUS. El estudio de PCR para HPV fue negativo en todos los casos excepto en nueve. Dos de ellos en las mujeres catalogadas como de bajo grado y siete en las catalogadas como de alto grado (tabla 2).
| Tabla 2 Resultados postconización | |||||||||
| Colposcopia | Citología | PCR-HPV | |||||||
| Normal | ZTAGI | ZTAGII | N | ASCUS | SILBG | SILAG | () | (+) | |
| SIL alto grado (41) | 36 | 3 | 2 | 35 | 4 | 1 | 1 | 35 | 7 |
| SIL alto grado (32) | 30 | 2 | 0 | 29 | 0 | 2 | 1 | 30 | 2 |
| p > 0,05 | |||||||||
La persistencia de la enfermedad sólo se pudo demostrar histológicamente en ocho casos, siendo en uno de ellos recidiva tras un año de seguimiento colposcópico y citológico negativo con PCR persistentemente positivo para HPV serotipo 38. El tratamiento de las persistencias fue nueva conización con asa de diatermia.
En el estudio comparativo postconización entre el resultado histológico y el estudio colposcópico, los resultados citológicos y de PCR se objetivó una sensibilidad del 83% para la colposcopia, especificidad del 97%, valor predictivo positivo (VPP) del 71% y valor predictivo negativo (VPN) del 98%. En el caso de la citología el VPP fue del 44%, el VPN del 93%, la sensibilidad del 50% y la especificidad del 92%. Para el PCR el VPP fue del 87%, el VPN del 98%, la sensibilidad del 87% y la especificidad del 98% (tabla 3).
| Tabla 3 Resultados postconización | ||||||||
| Histología | Colposcopia | Citología | PCR-HPV | |||||
| Normal | Anormal | Normal | ASCUS | SBG | SAG | Negativo | Positivo | |
| Negativa | 65 | 2 | 60 | 3 | 1 | 1 | 64 | 1 |
| Condiloma/CIN I | 01 | 2 | 02 | 1 | 2 | 0 | 01 | 3 |
| CIN II-CIN III | 00 | 3 | 02 | 0 | 0 | 1 | 00 | 4 |
| VPP: | 71% | VPP: | 44% | VPP: | 87% | |||
| VPN: | 98% | VPN: | 93% | VPN: | 98% | |||
| S: | 83% | S: | 50% | S: | 87% | |||
| E: | 97% | E: | 92% | E: | 98% | |||
| VPN = Valor predictivo negativo. VPP = Valor predictivo positivo. S = Sensibilidad. E = Especificidad. | ||||||||
DISCUSIÓN
La tasa de recurrencia tras conización con asa de diatermia en nuestro medio es baja, justificando la eficacia del método. Recuperando los resultados referidos en la literatura por los distintos autores, los porcentajes de curación oscilan entre el 81% y el 98%(9,11,12), en nuestra casuística es del 90,5%, teniendo en cuenta que durante este período, la técnica ha sido aprendida como nueva por la mayoría de los ginecólogos del Servicio.
Esto justifica la utilización de esta técnica más conservadora y de mayor inocuidad que las precedentes, sobre todo, teniendo en cuenta que las pacientes candidatas a este tratamiento son cada vez más jóvenes. Este tratamiento conservador necesita la aplicación de la colposcopia porque permite definir topográficamente la posible lesión recurrente y dirigir una biopsia hacia ella.
Si bien está claramente demostrada que la infección cervical del virus del papiloma humano y que la neoplasia intraepitelial son precursores del cáncer cervical(13) y que esta infección satisface los criterios epidemiológicos de causalidad, parece que la historia natural enseña que la mayoría de las lesiones de bajo grado regresan o persisten mientras que las de alto grado progresan, ocurriendo, sin embargo, que el papel del test de DNA para HPV como método de screening o diagnóstico permanece incierto. La conización como método de tratamiento parece que es eficaz para eliminar la presencia de DNA viral en el cervix restante(14), lo que interfiere probablemente en la persistencia de infección postconización, no encontrando diferencias significativas entre ambos grupos de pacientes en nuestra muestra de trabajo.
En nuestra casuística, las mujeres que han tenido recurrencia han sido todas, excepto en un caso, positivas para test de HPV, lo que sugiere que la mayoría son debidas a lesiones persistentes o infecciones por HPV subclínicas insuficientemente tratadas, lo que a nuestro parecer valida el test de PCR para HPV como útil para monitorizar los resultados terapéuticos, como ha sido sugerido por otros autores(15). Teniendo en cuenta estos resultados, proponemos que la técnica de PCR para HPV sea valorada como método de seguimiento incorporado al estudio habitual practicado a todas las pacientes sometidas a conización previa por presentar lesiones intraepiteliales cervicales, delimitando de este modo a las pacientes positivas como de alto riesgo de recurrencia.
Por otro lado, existen pocas publicaciones que recojan datos sobre sensibilidad, especificidad y valores predictivos positivo y negativo de la citología cérvico-vaginal, y la mayoría de ellos se refieren a laboratorios de citología que efectúan screenings. Nuestras cifras son similares a las publicadas(16). Se puede, entonces, asumir, que la citología cérvico-vaginal es una técnica de elevada especificidad y de escasa sensibilidad en la detección de las recurrencias.
La sensibilidad del PCR fue muy superior a la de la citología en las mujeres postconizadas con asa de diatermia, consideramos, por lo tanto, a ésta como de elevada importancia junto con la colposcopia en el seguimiento de estas pacientes.
BIBLIOGRAFIA
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08 Cartier R. En Practical colposcopy, 2.ª ed. Paris: Cartier; 1984.
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