Inmunología, estrés oxidativo y preeclamsia

REVISIÓN DE CONJUNTO

Inmunología, estrés oxidativo y preeclamsia

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E. Gratacós

Department of Obstetrics and Gynecology, and Center for Surgical Technologies

University Hospital Gasthuisberg

Katholieke Universiteit Leuven

Correspondencia:

Department of Obstetrics and Gynecology, and Center for Surgical Technologies

University Hospital Gasthuisberg

Herestraad 49

B-3000 Leuven. Bélgica

Inmunology, oxidative stress and preeclampsia

Fecha de recepción: 9/12/98

Aceptado para publicación: 21/12/98

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RESUMEN

La preeclampsia es una historia de dos tejidos, trofoblasto y endotelio vascular. En algunas mujeres la invasión del trofoblasto se produce de manera incompleta y esto conlleva un déficit de perfusión placentaria. Esta anormal implantación no parece suficiente para el desarrollo de complicaciones sistémicas. Probablemente es necesaria la existencia de uno o más factores predisponentes en la madre para que las alteraciones placentarias resulten en una alteración en el plasma que a través del incremento en determinados factores circulantes adquiere una capacidad de hiperactivación del endotelio vascular que desencadenará el síndrome que conocemos como preeclampsia. La inmunología participa muy probablemente en la alteración de la implantación placentaria y en la alteración de los factores circulantes con capacidad de hiperactivar el endotelio. De forma complementaria, el estrés oxidativo transportado a través de los lípidos oxidados, o lipoperóxidos, contribuye tanto a nivel placentario como plasmático en la génesis del síndrome. En esta revisión se intenta sintetizar y actualizar la evidencia actual sobre inmunología y estrés oxidativo en el contexto de nuestro conocimiento actual sobre la preeclampsia.

PALABRAS CLAVE

Preeclampsia; Inmunología; Estrés oxidativo.

ABSTRACT

Preeclampsia is a history of two tissues, the trophoblast and vascular endothelium. In some women, trophoblastic invasion is incomplete, leading to deficient placental perfusion. Abnormal trophoblastic implantation does not seem to suffice for development of systemic complications. One or more maternal predisposing factors probably are necessary for placental abnormalities to produce an increase in certain circulating factors in plasma that leads to hyperactivation of the vascular endothelium, finally triggering the syndrome known as preeclampsia. Immunological factors are probably involved in abnormal placental implantation and disturbances of the circulating factors that hyperactivate the endothelium. Oxidative stress transmitted in the form of oxidated lipids or lipoperoxides is a complementary factor in the placental and plasmatic genesis of the syndrome. Current evidence of immunology and oxidative stress was reviewed within the context of our knowledge of preeclampsia.

KEY WORDS

Preeclamsia; Immunology; Oxidative stress.

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INTRODUCCIÓN

La preeclampsia es todavía una causa principal de morbimortalidad fetal y materna⁽¹⁾. En oposición al estado fisiológico de vasodilatación de la gestación normal, la preeclampsia constituye un fenómeno de vasoconstricción, reducción del volumen plasmático y activación anormal de la coagulación⁽²⁾. Esta situación se produce esencialmente por una disfunción generalizada del endotelio vascular. El endotelio pierde en la preeclampsia sus funciones de regulación del tono vascular, anticoagulación y contención del compartimento líquido, y esto resulta en la clínica de la preeclampsia, en la que el vasoespasmo generalizado es la clave para entender la mayoría de las alteraciones multiorgánicas que pueden producirse en la enfermedad⁽³⁾. Mucho antes de que las alteraciones endoteliales conduzcan al desarrollo de manifestaciones clínicas, las mujeres que desarrollan una preeclampsia presentan evidencias de isquemia placentaria⁽⁴⁾. En algunos casos esta isquemia puede deberse a un exceso en la masa placentaria (gestación molar o múltiple)⁽⁵⁾, pero generalmente se asocia a una anormal implantación trofoblástica⁽⁵⁾. La isquemia placentaria es probablemente la causa de la alteración de factores plasmáticos que finalmente conducirán a la disfunción endotelial⁽⁶⁾. Desde un punto de vista fisiopatológico, parece razonable considerar a la preeclampsia como un proceso en el que se distinguen tres pasos fundamentales: isquemia placentaria, elevación anormal de determinados factores en plasma y estado final de alteración funcional y anatómica del endotelio vascular.

Importantes evidencias epidemiológicas y bioquímicas sugieren que una anormal activación inmunológica se halla implicada tanto en la insuficiente implantación placentaria de la preeclampsia como en la inducción de la alteración endotelial. En la secuencia de acontecimientos, esta hiperactivación inmunológica se acompaña de la generación de radicales libres y por tanto de estrés oxidativo, que se transmite de forma sistémica a través de la circulación de lípidos oxidados, o lipoperóxidos. Éstos no son quizás los factores exclusivos de la compleja alteración fisiopatológica que se produce en la preeclampsia, pero probablemente constituyen factores esenciales en el desarrollo de la enfermedad. En esta revisión se intenta sumarizar el estado del conocimiento sobre la implicación de inmunología y estrés oxidativo en el contexto de nuestro concepto actual de la preeclampsia.

IMPLANTACIÓN PLACENTARIA, GESTACIÓN NORMAL Y PREECLAMPSIA

Es una idea ya clásica que las patologías caracterizadas por una implantación anormal placentaria se asociarían necesariamente a un defecto en el sistema fisiológico que permite a las células trofoblásticas evadir la respuesta inmunológica materna⁽⁷⁾. En efecto, la gestación normal representa un fenómeno de inmunomodulación local único, en el que existe una tolerancia natural entre dos tejidos antigénicamente dispares⁽⁸⁾. Este fenómeno de tolerancia inmunológica se produce básicamente a nivel local, interfase útero-placentaria, y se basa probablemente en varios factores. Una particular configuración antigénica y la secreción de determinados factores por parte del trofoblasto facilita que el sistema inmune materno, a través de un «reconocimiento», genere una respuesta inmunoprotectora que a su vez presenta efectos tróficos para el trofoblasto. Los potenciales candidatos para actuar como efectores en esta respuesta son las citoquinas.

Citoquinas y trofoblasto

Las citoquinas son proteínas de pequeño tamaño sintetizadas de forma preferente, pero no única, por células del sistema inmunitario y que mediatizan la mayoría de las interacciones inmunitarias⁽⁹⁾. Sus acciones biológicas no se limitan a la inmunidad y probablemente varían en diferentes compartimentos biológicos. Las citoquinas participan en numerosos procesos fisiológicos⁽⁹⁾, entre los que parece incluirse la implantación placentaria. En efecto, un grupo de estas proteinas inmunoactivas muestra marcados efectos sobre el crecimiento y supervivencia del trofoblasto. Citoquinas como granulocyte-macrophage-colony stimulating factor (GM-CSF), interleukin (IL)-4, IL-5, e IL-10 tienen un efecto de potenciación del crecimiento trofoblástico en experimentación animal^(10-13) e in vitro^(14-17), comportándose en algunos casos como auténticos factores de crecimiento^(12-18). Por otra parte, citoquinas pro-inflamatorias como tumour necrosis factor-* (TNF-*), interferón-* (IFN-*) e IL-2 afectan de forma negativa al crecimiento trofoblástico^(19-22) e incluso pueden inducir la muerte fetal en la gestación murina^(23-26).

Estas observaciones presentan una analogía con la distinción entre las subpoblaciones de linfocitos T CD4+ y el patrón de citoquinas secretados por cada subpoblación cuando son activados en una respuesta inmune. Una subpoblación de células T (linfocitos T helper 1, o Th1) produce preferentemente citoquinas inmunoactivadoras de la respuesta celular, también llamadas citoquinas Th1, mientras que otra subpoblación (Th2) secreta de forma preferente citoquinas inmunomoduladoras, o Th2⁽²⁷⁾. Dado que la mayoría de citoquinas protectoras para el tejido placentario son las producidas en una respuesta de tipo Th2 (IL-4, IL-5, IL-10), y aquellas que comprometen la supervivencia del trofoblasto son Th1 (IL-2, IFN-*), Wegmann et al.⁽²⁸⁾ propusieron en 1993 la hipótesis de que la gestación podría constituir un fenómeno local de predominio Th2, o un fenómeno Th2. Los datos in vivo sobre gestación humana son obviamente limitados, pero existe suficiente evidencia de que las citoquinas se secretan en grandes concentraciones en la interfase placenta-decidua en la gestación humana, y son producidas tanto por células placentarias ­sincitio y citotrofoblasto^(29,30) y macrófagos fetoplacentarios, o células de Hofbauer^{(31,32,96c,99c)}--, como por células inmunitarias^(33,34) y decidua materna^(35,36). Numerosas evidencias^(10-36) apoyan la hipótesis formulada por Wegman. Todos los tejidos presentes en la interfase materno-fetal parecen participar en la creación de un patrón determinado en la secreción local de citoquinas que modula la reacción inmune materna y favorece el crecimiento e implantación placentaria.

Evidencias de la base inmunológica de la placentación anormal en la preeclampsia

En los trabajos ya clásicos de Brosens⁽³⁷⁾ y Kitzmiller y Bernirsche⁽³⁸⁾ se demostraba que los cambios histológicos observados en lechos placentarios de mujeres con preeclampsia se asemejaban notablemente a los observados en el rechazo agudo de un aloinjerto. Veinticinco años después, disponemos de algunos datos adicionales para intentar comprender este fenómeno. Nuestro concepto actual parte de asumir que la implantación placentaria normal representa un estado fisiológico de inmunotolerancia basada, entre otros posibles factores todavía no identificados, en una expresión antigénica especial y un equilibrio local de citoquinas. La preeclampsia representa probablemente una situación en la que el sistema de reconocimiento trofoblástico se produce de forma ineficaz, lo que se traduce principalmente en un equilibrio anormal de citoquinas protectoras/deletéreas en la interfase materno-fetal. Para llegar a este concepto se han explorado en los últimos años varias líneas de evidencia: 1) la placenta de la preeclampsia presenta una expresión anormal antigénica; 2) la preeclampsia se asocia a una reducción en la exposición previa a antígenos trofoblásticos; 3)la placenta de la preeclampsia produce de forma anormal citoquinas Th1; 4) las elevaciones de citoquinas se pueden detectar mucho antes del debut del cuadro clínico.

1) La placenta de la preeclampsia presenta una expresión anormal antigénica

El trofoblasto en la gestación normal parece no expresar antígenos de la clase II del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC)⁽³⁹⁾, y, por otro lado, expresa selectivamente antígenos de clase I, básicamente HLA-G, pero también HLA-C como recientemente se ha descrito⁽⁴⁰⁾. Esta particular configuración de la expresión antigénica contribuye seguramente a facilitar la respuesta materna que favorece la ausencia de reacción inmune conservando las interacciones célula-célula esenciales para el desarrollo del trofoblasto⁽⁴¹⁾. Un estudio reciente ha evidenciado que el trofoblasto endovascular en arterias espirales de mujeres con preeclampsia expresa de forma anormal antígenos HLA-DR⁽⁴²⁾, lo cual se asociaba a una también anormal infiltración perivascular por linfocitos T y macrófagos⁽⁴²⁾. Adicionalmente, la expresión de HLA-G parece también estar reducida en el trofoblasto de la preeclampsia⁽⁴³⁾, aunque en este último caso no queda claro si esto es consecuencia de una reducción en la masa celular⁽⁴⁴⁾. El trofoblasto invasivo de la preeclampsia presentaría así una característica que le impediría evadir la acción citotóxica de las células T a causa de una anormal configuración en la expresión antígenica.

2) La exposición a antígenos trofoblásticos se halla reducida en la preeclampsia

Este concepto nació hace más de un siglo en base a la evidencia todavía hoy más consistente, el peso de la primiparidad⁽⁴⁵⁾. La exposición a algún factor en la primera gestación facilita que el organismo materno desarrolle una respuesta protectora que en la segunda gestación reduce de forma marcada el riesgo a sufrir de nuevo la enfermedad. De forma adicional a la observación clásica de la primiparidad, varias evidencias apoyan que la exposición previa a antígenos trofoblásticos, que se expresan ya en el semen paterno^(46,47), juega un papel importante en el reconocimiento posterior del trofoblasto. El uso de métodos de barrera como forma básica de contracepción⁽⁴⁸⁾ y el cambio de paternidad parecen asociarse a un incremento en el riesgo de preeclampsia⁽⁴⁹⁾. Una evidencia adicional es que la duración de las relaciones sexuales antes de la primera gestación se asociaría de forma inversamente proporcional al riesgo de preeclampsia^(50,51). Finalmente, un reciente trabajo en una pequeña muestra de mujeres reporta un incremento en la incidencia de preeclampsia en gestaciones con semen de donante⁽⁵²⁾.

Todas estas evidencias apoyan, en definitiva, el papel de la exposición previa a antígenos trofoblásticos, de forma directa o expresados en el semen, como factor coadyuvante al reconocimiento placentario. Un posible mecanismo sería la síntesis de anticuerpos que bloquearían la expresión antigénica⁽⁵³⁾. Por tanto, la exposición insuficiente a antígenos trofoblásticos se uniría a la anormal expresión antigénica para facilitar un ineficaz reconocimiento y por tanto el fallo en la respuesta inmunoprotectora esencial para garantizar el éxito de la implantación trofoblástica.

3) La interfase materno-fetal en la preeclampsia produce citoquinas de forma anormal

Recientes trabajos han demostrado un incremento significativo en la detección por inmunohistoquímica de IL-2⁽⁵⁴⁾ y de TNF-*⁽⁵⁵⁾, ambas citoquinas pro-inflamatorias y con demostrados efectos deletéreos para el trofoblasto, en decidua de mujeres con preeclampsia con respecto a gestaciones normales. La concentración y expresión mRNA de TNF-* se hallan también elevadas en tejido placentario de mujeres con preeclampsia^(56,57).

4) Las elevaciones de citoquinas se detectan ya en la primera mitad de gestación

Los niveles de TNF-a, IL-2,58 y receptor de IL-2 (IL-2R)⁽⁵⁹⁾, citoquinas pro-inflamatorias y deletéreas para el trofoblasto, se hallan elevados en el primer trimestre en mujeres que posteriormente desarrollarán preeclampsia. Por el contrario, los niveles séricos de GM-CSF, citoquina protectora, se hallan reducidos, tanto a las 15 semanas como en el momento del debut de la enfermedad en el mismo grupo de mujeres⁽⁶⁰⁾. Estos trabajos presentan la limitación de no haber evaluado a la vez citoquinas Th1 y Th2, ya que el concepto de disbalance de la respuesta inmunitaria requiere del estudio de los ratios de citoquinas de un grupo respecto a las del otro⁽⁶¹⁾, más que de las concentraciones aisladas, que pueden variar sustancialmente en cada paciente y en diferentes momentos⁽⁶²⁾. En todo caso, las evidencias iniciales apoyan el concepto de un desequilibrio respecto al estado fisiológico con predominio a hiperactivación de las respuestas inmunológicas perjudiciales para el trofoblasto.

CONEXIÓN TROFOBLASTO-ENDOTELIO: CITOQUINAS Y ESTRÉS OXIDATIVO

La alteración de los mecanismos fisiológicos conduce en la preeclampsia a un defecto en el sistema de protección que permite las modificaciones asociadas a la implantación placentaria. En la gestación normal, el lecho materno sufre una remodelación vascular en que el endotelio de las arterias espirales uterinas es sustituido por células trofoblásticas hasta un tercio del grosor endometrial⁽⁶²⁾. Esto garantiza la conversión de estas arterias de pequeño calibre en vasos dilatados de baja resistencia y gran capacidad⁽⁶³⁾. La lesión característica en la placenta de la preeclampsia es la inadecuada invasión del estroma endometrial y de las arterial espirales por parte de las células trofoblásticas⁽⁶⁴⁾. Estudios histoquímicos han demostrado de forma consistente que la remodelación de las arterias espirales no se produce en la preeclampsia^(65,66) y estudios con ecografía Doppler han confirmado la reducción en el flujo a nivel de las arterias espirales⁽⁶⁷⁾. Esto conduciría a una hipoxia e isquemia trofoblástica, factores que alteran la diferenciación normal del trofoblasto⁽⁶⁸⁾. Durante la invasión de la pared uterina, el trofoblasto normal cambia su fenotipo de proliferativo a invasivo⁽⁶⁹⁾, lo que le permite expresar proteínas colagenolíticas⁽⁷⁰⁾, y, por otra parte, desarrolla un fenotipo vascular y expresa marcadores que se asemejan a las células que reemplaza⁽⁷¹⁾. La diferenciación hacia un fenotipo invasivo no se observa en trofoblasto procedente de mujeres con preeclampsia^(72,73) y la expresión de marcadores vasculares es también anormal⁽⁷⁴⁾. La hipoxia-isquemia trofoblástica se uniría a la activación inmunológica local en la génesis de la implantación anormal placentaria de la preeclampsia.

¿Cómo una alteración placentaria local resulta en el síndrome multiorgánico que representa la preeclampsia? Las evidencias actuales apuntan de forma preferente a dos mecanismos fundamentales: 1) la generalización de la hiperactivación inmunitaria local, mediatizada principalmente por citoquinas, y 2) la anormal generación local de lípidos oxidados que transmitirían el estrés oxidativo a nivel generalizado. Ambos, citoquinas y lipoperóxidos circulantes, forman parte de los mecanismos fisiológicos de activación endotelial⁽⁷⁵⁾ y probablemente su incremento resulta en una sobreactivación endotelial más que en una acción tóxica directa como tradicionalmente se había pensado⁽⁷⁶⁾. De hecho, en condiciones in vitro, el plasma de la preeclampsia induce una hiperproducción de prostaciclina^(77,78) y de la actividad de la óxido nítrico sintasa⁽⁷⁸⁾, paradójicamente dos factores esenciales en la respuesta vasodilatadora. Se cree que este estado de activación exagerada y persistente conduciría a un estado subletal de efecto contrario al inicial, agotamiento en la producción celular de vasodilatadores, daño celular con hipersensibilidad a los vasoconstrictores y finalmente muerte celular endotelial⁽⁷⁹⁾, que en definitiva constituyen las características de la preeclampsia. Es interesante que estos mecanismos parecen ser los que operan de una forma crónica en la arterosclerosis⁽⁸⁰⁾.

CONTRIBUCIÓN DE LA HIPERACTIVACIÓN INMUNITARIA Y ACTIVACIÓN-DISFUNCIÓN ENDOTELIAL MEDIADA POR CITOQUINAS

La gestación constituye de por sí un estado fisiológico de hiperactivación inmunitaria⁽⁸¹⁾, aunque esto parece tener pocas repercusiones clínicas. Este estado de hiperactivación se vería exagerado y alterado en la preeclampsia, donde también las citoquinas juegan, probablemente, un papel importante dentro del grupo de efectores de las alteraciones sistémicas. Disponemos de varias evidencias para apoyar este concepto: 1) la preeclampsia es un estado de hiperactivación inmunitaria; 2) la isquemia-hipoxia trofoblástica contribuye a aumentar la síntesis de citoquinas pro-inflamatorias; 3) la producción y los niveles circulantes de citoquinas pro-inflamatorias Th1 se hallan elevados en la preeclampsia, en oposición a la situación fisiológica de predominio de la respuesta Th2; 4) la activación inmunitaria y en particular las citoquinas pro-inflamatorias constituyen potentes factores estimuladores endoteliales.

1) La preeclampsia es un estado

de hiperactivación inmunitaria

Tanto el recuento como los parámetros de activación de granulocitos y monocitos se encuentran elevados en la gestación normal, así como los reactantes de fase aguda^(82-84). La preeclampsia parece representar una exageración de esta respuesta fisiológica. Sacks et al⁽⁸⁵⁾ han demostrado en un muy reciente estudio que, tanto en gestantes normales como con preeclampsia, varios marcadores de activación inmunitaria celular se hallaban elevados hasta niveles parecidos a los de pacientes con sepsis. Sin embargo, en algunos marcadores, la alteración en la preeclampsia era mucho mayor.

Por otra parte, existe ya desde hace años evidencia de la hiperactivación de los neutrófilos en la preeclampsia^(83-88) inducida probablemente por varias vías que incluyen los mismos mecanismos que estimulan el endotelio vascular, principalmente citoquinas y lipoperóxidos⁽⁸⁹⁾. La activación granulocitaria contribuiría una vez establecida a extender la activación inflamatoria y la lesión celular generalizada. Por otra parte, en la gestación normal, las subpoblaciones de células CD4 T-helper supresoras y T citotóxicas se hallan reducidas, cambios que no se observan en la preeclampsia⁽⁹⁰⁾.

2) Hipoxia como estímulo adicional a la producción de citoquinas en la placenta

De forma añadida al trastorno inmune en la interfase materno-fetal, la hipoxia placentaria resultante de la anormal falta de acomodación de las arterias espirales contribuye seguramente a aumentar la anormal síntesis de citoquinas pro-inflamatorias. El trofoblasto humano cultivado en un ambiente hipóxico secreta concentraciones elevadas de TNF y IL-1* e IL1-ß⁽⁹¹⁾. Ésta es una característica común a células de varias estirpes sometidas a isquemia-hipoxia^(92,93), y parece explicarse por que estas citoquinas tienen secuencias de DNA homólogas al gen de la eritropoyetina, lo que sugeriría un mecanismo común de sensibilidad a la hipoxia⁽⁹⁴⁾.

3) Producción y niveles circulantes de citoquinas Th1 en la preeclampsia

Estudios recientes han evaluado las concentraciones de citoquinas pro-inflamatorias en la preeclampsia. Respecto a TNF-* la mayoría de los estudios^(95-100), aunque no todos^(101,102), han demostrado elevaciones de esta citoquina inflamatoria. TNF-* tiene una importante capacidad de estimular la síntesis de IL-6 por parte de las células endoteliales⁽¹⁰³⁾, y la elevación de IL-6 observada en varios estudios^{(97,102,104,105)} representa una evidencia indirecta de la acción del TNF en la preeclampsia. Otros trabajos han descrito una elevación significativa en la preeclampsia de las concentraciones séricas de IL-12 ^(106,107), citoquina pro-inflamatoria.

Sin embargo, los estudios publicados han evaluado hasta ahora las concentraciones de varias citoquinas en suero, lo que puede resultar en grandes variaciones interindividuales por la corta vida media de las citoquinas (30 minutos en el caso de TNF-*⁷²) y por su posible liberación episódica. En este momento se están realizando varios estudios que evalúan la situación funcional de la secreción de citoquinas, probablemente de mucho más valor, y en este sentido disponemos de algunos datos preliminares. Saito et al.⁽¹⁰⁹⁾ han demostrado que la tanto la expresión en plasma de mRNA de citoquinas Th1 (TNF-*, IFN-* e IL-2) como la producción de las mismas por parte de células mononucleares en sangre periférica es marcadamente elevada en mujeres con preeclampsia con respecto a gestantes normales, mientras lo contrario sucedía con IL-4, citoquina inmunomoduladora de tipo Th2. Finalmente, a través de citometría de flujo, los autores demostraron que el ratio de linfocitos Th1/Th2 circulantes se reducía en un 50% en la gestación normal con respecto a la no gestante. Las mujeres con preeclampsia estudiadas presentaban ratios Th1/Th2 cuatro veces superiores a la gestante normal. Estos datos aportan por primera vez evidencias de la existencia de una alteración sistémica en el equilibrio fisiológico de las subpoblaciones de linfocitos T y en los ratiosTh1/Th2 de las citoquinas sintetizadas.

4) Las citoquinas pro-inflamatorias constituyen potentes activadores del endotelio vascular

TNF-* e IL-1 son las citoquinas sobre las que existe mayor evidencia acerca de su capacidad para inducir alteraciones funcionales y estructurales en el endotelio^(110-112). TNF-* puede regular la transcripción de los genes de los potentes vasocontrictores platelet derived growth factor (PDGF)⁽¹¹³⁾ y endotelina-1 (ET-1)⁽¹¹⁴⁾, una capacidad característica del plasma de la preeclampsia⁽¹¹⁵⁾. TNF-* también induce la expresión del inhibidor de la activación del plasminógeno-1 (plasminogen activator inhibitor)⁽¹¹⁶⁾, o PAI-1, que a su vez se halla elevado en el plasma de las mujeres con preeclampsia⁽¹¹⁷⁾. Los efectos directos conocidos del TNF-* sobre los vasos incluyen la capacidad de inducir aumento en la porosidad de la microvasculatura (favoreciendo el edema)⁽¹¹⁷⁾ y la reducción de la respuesta vasodilatadora a la acetil-colina en animales de experimentación⁽¹¹⁸⁾, alteraciones características de la preeclampsia^(120,121).

Las citoquinas parecen actuar como efectores inmunológicos en los procesos de formación de la placa arterosclerótica⁽¹²²⁾, una lesión que en su forma aguda se observa característicamente en los vasos deciduales de la preeclampsia⁽¹²³⁾, e inducen también resistencia a la insulina e hipertrigliceridemia⁽¹²⁴⁾, alteraciones metabólicas características de la preeclampsia. Finalmente, las acciones de las citoquinas en concentraciones elevadas facilitan otras alteraciones características de la preeclampsia, como la hiperactivación granulocitaria antes descrita^(88,124), y, finalmente, los mecanismos de potenciación indirecta del estrés oxidativo⁽¹²⁵⁾. Esta última observación nos lleva a enlazar con los otros candidatos mayores a participar de forma esencial en la génesis final del cuadro clínico, las alteraciones oxidativas lipídicas, e ilustran como uno y otro mecanismo, probablemente interactúan y se potencian.

CONTRIBUCIÓN DEL ESTRÉS OXIDATIVO: LIPOPERÓXIDOS Y PREECLAMPSIA

La generación de radicales libres, un proceso natural resultante de numerosas reacciones enzimáticas fisiológicas, puede aumentar de forma anormal en varias situaciones, como hipoxia-isquemia e inflamación⁽¹²⁶⁾, y constituye en éstas el mecanismo principal de daño celular⁽¹²⁷⁾. En estas situaciones, los radicales libres, moléculas con un electrón no apareado y extremadamente reactivas, sobrepasan la capacidad de neutralización de los sistemas de protección fisiológicos y reaccionan con todo tipo de moléculas, principalmente lípidos y proteínas, alterando su composición y convirtiéndoles a su vez en transmisores de estrés oxidativo⁽¹²⁹⁾. Un radical libre tiene una vida media de nanosegundos⁽¹³⁰⁾, pero un lipoperóxido (generado por la oxidación de cualquier ácido graso poliinsaturado oxidado) puede incorporarse a las lipoproteínas y ser transportado en plasma, con lo que puede difundir los efectos del estrés oxidativo⁽¹³¹⁾. En condiciones normales las lipoproteínas contienen un grado variable de lipoperóxidos que contribuye a generar un potencial oxidativo «basal» en el plasma⁽¹³²⁾. Esto parece esencial para el funcionamiento normal del endotelio vascular principalmente a través de la activación de sistemas enzimáticos como la cadena de síntesis de prostaciclina endotelial⁽¹³³⁾. Sin embargo, cuando de forma aguda o crónica el estímulo oxidativo es excesivo, se produce un particular agotamiento de los sistemas enzimáticos en el que la síntesis de prostaciclina (vasodilatador) se inhibe mientras que la de tromboxano (vasoconstrictor) se estimula en forma de círculo vicioso⁽¹³⁴⁾. Otros mecanismos de alteración endotelial son la inhibición de la óxido nítrico sintasa⁽¹³⁵⁾, y, cuando el nivel de oxidación es muy elevado, la lesión celular directa a varios niveles⁽¹³⁶⁾. El incremento crónico del nivel de lipoperoxidación plasmática parece formar parte de los factores esenciales en la patología cardiovascular del adulto⁽¹³⁷⁾. La preeclampsia probablemente representa un ejemplo de hiperactivación vascular por generación masiva y aguda de lipoperóxidos.

Lipoperóxidos y preeclampsia

Existen numerosas evidencias que implican a los lipoperóxidos en la preeclampsia. La concentración y producción de lipoperóxidos en la placenta de mujeres con preeclampsia se hallan significativamente aumentados^(135-138). En plasma, los niveles de lipoperóxidos son significativamente elevados^{(136,139-142)} y la vitamina E y otros antioxidantes, se hallan reducidos^{(136,139-144)} como signo indirecto de agotamiento por consumo. La elevación artificial de lipoperóxidos reproduce alteraciones funcionales e histológicas características de la preeclampsia en cultivos in vitro de células endoteliales^(145,146) y placentarias⁽¹⁴⁷⁾, y en animales de experimentación^(148,149). Finalmente, como evidencias indirectas del papel de los lípidos en la enfermedad, la característica hipertrigliceridemia de la gestación se observa ya en el primer trimestre en mujeres que desarrollarán preeclampsia^(150,151), y la capacidad de hiperestimulación endotelial in vitro en plasma de mujeres con preeclampsia se concentra en la fracción lipídica^(152,153). La generación de lipoperóxidos en la placenta de la preeclampsia se puede explicar, en primer lugar, por la isquemia-hipoxia trofoblástica, que contribuiría de forma decisiva. Se ha demostrado in vitro el marcado incremento en la producción de lipoperóxidos en villosidades trofoblásticas sometidas a isquemia⁽¹⁵⁴⁾. En segundo lugar, como ya hemos comentado, las citoquinas también son capaces de estimular lipoperoxidación de forma directa⁽⁴¹⁾ e indirecta, a través de la activación de los neutrófilos, que son importantes generadores de estrés oxidativo como parte de su acción inflamatoria⁽¹⁵⁵⁾. Y en tercer lugar, el factor que está cobrando cada vez mayor peso: la predisposición a la oxidación de los lípidos maternos que circulan por el espacio vascular en contacto con la interfase materno fetal.

El peso de la predisposición materna

Es interesante que varios de los factores clásicos de riesgo para la preeclampsia --obesidad, resistencia a la insulina, hiperhomocisteinemia, hipertensión previa y raza negra-- son también factores de riesgo de arterosclerosis⁽¹⁵⁶⁾. La predisposición genética hace que una parte de la población sintetice de forma preferente lipoproteínas LDL de pequeño tamaño y elevada densidad, o patrón de tipo B (en oposición al A, más frecuente), lo que las predispone a desarrollar patología cardiovascular crónica⁽¹⁵⁷⁾. Estas LDL pequeñas y densas presentan una susceptibilidad muy aumentada a la oxidación⁽¹⁵⁸⁾ y gran capacidad de lesión endovascular⁽¹⁵⁹⁾. En la preeclampsia, la concentración de lipoproteínas LDL pequeñas y densas es significativamente superior a la de la gestación normal⁽¹⁶⁰⁾. Esto no parece ser consecuencia simplemente de las alteraciones producidas por la enfermedad si no que probablemente represente un estado previo a la gestación de predisposición anormal a la oxidación lipídica. El 35% de las mujeres con preeclampsia grave presenta 10 semanas post-parto una elevación significativa de triglicéridos séricos⁽¹⁶¹⁾, alteración característicamente asociada al fenotipo de LDL tipo B⁽¹⁶²⁾. Las lipoproteínas de estas mujeres parecen presentar una susceptibilidad basal elevada a la oxidación (datos no publicados). Estas observaciones concuerdan con los datos extremadamente interesantes recientemente presentados por Argrinsom⁽¹⁶³⁾, según los cuales la proporción de patrón B en mujeres postmenopáusicas con historia de preeclampsia grave es claramente superior a la de la población normal. Todos estos estudios aportan fuertes evidencias del peso de una anormalidad congénita en el metabolismo de los lípidos en el riesgo de presentar preeclampsia.

¿POR QUÉ LA PREECLAMPSIA DEBE NECESARIAMENTE ASOCIARSE A FACTORES PREDISPONENTES?

Éste parece un concepto evidente. La reducción en la perfusión placentaria es imprescindible, pero per se no es suficiente para generar el síndrome materno en la preeclampsia. Muchas de las alteraciones placentarias no son exclusivas de la preeclampsia, si no también del retraso de crecimiento intrauterino (RCIU) ^(42,64,67). Incluso algunos desequilibrios observados en subpoblaciones linfocitarias se observan de forma paralela en mujeres con RCIU⁽⁹⁰⁾. Debe existir, por tanto, una situación sobreañadida para explicar en estas mujeres el desarrollo de una alteración sistémica como la preeclampsia. De hecho, probablemente no existe uno, sino varios, que pueden coexistir en mayor o menor grado para, a partir de un determinado punto, resultar en la enfermedad. La susceptibilidad puede hallarse en la generación anormal de lipoperóxidos (ya comentado antes) o citoquinas ante un estímulo no suficiente en otras mujeres. Recientes trabajos sugieren la existencia de polimorfismo en los genes reguladores de la síntesis de TNF-* en mujeres con preeclampsia^(163,164). Alternativamente, el endotelio de algunas mujeres podría presentar una hipersusceptibilidad a la hiperactivación, como la asociada a determinadas configuraciones en los genes que regulan la síntesis de angiotensinógeno⁽¹⁶⁵⁾. Un ejemplo obvio de predisposición es la existencia de anticuerpos antifosfolípido que facilitarían el desarrollo de los desequilibrios en la regulación endotelial vascular y de la coagulación a nivel placentario y sistémico⁽¹⁶⁶⁾. Por tanto, sea por una enfermedad previa, clínica o subclínica, o una predisposición de base genética, algunas mujeres presentarían la combinación de factores necesaria para desembocar en una preeclampsia. En este sentido, las asociaciones familiares clásicamente descritas para la preeclampsia^(167,168), más que basarse en la existencia de un «gen de la preeclampsia», probablemente representaban alteraciones hereditarias concretas en algunos de los puntos afectos en la enfermedad. La predisposición genética a la preeclampsia llenaría un capítulo mucho más largo que el presente, pero parece difícil omitir este concepto, especialmente antes de intentar integrar lo descrito en esta revisión dentro de la secuencia de acontecimientos que creemos que acontecen en esta enfermedad.

SUMARIO: HIPÓTESIS SOBRE LA SECUENCIA FISIOPATOLÓGICA DE LA PREECLAMPSIA

En algunas mujeres el reconocimiento materno del trofoblasto se produce de forma anormal, generando una respuesta inflamatoria caracterizada por un desequilibrio del patrón fisiológico en la secreción local de citoquinas. Como consecuencia, la remodelación de los vasos uterinos ocurre de forma incompleta y se produce una insuficiente perfusión e isquemia placentarias. La reacción inflamatoria y la isquemia-hipoxia en la interfase materno-fetal resultan en una generación local de estrés oxidativo y activación granulocitaria. La existencia de factores predisponentes hace que la reacción hipóxico-inflamatoria local resulte en una anormal activación sistémica de varios sistemas biológicos. Potenciales candidatos a actuar como predisponentes son la sobrerregulación de la síntesis de algunas citoquinas inflamatorias, la susceptibilidad a la oxidación de los lípidos circulantes a su paso por la interfase materno-fetal, y seguramente otros factores todavía no identificados. Otros mecanismos se unen a las alteraciones iniciales, como la liberación a plasma de partículas de células trofoblásticas⁽¹⁶⁹⁾, para resultar en una hiperactivación inmunitaria y endotelial generalizadas. La progresiva interacción mútua entre los diferentes mecanismos implicados conduce finalmente a un estado de hiperactivación de varios sistemas que se autoalimenta: tanto estrés oxidativo como partículas trofoblásticas estimulan la síntesis endotelial de citoquinas pro-inflamatorias⁽¹⁷⁰⁾, y las citoquinas a su vez estimulan la generación de lipoperóxidos por parte de la placenta y el endotelio. El grado final del trastorno fisiopatológico es variable en cada mujer en función de la intensidad de los factores predisponentes. La enfermedad puede consistir en una disfunción mínima con manifestaciones clínicas leves, pero cuando las alteraciones fisiopatológicas son muy marcadas se produce finalmente lesión celular y muerte de las células endoteliales, con desestructuración de la pared vascular. Esto resulta en una exposición de la matriz extracelular subendotelial que acentúa aún más el estado de vasoespasmo e hipercoagulación generalizados, empeora la ya comprometida perfusión útero-placentaria y puede conducir a cuadros clínicos extremadamente graves. El carácter sistémico de estas alteraciones explica la alteración multiorgánica de la enfermedad, en la que la hipertensión es un signo característico pero una consecuencia más de los cambios fisiopatológicos de la preeclampsia.

La preeclampsia es, por tanto, una combinación de isquemia placentaria y factores predisponentes maternos. Alteraciones basales en la regulación o metabolismo de los factores descritos en esta revisión y otros aún no identificados podrán, seguramente, explicar por qué algunas mujeres son más susceptibles que otras a desarrollar la enfermedad. Sea cual sea el factor que lo predispone, el inicio de un desequilibrio potencia y conduce finalmente a los demás en el desarrollo de esta compleja enfermedad, en la que hiperactivación inmunitaria y estrés oxidativo interactúan junto con otros mecanismos para establecer un sistema de círculos viciosos que, hoy por hoy, seguimos sin poder interrumpir de otra forma que no sea eliminar el estímulo inicial, la placenta.

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