Ginecología
Síndrome familiar de ovarios resistentes a las gonadotrofinas
L. Martínez
E. Bartual
J. A. Castilla
F. Araico
N. Mendoza
A. J. Herruzo
Departamento de Obstetricia y Ginecología
Hospital Universitario Virgen de las Nieves
Granada
Correspondencia:
Luis Martínez Navarro
Hospital Universitario Virgen de las Nieves
Servicio de Obstetricia y Ginecología
Avda. Fuerzas Armadas, s/n
18014 Granada
The gonadotrophin resistant ovaries familiar syndrome
Martínez L, Bartual E, Castilla JA, Araico F, Mendoza N, Herruzo AJ. Síndrome familiar de ovarios resistentes a las gonadotrofinas. Prog Obstet Ginecol 1999;42:151-156.
Fecha de recepción: 30/6/98
Aceptado para publicación: 29/9/98
RESUMEN
El síndrome de ovarios resistentes a las gonadotrofinas se incluye, junto a la menopausia precoz verdadera, bajo la denominación de fallo ovárico precoz (FOP). Aunque la histología se consideró fundamental en su diagnóstico, hoy diversos autores sustituyen la biopsia por la ecografía vaginal, que evaluaría la presencia o ausencia de folículos. La patogenia de este cuadro no es bien conocida. Se ha sugerido un déficit del receptor de las gonadotrofinas a nivel ovárico o un defecto postreceptor. La presencia de autoanticuerpos contra estos receptores sugiere un posible trastorno inmunológico. Los casos repetidos en generaciones de una misma familia apoyan la posible existencia de factores hereditarios. La donación de ovocitos ha resuelto los deseos reproductivos de estas mujeres.
PALABRAS CLAVE
Fallo ovárico precoz; Amenorrea hipergonadotrópica; Síndrome de ovarios resistentes.
ABSTRACT
The gonadotrophin resistant ovaries syndrome and the premature menopause are included in a group charactericed by premature ovarian failure. Although the pathology study was fundamental for the diagnosis, at present several authors dispute the value of the biopsy, replacing it with vaginal ultrasound evaluation of the presence or absence of the ovarian follicles.The pathogenesis of this syndrome is not well known.It is suggested that a deficit of a gonadotrophin receptors within ovarian tissues or a postreceptor defect might explain it. The presence of antibodies against gonadotrophin follicles receptors describes a immunological disorder. The implication of genetic factors is evident, as is demostrated by the presence of repetitive cases in the same family. The ovocite donation programe means the solution for the reproduction of these women.
KEY WORDS
Premature ovarian failure; Hypergonadotropic amenorrhea; Resistant ovary syndrome.
INTRODUCCION
El síndrome de ovarios resistentes a las gonadotrofinas es un entidad poco frecuente cuya fisiopatología está aún por determinar. Fue descrito por primera vez en 1969 por Jones(1), denominándolo «síndrome de Savage» en honor a la primera paciente en que se diagnosticó. Clínicamente se caracteriza por la existencia de amenorrea primaria o secundaria(2,3), aumento de gonadotrofinas en plasma y ovarios poco sensibles a las gonadotrofinas. El desarrollo de los genitales internos y caracteres sexuales secundarios en estas mujeres es normal. Clásicamente el diagnóstico definitivo se obtenía tras la biopsia y el estudio anatomopatológico del ovario, en el que se aprecia la presencia de folículos primordiales y la ausencia de folículos en desarrollo.
Se ha sugerido que la patogenia de este cuadro podría deberse a un déficit del receptor de las gonadotrofinas a nivel ovárico, o a un defecto postreceptor. Otros autores defienden la existencia de un trastorno inmunológico, responsabilizando de esta anomalía a la presencia de autoanticuerpos contra receptores foliculares para las gonadotrofinas hipofisarias (FSH y LH), que actuarían únicamente contra folículos que inician su maduración.
Este síndrome tiende a incluirse, junto a las ooforitis autoimnunes y la menopausia precoz verdadera, bajo la denominación de fallo ovárico prematuro o FOP(4,5). La diferencia radica en que en la menopausia precoz verdadera los ovarios no presentan folículos ni primordiales ni en diferentes estadios madurativos, sólo folículos atrésicos y estroma ovárico. Sin embargo, en el síndrome de ovarios resistentes a las gonadotrofinas o síndrome de insensibilidad ovárica existen folículos primordiales, e incluso algunos en diferentes estadios madurativos(13). Este último desorden se presenta en ocasiones de forma latente o subclínica (FOP oculto), observándose en un grupo de mujeres que presentan menstruaciones regulares, esterilidad primaria sin causa aparente y concentraciones basales séricas elevadas de FSH (> 10 mUl/ml), y que muestran una pobre respuesta a la estimulación ovárica con hMG y/o FSH pura en los prograrnas de FIV. Los elevados niveles de FSH en «pobres respondedoras» sugieren que estas mujeres se encuentran en un estado perimenopáusico, en el cual se necesitarían mayores dosis de gonadotrofinas para inducir la ovulación. Sin embargo, algunos autores consideran que estas mujeres podrían producir anticuerpos que interfieran en el proceso de estimulación ovárica, sugiriendo una base autoinmune como causa del fallo de la FIV(20).
MATERIAL Y MÉTODOS
Presentamos tres casos de síndrome de ovarios resistentes a las gonadotrofinas ocurridos dentro de una misma familia. Dos de las pacientes eran gemelas y la tercera era hermana de las anteriores. El otro miembro femenino de la familia no presentaba ningún problema ginecológico y tenía una fertilidad normal (dos hijos). Las tres pacientes fueron estudiadas siguiendo el protocolo de la Unidad de Reproducción Humana del Hospital Universitario Virgen de las Nieves de Granada, consistente en: anamnesis, exploración física y ginecológica, analítica general, estudio hormonal del eje hipotálamo-hipófisis-ovario, suprarrenal y tiroideo, ecografía, cariotipo, y finalmente laparoscopia con biopsia ovárica.
Primer caso
Paciente de 21 años, soltera, nulípara, que acude a nuestra consulta por amenorrea primaria. Refiere telarquía y pubarquía tardías (14 años).
A la exploración física la paciente presenta una constitución normal, con peso y estatura dentro de los valores adecuados para su edad. Los caracteres sexuales secundarios, así como la pilificación y la pigmentación eran normales, presentando hipoplasia vulvar leve. Al tacto bimanual, se apreciaba un útero pequeño, difícil de delimitar y anejos normales.
Se realizó analítica general de sangre y orina, que fue normal, y analítica hormonal que incluía estudio de hormonas hipofisarias (FSH = 104,5 mUl/ml, LH = 69,88 mUl/ml y PRL = 87,94 microUI/ml) y estudio de hormonas ováricas (estradiol = 3,8 pg/ml; progesterona = 0,7 ng/ml y testosterona = 0,4 ng/ml). El estudio hormonal suprarrenal y tiroideo fue normal. A los tres meses se repitió el análisis hormonal, encontrando valores similares a los anteriores. El estudio cromosómico reveló un cariotipo 46 XX, sin alteraciones estructurales en ninguna de las células estudiadas.
Ante estos resultados se realiza una laparoscopia diagnóstica encontrándose un útero de morfología normal, pequeño, con trompas permeables a la prueba del azul de metileno. Los ovarios eran pequeños, blanco-nacarados, sin cicatrices, no encontrándose folículos ni cuerpo lúteo. Se practicó biopsia perlaparoscópica de ambos ovarios y el estudio anatomopatológico informó de tejido cortical ovárico con discreta fibrosis, folículos primordiales presentes aunque escasos y ausencia de folículos maduros y cuerpo lúteo.
Con el diagnóstico de ovarios resistentes a las gonadotrofinas, se instauró tratamiento hormonal sustitutivo vía oral con valerianato de estradiol 2 mg durante 21 días, administrando 0,5 mg de norgestrel los 10 últimos días del tratamiento estrogénico, dejando posteriormente una semana de descanso para producir metrorragia por deprivación.
Algún tiempo después la paciente acudió de nuevo a nuestra unidad para solicitar tratamiento de su problema reproductivo. Se intentó estimulación de la ovulación con gonadotrofinas solas a altas dosis (hMG), y con frenación previa de la producción endógena de FSH y LH con análogos de la GnRH, sin obtener respuesta ovárica. Actualmente la paciente se encuentra en lista de espera del programa de donación de ovocitos de nuestra unidad.
Segundo caso
La segunda paciente era hermana gemela de la anterior, soltera y nulípara, sin antecedentes personales de interés y acudió a consulta de ginecología funcional por presentar amenorrea primaria. A la exploración física presentaba constitución, pigmentación y pilificación normales, con un desarrollo mamario estadio 5 de Tanner. Los genitales externos eran algo hipoplásicos, el útero se palpaba difícilmente por tacto bimanual debido a su pequeño tamaño, y los anejos eran de características normales.
Los estudios complementarios consistieron en una analítica general de sangre y orina que fue normal, y estudio hormonal presentando niveles de FSH = 178,8 mUl/ml; LH = 68,26 mUl/ml y PRL = 79,34 microUI/ml. El estradiol fue de 5,63 pg/ml, la progesterona de 0,5 ng/ml y la testosterona de 0,71 ng/ml. Un segundo análisis practicado a los tres meses mostró valores parecidos a los anteriores. El estudio hormonal suprarrenal y tiroideo fue compatible con la normalidad. El cariotipo realizado mostró una fórmula cromosómica 46XX, sin presencia de alteraciones estructurales en las células estudiadas.
En la laparoscopia diagnóstica se encontró útero, trompas y ligamentos de características normales. Los ovarios eran pequeños, blanco-nacarados, sin observarse en ellos cicatrices, folículos ni cuerpo lúteo. No se apreció ninguna otra alteración pélvica. Se practicó en el mismo acto quirúrgico biopsia de ambos ovarios, informando la anatomía patológica de tejido cortical ovárico, con discreta fibrosis y escasos folículos primordiales, así como ausencia de folículos maduros y cuerpo albicans.
Como a la paciente del caso anterior, se le instauró tratamiento hormonal sustitutivo con estrógenos y progestágenos siguiendo la misma pauta indicada anteriormente.
Tercer caso
Paciente de 31 años, hermana de las anteriores, soltera y nulípara, que consulta por amenorrea primaria. La enferma había sido estudiada fuera de nuestro centro, siendo remitida a nuestra unidad para estudio laparoscópico.
En la exploración física se apreció una constitución, pilificación y pigmentación normales. Mamas y genitales externos de características normales. Al tacto bimanual se apreció útero algo pequeño y anejos normales. Se le realizó analítica general de sangre y orina, con valores compatibles con la normalidad, y analítica hormonal con los siguientes resultados:
FSH = 160,5 mUl/ml; LH = 65,3 mUl/ml; PRL= 68,2 microUI/ml; estradiol = 8,1 pg/ml; progesterona = 0,7 ng/ml y testosterona = 1,0 ng/ml. Los niveles de hormonas suprarrenales y tiroideas fueron normales. Se realizó biopsia ovárica bilateral per laparoscópicamente obteniéndose el mismo diagnóstico anatomopatológico que en las hermanas.
No había recibido ningún tipo de tratamiento hormonal sustitutivo hasta entonces, instaurándose el mismo que en los casos anteriores.
DISCUSION
Los tres casos presentados cumplen los criterios clínicos y anatomopatológicos del síndrome de ovarios resistentes a las gonadotrofinas, como son la amenorrea, aumento de FSH y LH en sangre, ausencia de folículos maduros y presencia de folículos primordiales en el ovario y la baja sensibilidad de estos últimos a las gonadotrofinas exógenas(12). Si bien la anatomía patológica ha sido considerada fundamental en el diagnóstico de este cuadro(6), actualmente diversos autores cuestionan la necesidad de la biopsia, sustituyéndola por la ecografía vaginal que evaluaría la presencia o ausencia de folículos(7).
La patogenia de este proceso es poco conocida. Se han postulado varias causas, como disminución del número de ovocitos al nacimiento, aceleración del proceso de atresia folicular normal o destrucción postnatal de ovocitos por distintos mecanismos tales como procesos metabólicos (galactosemia), anormalidades cromosómicas o agentes físicos (drogas, radiaciones, infecciones virales...). A veces existe un patrón familiar(19). Su asociación con diversas enfermedades autoinmunes como mistenia gravis , enfermedad de Graves o enfermedad de Addison(8,9,10,11,21), así como con la presencia de autoanticuerpos frente a ovario (contra células de la granulosa, de la teca, ovocitos, receptores ováricos de las gonadotrofinas), endometrio, antigonadotrofinas e inhibidores de la unión gonadotrofina-receptor(11-21), y la elevación de las concentraciones séricas de los componentes del complemento C3 y C4(20), han hecho pensar en una etiología autoinmune. Para que se active este proceso autoinmune es necesaria la presencia de folículos en el ovario(13,14), ya que en pacientes con ovarios afoliculares no se suelen detectar anticuerpos antiovario(14,15). El uso de tratamientos imnunosupresores en algunos casos de amenorrea secundaria y fallo ovárico autoinmune ha logrado normalizar los ciclos menstruales, estableciendo una relación funcional entre la presencia de anticuerpos e infertilidad(21).
Por otro lado, se ha barajado la hipótesis de que el cuadro se deba a la existencia de una mutación en el gen que codifica la subunidad beta de la FSH o su receptor(21).
Que existen factores genéticos que determinan la enfermedad es claro, como se demuestra por la aparición de casos repetidos en generaciones de una misma familia(16). Los casos presentados en este trabajo en una misma generación (tres hermanas, dos de ellas gemelas), apoyan la posible existencia de factores hereditarios en la patogenia de este síndrome.
Diversos estudios defienden la teoría de que el fallo ovárico precoz está causado por aberraciones del cromosoma X(23). Así, se ha visto que alteraciones severas de este cromosoma, tales como monosomía X producen con frecuencia amenorrea primaria y escaso desarrollo puberal. Sin embargo, alteraciones intermedias tales como delecciones parciales del cromosoma X suelen manifestarse mediante amenorrea secundaria con desarrollo puberal normal(23). Algunos investigadores consideran que en el brazo largo del cromosoma X (Xq) existe una «región crítica» que debe estar intacta para permitir el normal desarrollo de los ovarios (Xql3- Xq26). La presencia de delecciones en Xq, así como de translocaciones entre los cromosomas X e Y, se han puesto de manifiesto en mujeres con fenotipo femenino normal y amenorrea primaria o secundaria(22). Posteriormente se dividió esta zona crítica en dos partes considerándose que existían dos genes implicados en el desarrollo de la función ovárica, el gen POF1 localizado en Xq26-q28, y el gen POF2 a nivel Xq13-q25. Las pacientes con delecciones a nivel de Xq13-q25, sufrían con más frecuencia amenorrea primaria. Cuando la delección se producía a nivel Xq26-q28, predominaban los casos de amenorrea secundaria. Diferentes teorías tratan de explicar el hecho de que la presencia de delecciones en distintas regiones de uno de los cromosomas X se traduzca en fallo gonadal. Así podría deberse en principio a una rápida pérdida de ovocitos, que pudiera estar relacionada con un fallo durante la meiosis, en el apareamiento de los cromosomas destinados al desarrollo de estos ovocitos (y sobre todo, con el tamaño de la región no apareada)(23).
Diversos tratamientos han sido empleados en pacientes menores de 40 años con amenorrea hipergonadotropa e hipoestrogenismo (POF), y con deseos de fertilidad. Así, se han utilizado altas dosis de gonadotrofinas asociadas a estrógenos(17) o análogos de la GnRh(7,24), estrógenos asociados a glucocorticoides (18), e incluso glucocorticoides sólos(19) sin que ninguno haya sido totalmente efectivo. En nuestro caso, la única paciente (caso 1) que se sometió a estimulación con gonadotrofinas solas a altas dosis y tras frenación hipofisaria con análogos de la GnRh, no obtuvo respuesta alguna, hecho que concuerda con lo descrito por otros autores(6), por lo que se ha incluido en el prograrna de donación de ovocitos. Hasta entonces, la paciente está sometida a tratamiento hormonal sustitutivo.
Sin embargo, Ishizuka y cols. (1997) publicaron el caso de una mujer de 27 años con amenorrea secundaria hipergonadotropa y delección parcial del brazo largo del cromosoma X, 46,X,del (X) (q22), en la que se consiguió foliculogénesis y ovulación mediante estimulación con hMG precedida de tratamiento con análogos de la Gn-Rh. El tratamiento con análogos en estas pacientes podría contribuir a restaurar la capacidad de respuesta de los folículos a la estimulación con gonadotrofinas exógenas, mitigando la desensibilización a las gonadotrofinas o previniendo la progresión a una luteinización temprana.
En caso de conseguir embarazo, se desconoce si el ovocito fertilizado sería genéticamente normal o no. Por lo tanto, ante la posibilidad de una anomalía fetal en el cromosoma X, debería ser indispensable en estos casos un estudio citogenético fetal(23).
Podríamos concluir diciendo que el síndrome de ovarios resistentes a las gonadotrofinas es un cuadro raro, de patogenia incierta y tratamiento difícil, si bien las altas tasas de éxitos obtenidos mediante la donación de ovocitos(18) han conseguido resolver los deseos reproductivos de estas mujeres.
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