ARTÍCULOS ORIGINALES
Obstetricia
Parámetros predictores de complicaciones neonatales relacionadas con la diabetes gestacional
S. Manzanares
N. Blanco1
J. A. Castilla1
A. Cantón
J. A. Miranda
Departamento de Obstetricia y Ginecología
1 Departamento de Análisis Clínicos
Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Granada
Correspondencia:
Sebastián Manzanares Galán
Santa Mónica, 12, 1.º C
04720 Aguadulce (Almería)
E-mail: smanzanaresg@sego.es
Parameters predictive of neonatal complications related with gestational diabetes
Fecha de recepción: 8/10/98
Aceptado para publicación: 19/2/99
RESUMEN
Objetivo: Verificar la utilidad clínica del perfil glucémico e investigar si existen otros parámetros bioquímicos en sangre materna o líquido amniótico que sean predictores de complicaciones neonatales en pacientes con Diabetes Gestacional.
Sujetos y métodos: Se estudian 50 gestantes con Diabetes Gestacional. 12 de los fetos presentaron alguna complicación relacionada con la enfermedad, mientras que 38 nacieron sanos. Se comparan parámetros bioquímicos en sangre materna, líquido amniótico y sangre fetal en ambos grupos.
Resultados: El grupo de gestantes con complicaciones neonatales presentó valores superiores en el Perfil glucémico dos horas tras el de ayuno, hemoglobina glicosilada y Péptido C en líquido amniótico. Estas variables fueron incluidas en la función discriminante predictora de complicaciones neonatales.
Conclusiones: Las complicaciones neonatales encontradas se asociaron a Hiperinsulinismo fetal, y se correlacionaron bien con el nivel de Péptido C en líquido amniótico, el perfil glucémico diario y la hemoglobina glicosilada.
PALABRAS CLAVE
Complicaciones del embarazo; Diabetes Gestacional; Macrosomía fetal.
SUMMARY
Objective: Verify the clinical value of the glycemic profile and investigate any other biochemical parameters in mother´s blood or amniotic fluid that may be predictors of neonatal complications in gestational diabetic patients.
Subjects and methods: 50 gestational diabetic pregnant women are studied. 12 fetuses sufferd any of the diabetes related neonatal complications and the other 38 were born helathy. Maternal and fetal blood and amniotic fluid biochemical parameters are studied.
Results: The neonatal complications pregnant group had glycemic profile 2 hours after breakfast, glycated haemoglobin and mniotic fluid C-Peptide higher values. These parameters were included in the discriminant function predictive for neonatal complications.
Conclusions: The neoanatal complications observed were related to fetal hyperinsulinsm status and were correlated to amniotic fluid C-peptide and maternal daily glycemic profile and glycated haemoglobin values.
KEW WORDS:
Pregnancy complications; Diabetes Gestational; Fetal Macrosomía.
INTRODUCCIÓN
La mujer que padece Diabetes mellitus insulinodependiente (DMI) puede ver agravado el curso de su enfermedad como consecuencia de una gestación(1). Igualmente, el embarazo empeora su pronóstico perinatal. En el pasado la muerte fetal intraútero, el distress respiratorio del recién nacido y el trauma obstétrico relacionado con la macrosomía fetal eran los responsables de una elevada tasa de morbimortalidad perinatal(2,3).
La Diabetes Gestacional constituye una patología mucho más frecuente, pero de menor repercusión sobre el recién nacido. Estos neonatos tienen menos complicaciones y menos graves que los de las madres con DMI, destacando entre ellas la macrosomía, hipoglucemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, policitemia e hiperbilirrubinemia. Estas complicaciones se relacionan fundamentalmente con el hiperinsulinismo al que pueden verse sometidos los fetos durante el embarazo(4,5) y todas estarían en función, por tanto, del grado de control metabólico de la madre y de la edad gestacional(6). La universalización de las técnicas de screening y la administración de insulina a muchas de las pacientes con Diabetes Gestacional, hace que la tasa de complicaciones neonatales se acerque cada vez más a las de la población general.
El control metabólico de las pacientes con Diabetes Gestacional se basa, entre otros criterios, en la realización periódica de un perfil glucémico que incluye seis determinaciones de los niveles de glucemia en plasma venoso en 24 horas --antes y después de las tres principales comidas--. El objetivo de este estudio es verificar, por una parte, la utilidad del perfil glucémico para el control metabólico de estas pacientes y la predicción de complicaciones neonatales, y, por otra, la investigación de otros parámetros que aporten información fiable y puedan ser de utilidad en el manejo de esta patología.
MATERIAL Y MÉTODOS
Se realizó un estudio prospectivo, autorizado por el comité ético del Hospital, con 50 gestantes asistidas en el Departamento de Obstetricia y Ginecología del Hospital Universitario Virgen de las Nieves de Granada, diagnosticadas de Diabetes Gestacional según los criterios propuestos por O''Sullivan y Mahan(7) modificados por el National Diabetes Data Group (NDDG) y la American Diabetes Association (ADA)(8). Las pacientes aceptaron participar en el estudio y fueron clasificadas después del parto en dos grupos, uno formado por 12 de ellas que dieron a luz un recién nacido con al menos una complicación de las relacionadas con la Diabetes Gestacional (Grupo 1) y otro, constituido por 38, cuyos neonatos no presentaron ninguna complicación (Grupo 2).
A todas las gestantes se les realizó en el tercer trimestre del embarazo (entre las semanas 37 y 39 de gestación) una extracción de sangre para la determinación de glucemia basal, hemoglobina A1C, fructosamina, insulina y péptido C. Igualmente, y en el mismo día, se les realizó además un perfil glucémico compuesto por seis determinaciones de glucemia 30 minutos antes o 120 minutos después de cada una de las tres principales comidas. Se consideró un perfil glucémico elevado cuando al menos dos determinaciones fueron superiores a 95 mg/dl de glucemia preprandial y 120 mg/dl de glucemia postprandial(9). Al día siguiente se realizó una amniocentesis, obteniéndose 20 ml de líquido amniótico para la realización del perfil fosfolipídico, determinándose también en dicho fluido insulina y péptido C.
Tras el parto todos los recién nacidos fueron examinados por Pediatras de la Unidad de Neonatología del Hospital, y se determinó el peso fetal, índice de Apgar al minuto y cinco minutos del nacimiento y el cálculo de la edad gestacional según los criterios de Dubowitz(10). A todos los recién nacidos se les extrajo en el momento del parto sangre de cordón para la determinación de insulina y péptido C, y nuevamente a las cuatro horas de vida para determinación de glucemia, calcemia y hematocrito. Se consideró macrosomía un peso fetal superior a 4.000g, hipoglucemia neonatal un valor de glucemia < 35 mg/dl, hipocalcemia un valor de calcemia < 7 mg/dl y policitemia un valor hematocrito > 60%. Igualmente se analizó la presencia de distress respiratorio en base a criterios clínicos, bioquímicos y radiológicos.
El método estadístico incluyó comprobación de la normalidad de las variables mediante el test de Shapiro-Wilk y transformación matemática de aquellas variables que no seguían una distribución normal. Se compararon ambos grupos mediante el test de *2 para variables cualitativas, y mediante técnicas multivariantes para variables cuantitativas. Así, primero se calculó el estadístico T2 de Hotelling y en el caso de resultar significativo se compararon las variables responsables de dicha significación mediante el test de la t de student o el test de Welch. Por último, se realizó un análisis discriminante paso a paso con el método de Fisher para intentar determinar qué combinación lineal de variables (a la cual denominamos función discriminante) podía ayudarnos mejor a diferenciar el grupo de gestantes diabéticas que presentaron complicaciones neonatales relacionadas con la Diabetes Gestacional de las que dieron a luz recién nacidos normales.
RESULTADOS
El estudio de homogeneidad de los dos grupos de gestantes reveló que ambos tenían similar edad, paridad, peso, talla, ganancia ponderal en el embarazo e Indice de Masa Corporal (tabla 1).
Tabla 1 Variables descriptivas maternas en ambos grupos de pacientes | ||
| Variable materna | RN con n = 12 Media ± DE | RN n = 38 Media ± DE |
| Edad (años) | 32,08 ± 6,02 | 30,31 ± 5,99 |
| Peso prep. (Kg) | 66,60 ± 17,80 | 67,62 ± 16,93 |
| Talla (m) | 1,57 ± 0,04 | 1,57 ± 0,06 |
| Peso final (Kg) | 76,00 ± 15,75 | 76,30 ± 15,10 |
| Ganancia peso (Kg) | 9,40 ± 5,76 | 8,67 ± 5,66 |
| IMC (Kg/m2) | 26,87 ± 6,45 | 27,16 ±6,47 |
| E. G. Estudio (semanas) | 38,3± 1,40 | 39,4 ± 1,34 |
| E. G. Parto (semanas) | 39,3 ± 1,18 | 39,4 ± 1,27 |
En el grupo con complicaciones neonatales se utilizó con menor frecuencia la insulina, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa (tabla 2).
Tabla 2 Gestantes tratadas con dieta o dieta e insulina | ||
| Tratamiento de la madre | RN con complicaciones n = 12 n % | RN normales n = 38 n % |
| Dieta | 433 | 718,4 |
| Dieta + insulina | 866 | 3181,5 |
| x2 = 0,47 p ns. | ||
Los parámetros bioquímicos estudiados en sangre materna de las gestantes diabéticas fueron significativamente diferentes en el grupo de madres que dieron a luz recién nacidos con alguna complicación de las relacionadas con la Diabetes Gestacional. Estas presentaron valores superiores en el perfil glucémico (glucemia basal, tras el desayuno y tras el almuerzo) y de hemoglobina glicosilada (tabla 3).
Tabla 3 Parámetros bioquímicos en sangre materna | ||
| Variable sangre materna | RN con complicaciones n = 12 Media ± DE | RN normales n = 38 Media ± DE |
| Glucemia basal* (mg/dl) | 82,16 ± 11,65 | 72,84 ± 18,63 |
| Glucemia 2* (mg/dl) | 111,5 ± 10,33 | 95,39 ± 24,00 |
| Glucemia 3 (mg/dl) | 88,08 ± 11,16 | 86,68 ± 18,38 |
| Glucemia 4* (mg/dl) | 99,41 ± 15,67 | 89,21 ± 14,95 |
| Glucemia 5 (mg/dl) | 93,25 ± 20,23 | 91,78 ± 12,78 |
| Glucemia 6 (mg/dl) | 101,58 ± 13,78 | 103,97 ± 17,78 |
| HbA1c (%)* | 4,21 ± 0,54 | 3,98 ± 0,29 |
| Insulina (µU.I./ml) | 21,95 ± 12,42 | 19,45 ± 11,24 |
| Péptido C (ng/ml) | 2,67 ± 1,53 | 2,51 ± 1,90 |
| Fructosamina (mmol/l) | 1,94 ± 3,15 | 1,88 ± 0,30 |
Diferencias similares se encontraron en los parámetros estudiados en líquido amniótico de estas gestantes diabéticas, en el que las madres cuyos recién nacidos presentaron alguna complicación presentaron valores superiores de Péptido C en dicho fluido (tabla 4).
Tabla 4 Insulina y péptido C en líquido amniótico | ||
| Variable líquido amniótico | RN con complicaciones n = 12 Media ± DE | RN normales n = 38 Media ± DE |
| Insulina (µU.I./ml) | 3,69 ± 0,88 | 3,70 ± 1,04 |
| Péptido C* (ng/ml) | 1,64 ± 0,67 | 1,12 ± 0,85 |
Sin embargo dicha diferencia no pudo demostrarse con los mismos parámetros pero en sangre de cordón obtenida tras el nacimiento (tabla 5).
Tabla 5 Insulina y péptido C en sangre de cordón | ||
| Variable sangre de cordón | RN con complicaciones n = 12 Media ± DE | RN normales n = 38 Media ± DE |
| Insulina (µU.I./ml) | 14,71 ± 13,84 | 13,16± 11,80 |
| Péptido C* (ng/ml) | 1,34 ± 1,21 | 1,32 ± 0,38 |
El análisis discriminante realizado con el fin de determinar la función que mejor diferenciaba aquellas gestantes con recién nacidos con y sin complicaciones neonatales incluyó, por este orden, a los valores de Péptido C en líquido amniótico, Glucemia dos horas tras el desayuno y hemoglobina glicosilada.Dicha función mostró una sensibilidad del 82,9%, una especificidad del 55,5%, un valor predictivo positivo del 89,4% y un valor predictivo negativo del 41,6%. El porcentaje de correctos clasificados para esta función discriminante es del 89,4% para recién nacidos normales y del 41,66% para los recién nacidos con alguna complicación relacionada con la Diabetes Gestacional (tablas 6 y 7).
Tabla 6 Función de clasificación de gestantes con RN con y sin complicaciones neonatales | ||
| Variable | Complicaciones | Normales |
| PC LA | --6,475 | --9,476 |
| Glucemia « | 0,225 | 0,196 |
| HbA1c | 31,289 | 29,882 |
| Constante | --79,396 | --69,260 |
Tabla 7 Variables incluidas en el modelo discriminante | |||||
| Paso | Variable | F exp para entrar | Lambda | F aprox. | GL |
| 1 | PC LA | 6,73 | 0,867 | 6,73 | 1,48 |
| 2 | Glucemia 2 | 5,08 | 0,822 | 5,08 | 1,47 |
| 3 | HbA1c | 4,07 | 0,783 | 4,07 | 1,46 |
DISCUSIÓN
El aumento en el número de embarazadas con DG derivado de la generalización de las pruebas de screening y la mejora de los resultados obstétricos y neonatales que se sigue de un control más riguroso de estas pacientes, ha despertado en los últimos años el interés de obstetras y endocrinólogos por esta entidad.
En la Diabetes Gestacional, como sucede siempre en obstetricia, existen dos pacientes diferenciados, madre y feto. La morbilidad materna en la Diabetes Gestacional es muy reducida, por lo que el principal objetivo en su manejo clínico es evitar la afectación fetal. Así, la atención debe centrarse no sólo en que la madre tenga unas cifras de glucemia aceptables, sino que su control sea tan estricto como para no producir ninguna alteración en el metabolismo fetal(11-14).
Las cifras de glucemia materna valoran el estado metabólico de la madre, pero no la función placentaria ni la respuesta fetal a la alteración metabólica que se produce en su compartimento, por lo que debe tenerse en cuenta la posibilidad de que no siempre que se considere bien compensada a la madre, el feto lo estará en la misma medida(11).
Tres de las seis determinaciones de glucemia realizadas a lo largo del día fueron significativamente superiores en el grupo de gestantes diabéticas cuyos recién nacidos presentaron complicaciones relacionadas con la Diabetes Gestacional: la glucemia en situación basal, dos horas después del desayuno y dos horas después del almuerzo.
Cuando se realizó el análisis discriminante buscando aquellos parámetros que mejor predecían la aparición de complicaciones neonatales relacionadas con la DG, el valor de glucemia en la madre dos horas tras el desayuno fue incluido en el modelo junto al valor de hemoglobina glicosilada y a los niveles de péptido C en líquido amniótico.
Jovanovic y Peterson en 1980 demostraron, para las diabéticas pregestacionales, que el valor de glucemia media medida a lo largo del día durante el tercer trimestre estaba relacionado con la aparición de complicaciones(15). En este trabajo no se ha encontrado esa relación para la glucemia media y sí para un valor concreto dentro del perfil glucémico.
Este valor predictor de la cifra de glucemia dos horas tras el desayuno confirma el criterio de que durante el embarazo de la mujer con DG la intolerancia hidrocarbonada se pone de manifiesto en situaciones de sobrecarga más que en situación basal(16). El hecho de que sea concretamente la sobrecarga del desayuno la que muestra esta propiedad, probablemente está relacionado con ser éste el momento del día en el que la actividad de la insulina exógena administrada es menor, ya que a la mayoría de las gestantes se le administró insulina de acción intermedia media hora antes del desayuno.
Aunque ya ha sido puesto de manifiesto el escaso o nulo valor que tiene la determinación de hemoglobina A1C en términos absolutos para el control de la Diabetes Gestacional(17), los resultados obtenidos en este estudio sugieren que, aun estando su valor dentro los límites normales(18) podría aportar alguna información adicional. De esta forma, las madres de los recién nacidos que tuvieron alguna complicación neonatal relacionada con la Diabetes Gestacional, tuvieron un valor significativamente superior de HbA1C. Además el valor de HbA1C fue incluido en la función discriminante que buscaba aquellos parámetros capaces de pronosticar la aparición de complicaciones neonatales relacionadas con la Diabetes Gestacional.
Hoffman en 1990(19) encontró que la función discriminante que mejor separaba aquellos fetos con hiperinsulinismo de los que no lo tienen, está formada por el valor de glucemia después de una sobrecarga, el valor de insulina en líquido amniótico y la cifra de fructosamina en suero. Nuestros resultados referidos a la aparición de complicaciones neonatales incluyeron en la función discriminante la cifra de hemoglobina glicosilada en lugar de la fructosamina. La tasa de fructosamina en sangre materna de diabéticas gestacionales presenta en este estudio un solapamiento excesivo entre los grupos de gestantes analizados y no es útil por tanto para pronosticar que fetos presentarán complicaciones relacionadas con la diabetes al nacer.
Los niveles de péptido C en líquido amniótico, que es aportado en cantidad equimolecular a la insulina, se han relacionado por algunos autores con el grado de crecimiento fetal. Así, Lin et al. en 1981(3) encontraron que los fetos macrosomas hijos de madres no diabéticas tienen también niveles elevados de péptido C en líquido amniótico. Sosenko et al. en 1979(20) hallaron una correlación entre las cifras de péptido C en líquido amniótico y la incidencia de macrosomía, hipoglucemia neonatal y aún más cuando ambas aparecían conjuntamente. Heding et al. en 1982(21) y Díez et al. en 1988(17) encontraron igualmente una correlación significativa entre los valores de péptido C en líquido amniótico y el peso fetal.
Los valores de péptido C en líquido amniótico fueron en este estudio significativamente superiores en el grupo que presentó complicaciones relacionadas con la Diabetes Gestacional. No se observaron diferencias significativas en los niveles de insulina entre estos dos grupos. Heding et al. 1982(21) y Díez et al. en 1988(17), utilizando criterios de morbilidad similares, encontraron estas mismas diferencias.
Varios investigadores(22,23) han encontrado que niveles elevados de insulina y péptido C en líquido amniótico se asocian con un incremento en la morbilidad y macrosomía fetal, argumentando, por ello, que son buenos indicadores del estado fetal en una embarazada diabética(24), aunque algunos autores discrepan de esta afirmación(25). Para Weiss et al.(26) estas determinaciones en líquido amniótico pueden usarse para valorar la situación metabólica del feto desde la semana 26 de gestación, para el ajuste del tratamiento insulínico a la madre.
Dichos autores(26) recomiendan que la determinación de insulina en líquido amniótico, para diagnosticar aquellos casos de compromiso fetal, debe realizarse entre las semanas 28 y 32. Para ellos, los valores de glucemia materna no son suficientes y la morbilidad fetal relacionada con la diabetes debe esperarse en aquellas gestantes con valores de insulina en líquido amniótico elevados aun con un buen control metabólico. Por ello sería aconsejable adelantarse en estos casos al momento del nacimiento.
En nuestro estudio el valor de péptido C en líquido amniótico fue incluido como la variable de más peso en la función discriminante que intenta predecir que gestantes diabéticas presentarán complicaciones neonatales relacionadas con este trastorno metabólico, lo cual confirma que estas complicaciones están estrechamente relacionadas con la aparición de un hiperinsulinismo en el feto.
No obstante, a pesar de ser el Péptido C en líquido amniótico el mejor predictor de posibles complicaciones neonatales, la información que proporciona el perfil glucémico y la Hemoglobina glicosilada es suficiente como para no realizar una amniocentesis en la mayoría de los casos(27).
BIBLIOGRAFIA
01 Gilbert JAL, Dunlop DM. Diabetic fertility, maternal mortality and fetal loss rate. Br Med J 1949;1:48-51.
02 Pettit DJ, Knowler WC, Baird HR. Obesity in offspring of diabetic Pima Indians women despite normal birth-weight. Diabetes Care 1987;10:76-80.
03 Gabbe SG. Gestational diabetes mellitus. N Engl J Med 1986; 315:1025-6.
04 Sosenko IR, Kitzmiller JL, Loo SW, Blix P, Rubenstein AH, Gannay KH. The infant of diabetic mother. Correlation of increased cord C-peptide levels with macrosomía and hipoglycemia. New Engl J Med 1979;301:859-62.
05 Lin C, River P, Moawad AH. Prenatal assessment of fetal outcome by amniotic fluid C-peptide levels in pregnant diabetic women. Am J Obstet Gynecol 1981;141:671-6.
06 Summary and Recommendations of the Third International Workshop-Conference on Gestational Diabetes Mellitus. Diabetes 1990;40 Supl 2:197-201.
07 O''Sullivan JB, Mahan CM. Criteria for the oral glucose tolerance test in pregnancy. Diabetes 1964;13:278-85.
08 National Diabetes Data Group. Clasification and diagnosis of diabetes mellitus and other categories of glucose intolerance. Diabetes 1979;28:1039-57.
09 Miranda JA, Rueda JA, Herruzo A, Esteva G, Delgado J, Carmona MA. Tratamiento con insulina de la diabetes gestacional. Acta Gin 1990;47:187-91.
10 Dubowitz LM, Dubowitz V, Goldberg C. Clinical Assessment of gestational age in the newborn. J Peditr 1970;77:1-10.
11 Cabero L, Cerqueira MJ. Control obstétrico de la gestante diabética. Ponencia del XIV Congreso Nacional de Medicina Perinatal. Santander, 7-8 diciembre 1993.
12 Pedersen J. Weight and length at birth of infants of diabetic mothers. Acta Endocrinol 1954;16:330-42.
13 Freinkel N. The Banting lecture 1980: of pregnancy and progeny. Diabetes 1980;29:1023-35.
14 Catalano PM, Roman NM, Tyzbir ED, Merritt AO, Driscoll P, Amini SB. Weight gain in women with gestational diabetes. Obstet Gynecol 1993;81:523-8.
15 Jovanovic L, Peterson CM. Management of the pregnant insulin dependent diabetic. Diabetes Care 1980;3:63-7.
16 Miranda JA, Mozas J, Cantón A, Herruzo AJ. Diagnóstico de la diabetes gestacional. Métodos de screening. Rev Iber Fertil 1994;11:529-37.
17 Díez JJ, Pallardo LF, Grande C. Hemoglobina glicosilada, fructosamina sanguínea y péptido C en el líquido amniótico de gestantes diabéticas. Relación con el peso fetal. Med Clin (Barc) 1988;90:484-9.
18 O''Shaughnessy R, Russ J, Zuspan FP. Glycosilated hemoglobin and diabetes mellitus in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1979;135:783-90.
19 Hofmann HM. Fructosamine in relation to maternofetal glucose and insulin homeostasis in gestacional diabetes. Arch Gynecol Obstet 1990;247:173-85.
20 Sosenko IR, Kitzmiller JL, Loo SW, Blix P, Rubenstein AH, Gabbay KH. The infant of diabetic mother. Correlation of increased cord C-peptide levels with macrosomia and hipoglycemia. New Engl J Med 1979;301:859-62.
21 Heding LG, Persson B, Stangenberg H. ß-cell function in newborn infants of diabetic mothers. Diabetología 1980;19:427-32.
22 Falluca F, Gargiulu P, Troili F. Amniotic fluid insulin, C-peptide concentrations and fetal morbidity in infnats of diabetic mothers. Am J Obstet Gynecol 1985;153:534-40.
23 Lin CC, River J, River P, Blix PM, Moawad AH. Good diabetic control early in pregnancy and favorable fetal outcome. Obstet Gynecol 1986;67:51-6.
24 Newman RL, Tutera F, Tutera G. The glucose-insulin ratio in amniotic fluid. Obstet Gynecol 1976:47:559-601.
25 Karlsson K, Kjellmer I. The outcome of diabetic pregnancies in relation to the mother''s blood sugar levels. Am J Obstet Gynecol 1972;112:213-7.
26 Weiss PA, Lichtenegger W, Winter R, Purstner P. Insulin levels in amniotic fluid. Management of pregnancy in diabetes. Obstet Gynecol 1978;51:393-8.
27 Grande C, Díez JJ, De la Morena ML, Ezquieta B, Luna R, Pallardo LF. Evolución de parámetros de glucación proteica a lo largo de la gestación en pacientes diabéticas. Endocrinol (Barc.) 1989;36:322-36.