CASOS CLÍNICOS
Niveles materno-fetales de isotretinoína y sus metabolitos en mujer con acné noduloquístico crónico severo
Maternal-fetal levels of isotretinoin and its metabolites in a woman with severe chronic nodulocystic acne
L. C. Tejerizo
A. I. Teijelo
M. M. Sánchez
R. M. García
J. Moro
J. A. Pérez
J. M. Benavente
F. Corredera
Servicio de Obstetricia y Ginecología
Hospital «Virgen de la Vega»
Salamanca
Correspondencia:
Dr. Tejerizo López
Varillas, 16-18, 1.º C
37001 Salamanca
Fecha de recepción: 9/2/99
Aceptado para publicación: 22/4/99
Tejerizo LC, Teijelo AI, Sánchez MM, García RM, Moro J, Pérez JA, et al. Niveles materno-fetales de isotretinoína y sus metabolitos en mujer con acné noduloquístico crónico severo. Prog Obstet Ginecol 1999;42:579-584.
INTRODUCCIÓN
El acné noduloquístico crónico severo, o acné noduloquístico grave, es la forma grave del acné en la que los elementos noduloquísticos constituidos alrededor de los comedones foliculares se relacionan entre sí formando en el seno de la dermis «abundantes túneles», comparados a las madrigueras de los conejos, que se abren a la superficie cutánea por múltiples orificios, generalmente pigmentados(1-3). Cuando se reabsorben dejan extensas cicatrices, con frecuencia queloideas. Afecta más a varones que a hembras, y se localiza en mayor grado en el tronco que en la cara, que no suele estar muy afectada(2-4). Se localiza, también, en espalda, hombros, glúteos y brazos.
La remisión espontánea se demora mucho tiempo. Este tipo de acné se observa, a veces, en casos raros, en el genotipo XYY (varones altos con retraso mental ligero y comportamiento agresivo) o en el síndrome de ovarios poliquísticos(3).
A veces, sobre todo en varones jóvenes de 13 a 17 años, evoluciona a «acné fulminans», considerado éste como acné agudo febril ulcerativo con supuración concominante (sustancia de tipo gelatinoso)(2,3). Este cuadro de «acné fulminans» se acompaña de malestar, fatiga, fiebre, artralgias, leucocitosis y aumento de la velocidad de sedimentación globular(3).
Las lesiones del acné son resultado de la interacción compleja entre hormonas (andrógenos) y bacterias (Propionibacterium acnes) en las unidades pilosebáceas de los individuos con antecedentes genéticos apropiados(3,5-7). Los andrógenos, cuya calidad y cantidad son normales, estimulan a que las glándulas sebáceas produzcan mayores cantidades de sebo, al tiempo que las bacterias que contienen lipasa transforman al lípido en ácidos grasos(3,7).
El tratamiento específico es con isotretinoína.
Presentamos el caso de una mujer con acné noduloquístico grave que quedó embarazada estando en tratamiento con isotretinoína. Se decidió la paciente por interrupción voluntaria de la gestación, pero abortó espontáneamente a la 17 semana, detectándose en el feto una espina bífida con mielomeningocele. Se determinaron niveles de isotretinoína y metabolitos en la madre, en tejido placentario y en muestras de hígado, riñón, corazón y cerebro fetales.
DESCRIPCIÓN DEL CASO
Paciente que a los 22 años es diagnosticada de acné noduloquístico crónico severo. Comienza con tratamiento con isotretinoína a la dosis de 30 mg/día, tratamiento simultaneado con anticoncepción oral, dado que la paciente mantiene relaciones sexuales estables. Siguió el tratamiento durante un total de 18 semanas, continuando la contracepción hormonal una vez suspendió el tratamiento con isotretinoína.
Al poco tiempo de cumplir 23 años acudió de nuevo a consultar por presentar un nuevo brote de su proceso dermatológico, iniciándose de nuevo tratamiento con isotretinoína a la misma dosis de 30 mg/día, pero dándose la circunstancia de que la paciente, sin advertirlo, había cesado en su terapia anticonceptiva, conociendo los peligros que entrañaba la terapia con isotretinoína sin protección contraceptiva.
Acude a consultar de policlínicas con amenorrea de 16 semanas, confirmándose una gestación por ecografía. Solicita interrupción médica de su gestación, acogiéndose al supuesto legal de grave perjuicio para la salud fetal. Mientras se tramitan las gestiones para ser remitida a un centro hospitalario autorizado, la paciente aborta espontáneamente a la 17 semana, obteniéndose un feto hembra de 260 g de peso. Se realizó legrado complemetario.
Se realizaron controles maternos y fetales para determinar niveles de retinoides, efectuándose un solo control sanguíneo a la madre. Se efectúo control de tejido placentario, así como muestras de hígado, riñón, corazón y cerebro fetales. Las determinaciones se realizaron mediante cromatografía líquida de alta sensibilidad(8).
El examen anatomopatológico del feto reflejó la existencia de espina bífida con mielomeningocele, con dotación cromosómica normal 46XX. No se detectaron otras anomalías de la unidad fetoplacentaria.
La dosificación tisular de retinoides puso de manifiesto que existe un paso transplacentario importante de isotretinoína, con acumulación del producto y/o sus metabolitos (4-oxo-isotretinoína, tretinoína), sobre todo en el hígado, el riñón y el corazón fetales (tabla 1).
Tabla 1 Niveles plasmátcos y tisulares fetales de isotretinoína y sus metabolitos (4-oxo-isotretinoína y tretinoína) Umbral de sensibilidad: 4 ng/ml | |||
| Control | Isotretinoína (ng/ml) | 4-oxo-isotretinoína (ng/ml) | Tretinoína (ng/ml) |
| Materno-Fetal (sangre) | 20 | 156 | 18 |
| Hígado | 7,1 | 120 | Nd |
| Riñón | 6 | 60 | 15 |
| Corazón | 11 | 56 | 17 |
| Cerebro | Nd | 15 | 13 |
| Placenta | 15 | 140 | 20 |
| Nd = no detectable. | |||
DISCUSIÓN
Los retinoides naturales, vitamina A y sus derivados, son esenciales para el crecimiento celular en período de embriogénesis e intervienen en los mecanismos de división y de diferenciación celular de las células epiteliales. La vitamina A es, pues, necesaria para el crecimiento, la reproducción y el mantenimiento de la vida(9). El glucolípido retinol-fosfato-manosa se encuentra en diversas membranas celulares y la vitamina A desempeña un papel fundamental en la síntesis de las glucoproteínas. La importancia de estas últimas para todas las células implica que esta función de la vitamina es vital(9). En todas sus funciones, se cree que la vitamina A actúa uniéndose a una proteína reguladora de la transcripción que controla la expresión de genes(9).
Se sabe, actualmente, que la acción de diferenciación celular de la embriogénesis es posible gracias a la unión de estos retinoides naturales con, al menos, una familia de receptores nucleares, permitiendo una transcripción acumulativa de genes específicos del crecimiento celular(10,11).
Por otra parte, estos retinoides inhiben el crecimiento de ciertas células cancerosas, y son utilizados en la prevención y el tratamiento de ciertas leucemias. Los retinoides, los glucocorticoides y la hormona tiroidea inducen señales a través de la unión a una familia de receptores citoplasmáticos (superfamilia de receptores intracelulares o de receptores de hormonas esteroideas)(12), que, en presencia del ligando, se desplazan al núcleo y se unen a secuencias a secuencias específicas de ADN, denominadas elementos de respuesta, situadas dentro de las regiones promotoras o intensificadoras de la transcripción(13). En algunos cánceres humanos se producen alteraciones en los receptores de hormas esteroideas. Por ejemplo, la translocación t(15,17) en la leucemia promielocítica aguda genera un receptor * de ácido retinoico quimérico que tiene una distribución celular anormal y se asocia con una detención de la diferenciación de las células del tumor en la etapa promielocítica de desarrollo(13). Sin embargo, la administración de dosis farmacológicas de tretoinoíno (ácido todo-trans retinoico), un ligando para el receptor * de ácido retinoico, determina la localización nuclear normal del receptor e induce la diferenciación completa de las células del tumor(13).
Los retinoides sintéticos, y en particular la isotretinoína, tiene una excelente eficacia, en Dermatología, para el tratamiento del acné noduloquístico severo(2,3,14-19). La isotretinoína, o ácido 13-cis- retinoico, o ácido (2Z, 4E, 6E, 8E)-3, 7-dimetil-9-(2, 6, 6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)-2, 4, 6, 8-nonatetranoico, es un estereoisómero sintético del ácido retinoico (tretinoíno). Su mecanismo de acción, administrado por vía oral, no se ha aclarado en su totalidad. No obstante, ha podido establecerse que la mejoría observada en el cuadro clínico del acné noduloquístico grave está relacionada con la supresión, dependiente de la dosis, de la actividad de las glándulas sebáceas, y una reducción, histológicamente demostrada, del tamaño de dichas glándulas. Además, se ha constatado un efecto antiinflamatorio de la isotretinoína a nivel de la piel.
La concentración plasmática puede predecirse en base a una farmacocinética lineal, en función del tiempo. La isotretinoína se absorbe en el tracto gastrointestinal. Hacia las tres horas siguientes a la ingestión de una dosis consistente en dos tomas de 40 mg del producto, se obtienen las concentraciones plasmáticas máximas de 200-300 ng/ml. La constante de semieliminación terminal oscila entre 10 y 20 horas. Con posologías a base de dos tomas diarias de 40 mg, las concentraciones propias del estado de equilibrio vienen a situarse en los 160 ng/ml, por promedio. El consumo de alimentos ricos en lípidos aumenta la biodisponibilidad. El principal método de biotransformación en sangre es la 4-oxo-isotretinoína, cuya constante de semieliminación terminal es de 24 a 29 horas. Tanto el fármaco inalterado como su principal metabolito se eliminan en forma conjugada, principalmente por la bilis. La unión a proteínas de la isotretinoína es superior al 99%.
Se recomienda comenzar con una dosis diaria de 0,5 mg/kg de peso. Cabe esperar que el acné se agrave transitoriamente al comienzo del tratamiento. Tras cuatro semanas deberá ajustarse la dosis de mantenimiento a las necesidades del paciente, fijándose entre 0,1 y 1,0 mg/kg. de peso al día. El tratamiento dura, generalmente, 16 semanas. Armijo y Camacho(2) recomiendan la siguiente pauta: dos semanas a 2 mg/kg/día y 14 semanas a 0,5 mg/kg/día (total: 16 semanas). Swerlick y Lawley(20) señalan una dosis de 0,5 a 20 mg/kg/día, en una sola admisnistración, durante 15 a 20 semanas.
Al evaluar los resultados de la terapia, deberá tenerse en cuenta con qué frecuencia continúa después de la interrupción del tratamiento. Por tanto, antes de reemprender el tratamiento se dejará un intervalo de, al menos, ocho semanas.
Deben cuantificarse los lípidos sanguíneos antes del tratamiento(3,20). En alrededor del 25% de los pacientes se incrementan los triglicéridos plasmáticos(2, 3,15,16,18). Se observa, también, en el 15% de los pacientes un aumento de las lipoproteínas de alta densidad y cerca del 7% manifiestan un aumento en los niveles de colesterol, lo que tiene repercusiones sobre el riesgo cardiaco(3). Los pacientes no deben tomar complejos vitamínicos que contengan vitamina A. Se han informado raros casos de hepatotoxicidad en forma de hepatitis clínica. Debe advertirse al paciente que se han informado casos de ceguera nocturna. Asimismo es posible que disminuya la tolerancia a las lentes de contacto durante y después del tratamiento. En la piel puede aparecer un exantema similar a eccema. Está contraindicado su uso simultáneo con tetraciclinas, por el peligro de aumento de la presión intracraneal. No tiene interacciones con los anticonceptivos orales.
Sin embargo, estos análogos de síntesis de la vitamina A son teratógenos(2,3,14-18,20-22). El efecto teratógeno de estos productos es bien conocido en experimentación animal(23-28), en los que se asocian de manera constante a malformaciones auriculares, así como malformaciones de la cara y, a veces, anomalías cerebrales y cardiacas. Se han descrito alteraciones del sistema nervioso central (hidro y microcefalia, malformación cerebelosa), del corazón y de los grandes vasos sanguíneos, así como anomalías del oído externo (micropinna, ausencia o disminución del conducto externo), fisura palatina, microftalmia, dismorfia facial (hipoplasia mandibular), anormalidades del timo, deficiencia de paratohormona, etc.(23-30). También hay un elevado riesgo, de hasta 33%, de aborto espontáneo(31). El metabolito 4-oxo-isotretinoína parece ser más teratógeno que la isotretinoína(30).
Este cuadro dismórfico ha sido, igualmente, descrito en niños desde 1983, relacionado con la ingesta de isotretinoína al inicio de la gestación(2,3,22,24, 29-37). Este efecto teratógeno es dosis-dependiente(38), aunque autores como Ayme, et al.(39) y Guzzo, et al.(40) han comprobado que la exposición a dosis mínimas de isotretinoína puede ser muy peligrosa. El efecto teratógeno de la isotretinoína parece, pues, independiente de la dosis(40). El efecto teratógeno de la isotretinoína parece ser, incluso más importante en los seres humanos que en los animales(24,30). Igualmente, anomalías congénitas afectando al sistema inmunitario pueden observarse después de exposición a la isotretinoína, puesto que hipoplasias tímicas han sido descritas tanto en animales(23-30) como en el hombre(29,30,41).
Dos posibles mecanismos pueden explicar la teratogenicidad de la isotretinoína(30,38).
-- Por una parte, los derivados de la vitamina A serían responsables de una exageración del proceso de muerte celular fisiológico durante la vida embrionaria, por aumento de la actividad enzimática lisosomial de las células.
-- Por otra parte, la vitamina A y sus derivados serían responsables de una disminución de la movilidad de las células mesenquimatosas, lo que conlleva una anomalía del tejido mesodérmico.
In vivo, la inyección de la vitamina A en el líquido amniótico, en el caso de las ratas, compromete la fusión normal del velo del paladar, participando así en la formación de fisura palatina (42). La disminución de la movilidad del mesénquima después de la embriogénesis puede explicar las hipoplasias de los miembros y las numerosas fisuras palatinas observadas tras la exposición, al comienzo de la gestación, a la isotretinoína(43).
Como señalamos, la isotretoína tiene una semivida plasmática de 10 a 20 horas. Tanto la isotretinoína como sus dos metabolitos principales, 4-oxo- isotretinoína y la tretinoína, atraviesan la barrera placentaria de forma importante, como han puesto de manifiesto las dosificaciones efectuadas en extractos placentarios(29,30,44). Estas dosificaciones son proporcionales o paralelas a los niveles sanguíneos de la madre. Benifla, et al(29) y Pons, et al.(30) comentan, a propósito de observaciones similares a la aportada por este trabajo, que la ausencia o las débiles concentraciones de isotretinoína en el hígado fetal, o en otros órganos estudiados (tabla 1), sugiere que existe un metabolismo incrementando de isotretinoína y, subsiguientemente, un acúmulo de sus metabolitos. Por otra parte, la ausencia de isotretinoína a nivel del tejido cerebral fetal hace suponer que esta sustancia no atraviesa la barrera hematomeníngea, pero, por el contrario, los metabolitos sí son detectados en el cerebro(29,30).
Uno de los casos presentado por Bonifla, et al(29) y Pons, et al.(39) era portador de una espina bífida con mielomeningocele, malformación también encontrada por nosotros, pero ninguna de las malformaciones clásicamente atribuidas hemos hallado, ya que parece ser que la apertura del tubo neural no constituye una de las complicaciones habituales o clásicas a la exposición fetal a los retinoides(24,29-38).
Es, pues, la teratogeneidad el efecto adverso más grave de la isotretinoína(2,3,17,20-40). Dicho efecto teratogénico se manifiesta no sólo si el tratamiento coincide con un embarazo, sino incluso si éste se produce varios meses después de haberse suspendido el mismo. El embarazo, es preciso subrayarlo, es una contraindicación absoluta para el uso de la isostretinoína(40). Ninguna mujer en edad de procrear debe ser sometida a un tratamiento con esta droga, sin antes tomar las debidas medidas contraceptivas. Las mujeres con potencial de procreación deben iniciar su tratamiento al inicio de un período menstrual normal, después de dar consentimiento informado, y de la obtención de una prueba de embarazo con resultados negativos, además de utilizar un método contraceptivo eficaz(2,3,19,22,30,40). Las pruebas de embarazo deben repetirse mensualmente. Algunos autores(40) extreman sus recomendaciones hasta el punto de sugerir la práctica de dos formas de anticoncepción durante el tratamiento. Como quiera que un elevado número de pacientes con acné noduloquístico grave, hasta el 40%, presentará una recaída(45,46), es preciso extremar los cuidados y precauciones en el período de descanso, potencial e igualmente peligroso, y repetir las mismas medidas cuando el tratamiento se reanude.
EPÍLOGO
El interés de efectuar dosificaciones tisulares de retinoides parece basarse en la posibilidad de confirmar la responsabilidad de estos productos en la génesis de ciertas malformaciones congénitas(29, 30, 47).
La dosificación de los niveles plasmáticos maternos de isotretinoína y sus metabolitos, por el método de cromatografía líquida de alta sensibilidad(8), parece extremadamente útil antes de autorizar un embarazo a una mujer con terapia previa con retinoides. Hay que insistir en una contracepción eficaz obligatoria durante el tratamiento con isotretinoína, así como varios meses después de su suspensión.
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