Comparar las modificaciones de las concentraciones plasmáticas de la molécula de adhesión celular vascular 1 en menopáusicas tratadas con estradiol por vía oral o transdérmica después de 3 meses de uso.
Materiales y métodosSe realizó una investigación con una muestra de 70 pacientes menopáusicas que asistieron a la consulta de Medicina Interna, Endocrinología y Menopausia del Hospital Central «Dr. Urquinaona». Se asignó a 35 pacientes tratamiento con estradiol por vía oral (grupo A) y a 35 pacientes tratamiento con estradiol transdérmico (grupo B). Se evaluaron las concentraciones plasmáticas de la molécula de adhesión celular vascular 1 antes y después de 3 meses de tratamiento.
ResultadosNo se encontraron diferencias estadísticamente significativas en las características generales entre los 2 grupos antes del tratamiento (p=ns). Las concentraciones plasmáticas la molécula de adhesión celular vascular 1 demostraron una reducción después de 3 meses de tratamiento en ambos grupos (grupo A: 442,6±47,9ng/ml al inicio comparado con 386,8±40,3ng/ml después del tratamiento y grupo B: 405,0±42,8ng/ml después del tratamiento comparado con el valor promedio inicial de 445,1±59,9ng/ml; p<0,05).
ConclusiónEl uso de estradiol transdérmico puede ser una alternativa eficaz al uso de estradiol por vía oral después de 3 meses de uso, debido a que ambos tratamientos producen disminuciones en las concentraciones plasmáticas la molécula de adhesión celular vascular 1.
To compare modifications of plasma concentrations of vascular cellular adhesion molecule-1 in postmenopausal women treated with oral or transdermal estradiol after 3 months of use.
Materials and methodsThis study included 70 postmenopausal women attending the Internal Medicine, Endocrinology and Menopause Departments at the “Dr. Urquinaona” Central Hospital. Thirty-five patients were treated with oral estradiol (group A) and 35 patients with transdermal estradiol (group B). Plasma concentrations of vascular cellular adhesion molecule-1 were measured before and after 3 months of treatment.
ResultsThere were no statically significant differences in general characteristics between the two treatment groups (p=ns). In both groups, plasma concentrations of vascular cell adhesion molecule-1 were reduced after 3 months of treatment (group A: 442.6±47.9ng/mL before treatment versus 386.8±40.3ng/mL after treatment, and group B: 405.0±42.8ng/mL after treatment versus an initial mean value of 445.1±59.9ng/mL; P<.05)
ConclusionTransdermal estradiol could be an effective alternative to oral estradiol after 3 months of use, since both treatments decreased plasma concentrations of vascular cell adhesion molecule-1.
Se considera que la alteración de la función endotelial desempeña un papel central en la patogénesis de las enfermedades cardiovasculares como paso inicial en el proceso de aterosclerosis. El endotelio está involucrado en numerosas funciones fisiológicas, como regulación del tono y la permeabilidad vascular, el mantenimiento del equilibrio coagulación-fibrinólisis y la proliferación de las células vasculares lisas. El endotelio vascular produce mediadores reguladores paracrinos, entre los que se encuentran el óxido nítrico, la endotelina-1 y una variedad de moléculas de adhesión vascular1.
La molécula de adhesión celular vascular-1 (VCAM-1) media la adhesión y la migración de los leucocitos en la íntima arterial2. Se ha demostrado que las concentraciones circulantes se asocian a la extensión de la aterosclerosis y la aparición de eventos coronarios1,3. Estudios recientes han demostrado que la administración por vía oral de estrógenos disminuye las concentraciones de las moléculas de adhesión celular4-7.
La incidencia de la enfermedad cardiaca coronaria es menor en las mujeres premenopáusicas que en los hombres de la misma edad y esta crece en forma constante después de la menopausia. Varios estudios prospectivos han indicado que la terapia de reemplazo hormonal puede disminuir el riesgo8. Esta asociación puede ser parcialmente mediada a través de los cambios en los lípidos plasmáticos, los factores de coagulación y la fibrinólisis, efectos vasomotores y antioxidantes4,7. El efecto cardioprotector de los estrógenos también puede deberse a los cambios favorables en la función endotelial. Los estrógenos afectan a la biodisponibilidad de óxido nítrico derivado del endotelio y, por lo tanto, incrementar la vasodilatación dependiente del endotelio9.
La ruta de administración es una variable importante que afecta al tipo y la magnitud de los cambios inducidos en el metabolismo. El estradiol transdérmico aporta la dosis suficiente de estrógenos homogéneos a todos los órganos y sistemas. Este efecto del primer paso metabólico en el hígado se ha considerado como un factor clave en esos cambios, debido a que la concentración de estrógenos que llega al hepatocito a través de la vena porta excede la dosis que llega por otras vías de administración10,11. Una observación frecuente es que, mientras el estradiol transdérmico tiene menos efectos en las concentraciones plasmáticas de colesterol, lipoproteínas de alta densidad y lipoproteínas de baja densidad, no incrementa —e incluso reduce— las de triglicéridos. No existe acuerdo en relación con estos cambios; sin embargo, el rango de efectos inducidos por este tipo de tratamiento es mucho menor al descrito por el tratamiento hormonal sustitutivo oral10. Los datos que evalúan los efectos de los estrógenos transdérmicos sobre las concentraciones de la VCAM-1 vascular son escasos11.
El objetivo de la investigación fue comparar las modificaciones de las concentraciones de la VCAM-1 en menopáusicas tratadas con estradiol por vía oral o transdérmico después de 3 meses de uso.
Materiales y métodosLa investigación se realizó en las consultas de Medicina Interna, Endocrinología y Menopausia del Hospital Central «Dr. Urquinaona». Se seleccionó a pacientes menopáusicas a las que se asignó de forma aleatorizada a 2 grupos: a las del grupo A se administró 1mg de estradiol diario por vía oral y a las del grupo B se indicó la colocación de un parche transdérmico de 30mg de estradiol, que se cambió cada 3 días y se colocó en la parte inferior de la pared abdominal. Los números para la asignación a cada grupo de tratamiento se generaron con la ayuda de tablas de números al azar. Se utilizó un sistema de sobres sellados que contenían la ubicación en los grupos de tratamiento. Los sobres se abrieron en el momento de iniciar el tratamiento hormonal. El Comité de Ética e Investigación del hospital aprobó la investigación.
Se incluyó a mujeres con menopausia natural con, por lo menos, un año de evolución, con concentraciones de hormona foliculoestimulante (FSH) superiores a 35 UI/l y estradiol menor de 30pg/ml. Se excluyó a todas las mujeres con antecedentes familiares o personales de alergia al estradiol oral o transdérmico, que utilizaran cualquier medicamento que alterase la coagulación, la fibrinólisis y el metabolismo lipídico u óseo. Ninguna de las menopáusicas debía tener historia familiar o personal de alteraciones lipídicas o glucémicas.
Antes del inicio del estudio, se obtuvo el consentimiento por escrito de todas las mujeres. Después se les realizaron determinaciones de las concentraciones de FSH y estradiol sérico para confirmar el estado menopáusico. Las concentraciones séricas de VCAM-1 se determinaron antes de iniciar el tratamiento y después de 3 meses del uso de estradiol por vía oral o estradiol transdérmico.
Después de un ayuno de 12h, se tomó una muestra (10ml) de la vena antecubital con las mujeres en posición sentada antes de las 9 de la mañana. Las muestras de suero se colocaron en tubos siliconados con 1ml de citrato trisódico al 3,2% y, posteriormente, se centrifugaron a 4.000rpm por 30min y almacenaron en tubos de plásticos a –50°C antes del ensayo. Las concentraciones circulantes de la VCAM-1 se midieron utilizando una prueba de ELISA comercial (R&D Systems, Reino Unido). La sensibilidad de la prueba para la determinación fue de 2ng/ml con coeficientes de variación intra e interensayos del 5 y el 10%, respectivamente.
Los valores se expresaron como valores absolutos y relativos. Los datos se presentan en tablas. Se utilizó la prueba de la t de Student para muestras no relacionadas para comparar las diferencias en las concentraciones plasmáticas de la VCAM-1 entre los grupos y la t de Student para muestras relacionadas para establecer las diferencias en las concentraciones antes y después en cada uno de los grupos de tratamiento. Se consideró p<0,05 como estadísticamente significativo.
ResultadosUn total de 70 menopáusicas cumplieron los criterios de inclusión y se las eligió para el estudio. Se asignó a 35 pacientes menopáusicas a tratamiento con estradiol por vía oral (grupo A) y a 35 pacientes tratamiento con estradiol transdérmico (grupo B). En la tabla 1 se muestran las características generales. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los 2 grupos de tratamiento en relación con la edad, las edad al momento de la menopausia, la presión arterial sistólica y diastólica, y las concentraciones de FSH y estradiol (p>0,05).
Características generales de las pacientes en ambos grupos
| Promedio±desviación estándar | Grupo AEstradiol por vía oral(n=35) | Grupo BEstradiol transdérmico(n=35) | p |
|---|---|---|---|
| Edad, años | 52,5±0,9 | 52,6±1,1 | ns |
| Edad al momento de la menopausia, años | 50,1±1,3 | 49,5±1,1 | ns |
| Índice de masa corporal, kg/m2 | 29,1±1,6 | 28,7±1,7 | ns |
| Presión arterial sistólica, mmHg | 128,9±10,7 | 126,6±12,6 | ns |
| Presión arterial diastólica, mmHg | 88,0±9,3 | 86,7±8,6 | ns |
| FSH, mUI/l | 80,1±20,9 | 82,7±24,2 | ns |
| Estradiol, pg/ml | 22,1±3,8 | 22,5±4,1 | ns |
En la tabla 2 se muestran las concentraciones promedio de VCAM-1 antes y después del tratamiento. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en las concentraciones entre ambos grupos antes del tratamiento (p>0,05). Las concentraciones de la VCAM-1 demostraron una reducción después de 3 meses de tratamiento en ambos grupos (p<0,05). Las pacientes menopáusicas tratadas con estradiol por vía oral presentaron una disminución estadísticamente significativa (mayor al 11%) de las concentraciones luego de 3 meses de tratamiento al compararlas con los valores promedios iniciales (442,6±47,9ng/ml al inicio comparado con 386,8±40,3ng/ml después del tratamiento; p<0,05). En el grupo B, también se encontró una disminución significativa (cercana al 9%) de las concentraciones de la VCAM-1 después de 3 meses de tratamiento con estradiol transdérmico (405,0±42,8ng/ml comparado con el valor promedio inicial de 445,1±59,9ng/ml; p<0,05).
Concentraciones de la molécula de adhesión celular vascular-1 antes y después del tratamiento
En la presente investigación, se observó que tanto el estradiol oral como el estradiol transdérmico producen disminución de VCAM-1, un marcador sérico de activación y lesión vascular. Es bien conocido que la disminución de la liberación de VCAM-1 determina la reducción en la fijación de monocitos a la pared de los vasos y esto puede ser un efecto protector contra la aterosclerosis. La terapia de reemplazo hormonal también se ha asociado con reducción de otras moléculas de adhesión celular12 y la mejoría del flujo braquial dependiente de la función endotelial en menopaúsicas sanas13.
La fase temprana de la aterosclerosis involucra la reunión de células inflamatorias de la circulación y de su migración transendotelial. El proceso inicial es mediado en forma predominante por las moléculas de adhesión celular, expresadas por el endotelio vascular, y también sobre los leucocitos circulantes. La VCAM-1 está involucrada en la inducción de la firme adhesión de las células inflamatorias a la superficie vascular14. Las formas solubles de estas moléculas han sido identificadas en la circulación, pero su origen aún no es bien comprendido. Esta molécula se ha detectado en suero usando las mismas pruebas con anticuerpos monoclonales utilizados para demostrar la presencia en el sobrenadante en cultivos de células activadas2,15. Se ha reportado concentraciones elevadas de VCAM-1 en pacientes con enfermedad cardiaca coronaria, dislipidemia y alteraciones inflamatorias crónicas comparados con sujetos sanos15,16. Los tratamientos cardioprotectores, como las estatinas y los inhibidores de la enzima conversiva de angiotensina, se han asociado a una disminución en las concentraciones de las moléculas de adhesión celular17,18. Además, la disminución de las concentraciones de estas moléculas es consistente con la disminución de la activación/lesión de las células endoteliales. Los hallazgos de esta investigación indican un posible efecto benéfico de la terapia de reemplazo hormonal, tanto oral como transdérmico, sobre el endotelio en las mujeres menopáusicas.
Múltiples estudios in vitro e in vivo indican que los estrógenos modulan la expresión celular inducida por citocinas del VCAM-1 en una forma dependiente de las citocinas19. Sin embargo, el papel preciso de los estrógenos en la modulación de la expresión de la VCAM-1 en humanos no es completamente comprendido. Investigaciones sobre los efectos a largo plazo de la terapia de reemplazo hormonal en menopaúsicas han revelado una asociación entre la administración exógena de estrógenos y la disminución de las concentraciones de las moléculas de adhesión celular, incluyendo la VCAM-16,20. El gen de transcripción de las moléculas de adhesión celular es regulado por el factor de transcripción nuclear, el cual es activado por las citocinas21. Sustancias como el óxido nítrico pueden evitar la activación del factor a través de las lipoproteínas de baja densidad oxidadas o citocinas, y además evitar o atenuar la transcripción y expresión de las moléculas22.
En la menopausia temprana, la terapia de reemplazo hormonal reduce las concentraciones de moléculas de adhesión celular soluble12. Estudios clínicos controlados han demostrado una disminución significativa en las concentraciones de VCAM-1 después de un corto periodo de administración de estrógenos por vía oral en menopaúsicas6. En un estudio en mujeres con enfermedad cardiaca coronaria, las concentraciones más altas de VCAM-1 se observaron en las menopaúsicas que no utilizaron terapia de reemplazo hormonal comparado con las premenopáusicas y menopaúsicas que utilizaban estrógenos por vía oral5. Zanger et al.20 demostraron que los estrógenos+progestinas disminuyeron las concentraciones de VCAM-1 después de un mes de tratamiento comparado con el placebo. Sbarouni et al.23 reportaron que la combinación de estrógenos y progestinas no produjo disminución en las concentraciones de VCAM-1 después de 2 meses de tratamiento. Chou et al.24 demostraron que ni los estrógenos ni los estrógenos más progestinas disminuyeron las concentraciones de VCAM-1 luego de 21 días de tratamiento.
Con respecto a la vía de administración de los estrógenos, estudios clínicos han demostrado efectos favorables del 17-beta-estradiol transdérmico sobre las concentraciones de VCAM-1 luego de un mes de tratamiento4,11. Sin embargo, ese estudio careció de grupo control y la comparación entre el tratamiento oral y el transdérmico sobre las concentraciones de VCAM-1 no fue establecida. Otro estudio al azar demostró que el 17-beta-estradiol más progesterona por vía oral, y no el estrógeno transdérmico, disminuyó los valores promedios de las moléculas de adhesión celular luego de 6 meses de tratamiento comparado con el placebo7. Los hallazgos de la presente investigación demuestran que tanto el estradiol por vía oral, como el transdérmico, producen disminución significativa en las concentraciones de VCAM-1 luego de 3 meses de tratamiento.
Los posibles efectos benéficos de los hallazgos de esta investigación deben ser tomados con cuidado, ya que aunque la terapia de reemplazo hormonal puede reducir la activación y la lesión vascular (mediadas por las moléculas de adhesión celular) en las menopaúsicas tratadas, existen otros mecanismos por los cuales la terapia afecta en forma negativa al endotelio vascular. Estos efectos negativos pueden ser mediados por los receptores de estrógenos en las arterias coronarias ateroscleróticas, alterando la función endotelial en el vaso25. Una reducción en los marcadores de lesión endotelial (como lo es la VCAM-1) podría manifestarse como una mejoría en la función endotelial en las menopaúsicas sanas, pero no en las mujeres con enfermedad cardiaca coronaria.
ConclusiónSe concluye que el uso de estradiol transdérmico puede ser una alternativa eficaz al uso de estradiol por vía oral después de 3 meses de uso, debido a que ambos compuestos producen disminución significativa de las concentraciones de la VCAM- 1.
Responsabilidades éticasDerecho a la privacidad y consentimiento informadoLos autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.
Confidencialidad de los datosLos autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.
Protección de personas y animalesLos autores declaran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación humana responsable y de acuerdo con la Asociación Médica Mundial y la Declaración de Helsinki.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.